Pierwotne chłoniaki skóry stanowią bardzo niejednorodną grupę nowotworów, charakteryzujących się klonalnym rozrostem limfocytów T, B, rzadziej komórek NK (natural killer), zapoczątkowanym w skórze i ograniczonym do jej zajęcia przez 6 mies. od rozpoznania [1]. Definicja ta podkreśla odrębność między pierwotnymi chłoniakami skóry, a wtórnym zajęciem powłok skórnych w przebiegu chłoniaków węzłowych.
Wśród chłoniaków nieziarniczych pierwotne chłoniaki skóry zajmują drugie miejsce ze względu na częstość występowania, po pierwotnych chłoniakach przewodu pokarmowego [1, 2]. W Stanach Zjednoczonych odnotowuje się 0,5-1 nowych przypadków/100 tys. mieszkańców, ok. tysiąca nowych zachorowań rocznie [3]. W Polsce brak jest dokładnych danych statystycznych na ten temat. Obserwacje prowadzone w klinikach dermatologicznych, hematologicznych i onkologicznych na terenie kraju potwierdzają jednak stopniowy wzrost zachorowań [4].
Unikalną cechą pierwotnych chłoniaków skóry, związaną z ich lokalizacją, jest dostępność zmian w badaniu klinicznym i możliwość łatwego pobierania wycinków ze zmian chorobowych do badań diagnostycznych, co umożliwia optymalne korelowanie stanu dermatologicznego i przebiegu klinicznego z obrazem histopatologicznym, immunofenotypem oraz zmianami molekularnymi [1, 2]. Szczególnego znaczenia w przypadkach pierwotnych chłoniaków skóry nabierają dane dotyczące okresów przeżycia. Odmienność w przebiegu klinicznym i rokowaniu tych chłoniaków, w porównaniu z ich węzłowymi odpowiednikami sprawia, że ta grupa nowotworów wymaga zupełnie odmiennego podejścia terapeutycznego [2, 3].
Klasyfikacje chłoniaków nieziarniczych, obowiązujące do lat 90., oparte na kryteriach histologicznych, nie uwzględniały różnic w lokalizacji nowotworów, nie pozwalały tym samym na podkreślenie odrębności pierwotnych chłoniaków skóry i były częstą przyczyną złych rozpoznań i nieprawidłowego leczenia [1, 4, 5]. W ostatnich trzech 10-leciach osiągnięcia immunologii i biologii molekularnej znalazły szerokie zastosowanie w badaniach nad chłoniakami skóry, co poszerzyło wiedzę na ich temat i przyczyniło się do wprowadzeniem nowych podziałów, uwzględniających ich specyfikę.
Od czasu opublikowania przez Jondala doniesienia poświęconego markerom powierzchniowym ludzkich limfocytów T [7], zastosowana przez niego metodyka z powodzeniem wprowadzona została do analizy nacieków limfocytarnych w rozrostach limforetikularnych skóry [8]. Umożliwiło to wyodrębnienie dwóch zasadniczych grup pierwotnych chłoniaków skóry: wywodzących się z limfocytów B (cutaneous B-cell lymphoma, CBCL) oraz z limfocytów T (cutaneous T-cell lymphoma, CTCL). Okazało się, że większość chłoniaków zajmujących od początku rozwoju skórę, wywodzi się z linii limfocytów T, podczas gdy chłoniaki i białaczki nie naciekające skóry, to rozrosty złośliwe komórek B [2, 8]. Dalsze badania pozwoliły na stwierdzenie, iż mózgokształtne komórki charakterystyczne dla zespołu Sezary'ego oraz limfocyty występujące w naciekach skórnych w ziarniniaku grzybiastym to limfocyty T [8, 9]. W obu chorobach komórki nowotworowe prezentowały markery typowe dla komórek pochodzących z grasicy i lokalizowały się w skórze, co zasugerowało połączenie i zaszeregowanie obu tych jednostek do odrębnej grupy chłoniaków. Termin pierwotnych chłoniaków skóry
T-komórkowych wprowadzony został po raz pierwszy przez Lutznera i wsp. [10] w 1975 r. Dzisiaj wiadomo, że limfocyty odpowiedzialne za rozwój CTCL to skórne limfocyty T, stanowiące w warunkach prawidłowych ok. 15 proc. puli limfocytów krążących [11]. Z czasem grupę CTCL powiększono o inne jednostki chorobowe, wcześniej nieznane lub klasyfikowane do innych grup schorzeń.
Badania prowadzone nad dobrze znanymi od wielu lat pierwotnymi chłoniakami skóry oraz analiza nowych jednostek, doprowadziły w 1997 r. do powstania klasyfikacji pierwotnych chłoniaków skóry, zaproponowanej przez Europejską Organizację do Badań i Leczenia Raka (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) [2]. Głównym celem tego podziału, przedstawionego w tab. 1., było stworzenie klasyfikacji przydatnej klinicyście w codziennej pracy, a więc dostarczającej informacji pomocnych w określeniu przebiegu, rokowania i podjęcia właściwych metod leczenia. Klasyfikacja EORTC opiera się na równoczesnej analizie i ocenie danych klinicznych, histopatologicznych, immunohistochemicznych, genetycznych i molekularnych. W klasyfikacji nie używa się pojęć mało złośliwy i bardzo złośliwy chłoniak skóry w znaczeniu histologicznym, lecz wprowadza się ocenę przebiegu chłoniaka i kwalifikuje się przedstawione jednostki do trzech grup: o łagodnym, pośrednim i agresywnym przebiegu, wyodrębniając grupę jednostek tymczasowych, o rokowaniu nie w pełni sprecyzowanym [2, 4, 5].
Najczęściej występującą jednostką z grupy pierwotnych chłoniaków skóry jest ziarniniak grzybiasty (mycosis fungoides, MF), epidermotropowy CTCL, charakteryzujący się proliferacją małych i średnich limfocytów T z mózgokształtnymi jądrami [2]. Pierwszy opis choroby podał Alibert w 1806r., zaś 70 lat później Bazin wyróżnił 3 klasyczne okresy MF: rumieniowy, zwany wcześniej okresem przedguzowatym, naciekowy i guzowaty [2, 1, 13]. Ten charakterystyczny przebieg kliniczny jest niezbędny dla rozpoznania MF, natomiast postać pierwotnie guzowata, opisana przez Vidala i Brocqa, uważana jest dziś za inny niż MF, CTCL [2].
Etiologia MF nadal pozostaje niewyjaśniona [14]. Rozwój nowotworu jest procesem wieloetapowym. Analiza klonalności poprzez badanie rearanżacji genu g receptora limfocytów T wykazała stopniowo występujące przemiany w trakcie progresji MF: od dominacji poliklonalnych limfocytów, wykrywanej w przyłuszczycy plackowatej wieloogniskowej, poprzez oligoklonalność, do dominacji limfocytów monoklonalnych, stwierdzanych w stadium guzowatym [3]. Te przemiany powodowane są długotrwałymi stymulacjami. Hipoteza o wpływie czynników środowiskowych i zawodowych, takich jak ekspozycja na związki chemiczne i rozpuszczalniki, na rozwój MF nie została potwierdzona w badaniach kontrolowanych [15]. Podobieństwo MF do białaczki T-komórkowej dorosłych, ściśle związanej etiologicznie z zakażeniem retrowirusami HTLV-I, skłoniło do podjęcia badań nad rolą tych wirusów w etiopatogenezie CTCL. Badania przeprowadzone w ciągu ostatnich lat w populacjach europejskich nie udowodniły bezpośredniej roli HTLV-I w patogenezie MF [16-18], mimo iż w pracach pochodzących z USA donoszono o wykrywaniu cząsteczek HTLV-I oraz sekwencji DNA wirusa w komórkach krwi obwodowej oraz wycinkach skórnych, pochodzących od chorych na MF [19-21]. Nie można wykluczyć roli HTLV-I jako kofaktora w procesie nowotworowym [22]. Nie udowodniono także związku między zakażeniem wirusem Epstein-Barr a MF [23]. Pierwotne chłoniaki skóry występują często w skojarzeniu z określonymi antygenami zgodności tkankowej: HLA Aw31, Aw32, B8, Bw35 i DR5 [24]. Przewlekła stymulacja może indukować aberracje genetyczne - kolejny krok w patogenezie pierwotnych chłoniaków skóry. Komórki pierwotnych chłoniaków skóry wykazują bardzo duże zdolności rozwoju wielu aberracji strukturalnych [25, 26]. Niestabilność genetyczna może się wiązać ze zmienioną aktywnością telomerazy, która - na ogół słaba - wzrasta nawet we wczesnych stadiach MF i w przyłuszczycy plackowatej [27]. Rola onkogenów: p53 i białka bcl-2 w rozwoju CTCL jest nieznaczna [28]. Progresja nowotworu zależy od odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciw komórkom nowotworowym oraz od funkcjonowania sieci cytokin [29, 30]. W okresie rumieniowym MF w zmianach skórnych nie stwierdza się produkowanej przez limfocyty Th2 IL-4, w stadium naciekowym IL-4 występuje u części chorych, a w stadium guzowatym u większości chorych [31]. Przyjmuje się, że rozrastające się w skórze nowotworowe limfocyty T produkują cytokiny typowe dla limfocytów Th2: IL-4, IL-5, IL-10; ponieważ interferon g produkowany jest przez limfocyty Th1, wykrywane we wczesnych stadiach MF, nienowotworowe limfocyty T naciekające skórę, należą do subpopulacji Th1 [3, 32].
MF występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet. Choroba dotyczy głównie populacji dorosłych, u dzieci opisano tylko nieliczne przypadki [13].
W początkowym stadium na skórze pojawiają się pojedyncze lub mnogie plamy rumieniowe różnej wielkości (fot. 1.), niekiedy z delikatnym złuszczaniem na powierzchni [2, 13]. Często pierwsze wykwity zajmują skórę w miejscach osłanianych przed działaniem promieniowania słonecznego. Wykwitom może towarzyszyć świąd. Rokowanie w tej fazie jest bardzo indywidualne: opisywano całkowitą regresję zmian, jak i szybki postęp choroby. W okresie naciekowym do wykwitów plamistych dołączają się zmiany naciekowe i tarczki o różnych zarysach i wielkości, ostro odgraniczone od skóry zdrowej (fot. 2.). Średni czas przeżycia chorych z uogólnionymi zmianami rumieniowymi i naciekami wynosi ok. 12 lat. Pojawienie się na skórze guzów (fot. 3. i 4.) oraz owrzodzeń, będących zejściem wykwitów guzowatych, świadczy o progresji do okresu guzowatego. W każdym okresie rozwoju MF może wystąpić uogólniony rumień - erytrodermia, którą różnicuje się z zespołem Sezary'ego głównie na podstawie liczby atypowych limfocytów T w krwi obwodowej [13]. Obok klasycznej formy MF znanych jest wiele odmian i wariantów tego chłoniaka: MF z towarzyszącą mucynozą mieszkową, MF w odmianie ziarniniakowej oraz ziarniniakowa obwisła skóra, ze zmianami pęcherzowymi czy odbarwionymi plamami [33]. Ta różnorodność form klinicznych oraz fakt, iż chorobę poprzedzać mogą nieswoiste stany zapalne skóry sprawiają, że w wielu przypadkach MF prawidłowe rozpoznanie stawiane jest dopiero po kilku latach trwania choroby [10, 34, 35].
Obraz kliniczny w początkowym stadium MF przypomina dermatozy zapalne: przyłuszczycę plackowatą, wyprysk, łuszczycę czy atopowe zapalenie skóry. Zanim dojdzie do rozwoju typowego obrazu klinicznego, chorobę poprzedzać mogą nieswoiste stany zapalne skóry [10, 13, 34, 35]. Rozpoznanie MF opiera się głównie na badaniu histopatologicznym wycinków skórnych, które we wczesnym okresie rumieniowym sprawia istotne trudności interpretacyjne ze względu na nieswoisty obraz [34, 35]. Za najważniejsze kryteria w ocenie histopatologicznej wycinków skórnych, pozwalające na prawidłowe postawienie rozpoznania Smith uważa: pasmowaty naciek limfocytarny w górnej warstwie skóry i często dodatkowo występujące w brodawkach skórnych komórki nacieku zapalnego oraz epidermotropizm komórek jednojądrzastych (fot. 5.) [34]. W stadium rumieniowym epidermotropizm przejawiają najczęściej tylko pojedyncze komórki, zaś w dalszych okresach pojawiają się ich skupiska, w postaci tzw. mikroropni Pautrier (fot. 6.). Część limfocytów naciekających skórę i naskórek wykazuje atypię komórkową i jądrową. Liczba komórek atypowych może być różna, niekiedy są one bardzo trudne do wykrycia. Zazwyczaj obserwuje są pojedyncze figury podziału mitotycznego. W jądrach występuje nadmiar chromatyny i pofałdowania błony jądrowej, co nadaje limfocytom mózgokształtny wygląd. Pozostałe cechy histopatologiczne są zmienne i odzwierciedlają obraz kliniczny zmian skórnych. Badanie wycinków skórnych w mikroskopie elektronowym ułatwia wykrycie pofałdowań błony jądrowej [34]. Ocena morfometryczna pozwala na określenie tzw. indeksu konturu jądrowego (NCI), wyrażonego stosunkiem obwodu jądra do pierwiastka kwadratowego jego powierzchni. W przypadkach MF wartości NCI są znacznie wyższe niż w przypadkach łagodnych dermatoz, co wykorzystywane jest przez niektóre grupy badaczy w różnicowaniu tych jednostek [25, 35]. Metoda ta jest jednak stosunkowo mało czuła [34]. Badania cytofotometryczne DNA i analiza cytogenetyczna wzajemnie się uzupełniają, pozwalając na wykrycie nieprawidłowej liczby chromosomów w komórkach oraz precyzyjne określenie nieprawidłowości w poszczególnych chromosomach [37]. Wprowadzone do diagnostyki liczne przeciwciała monoklonalne do wykrywania antygenów w materiale tkankowym zatopionym w parafinie, znacznie poszerzyły wartość badania immunofenotypów [38-41]. Mnożące się w skórze limfocyty T mają najczęściej fenotyp CD4, a ściślej fenotyp limfocytów T pomocniczych indukujących (CD45RA-, CDW 29+) oraz główne markery dla limfocytów T (CD2, CD3, CD5); CD7 na ogół nie występuje. Dotyczy to okresu rumieniowego i naciekowego MF. W stadium guzowatym jeden lub więcej markerów komórkowych typowych dla limfocytów T zanika [38, 39, 41]. Tylko w nieznacznej części przypadków MF występuje przewaga CD8 nad CD4 [38, 40, 42]. Immunofenotypowanie ma ograniczoną wartość w różnicowaniu wczesnych stadiów MF z łagodnymi dermatozami zapalnymi, a przyczyną jest prawdopodobnie zbyt mała liczba komórek nowotworowych, których nie wykrywa się na poziomie immunohistochemicznym [39, 40]. Metoda umożliwia monitorowanie procesu chorobowego i w pewnym stopniu także rokowanie; poprzez śledzenie markera CD 30 oraz określenie mnożącego się klonu limfocytów w skórze, węzłach chłonnych i krwi obwodowej [2, 39]. W zaawansowanym stadium MF nierzadko obserwuje się progresję do chłoniaka olbrzymiokomórkowego z limfocytów T, CD30+ lub CD30-, co wiąże się z agresywnym przebiegiem klinicznym [2].
Wprowadzenie do diagnostyki technik biologii molekularnej, umożliwiających badanie rearanżacji genów receptora limfocytów T, TCR (T-cell receptor), rozszerzyło możliwości wykrywania klonów rozrastających się limfocytów T [43-48]. Wykrywanie klonów komórkowych prowadzono początkowo opierając się na technice Southern blot, jednak liczba komórek T w naciekach we wczesnych okresach MF może okazać się niewystarczająca do wykazania monoklonalności tą metodą [47]. Częstość wykrywania monoklonalności znacznie zwiększyła się po wprowadzeniu do badań techniki PCR. Limfocyty T mogą prezentować 2 rodzaje łańcuchów ab i gd, co sprawia, że w badaniach diagnostycznych wykorzystywać można rearanżacje w obrębie czterech genów. Większość skórnych limfocytów T wykazuje ekspresję ab TCR. Amplifikacja tych łańcuchów jest jednak dość trudna, z uwagi na dużą liczbę segmentów zmiennych, stąd w większości laboratoriów w celu wykrycia klonalności stosuje się amplifikację łańcucha g TCR. Złośliwa proliferacja zachodząca początkowo w skórze w miarę postępu choroby wykrywana jest również w węzłach chłonnych i krwi obwodowej. Wykrywanie rearanżacji genów TCR we krwi u pacjentów z agresywną postacią MF i zajęciem węzłów chłonnych stanowi potwierdzenie progresji choroby [49-52]. Badania przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) prowadzone przez Wooda i wsp. pozwoliły na wykrycie dominującego klonu z rearanżacją genu łańcucha g TCR u 61 spośród 68 pacjentów z MF. Autorzy wykazali jednocześnie większą czułość techniki PCR w porównaniu z badaniami wykorzystującymi techniki Southern blot [47, 53].
Bergman wykazał rearanżacje klonalne TCRg w naciekach skórnych u 69 proc. chorych z klasycznym MF, a Dadej w 88 proc. [50, 54]. Muche i wsp. wykryli rearanżacje w limfocytach krwi obwodowej u 46,2 proc. chorych w stadium IA MF [55]. Z punktu widzenia klinicznego i patologicznego pierwotne CTCL, zgodnie z definicją, rozwijają się w skórze i przez 6 mies. od początku choroby nie powinny dawać przerzutów do węzłów chłonnych czy narządów wewnętrznych [2]. Badania z wykorzystaniem technik biologii molekularnej wykazały możliwość pozaskórnego rozsiewu nowotworowych limfocytów T już we wczesnym okresie choroby, o czym świadczy występowanie klonów komórek T we krwi obwodowej w stadiach IA i IB MF. Na częstość wykrywania klonów komórkowych w badanym materiale wpływają warunki techniczne, materiał wykorzystany do analizy oraz interpretacja wyników [49, 50, 52, 53, 56, 57]. Zwiększanie czułości stosowanych technik może jednak doprowadzić do wykrywania pojedynczych klonów reaktywnych limfocytów w zmianach skórnych w przebiegu niespecyficznych zmian zapalnych skóry [50, 57]. Badania Asthony-Keya [58] i Bergmana [54] udowodniły, że niespecyficzne zmiany zapalne skóry, w których występowały klonalne rearanżacje komórek T, mimo braku w momencie ustalania rozpoznania kryteriów klinicznych i histopatologicznych odpowiadających MF, po pewnym czasie uległy transformacji w MF. Dermatozy te określa się obecnie jako klonalne zapalenie skóry (clonal dermatitis) i pacjenci, u których rozpoznaje się tę jednostkę powinni być objęci obserwacjami klinicznymi i histopatologicznym, z uwagi na możliwość rozwoju CTCL [50, 54, 57, 58].
Rozpoznanie MF powinno opierać się na wnikliwej ocenie stanu klinicznego chorych, badań histopatologicznych i immunohistochemicznych wycinków skórnych i węzłów chłonnych, analizie monoklonalności. Badania morfologiczne krwi obwodowej, szpiku, subpopulacji limfocytów krwi obwodowej, badanie radiologiczne klatki piersiowej oraz obrazowe narządów jamy brzusznej pozwalają określić rozległość procesu nowotworowego. Stadium zaawansowania klinicznego MF ocenia się na podstawie klasyfikacji opartej o system TNM, wprowadzonej przez Bunna i Lamberga [59], a zmodyfikowanej przez międzynarodową konferencję, określającą zasady leczenia chłoniaków skóry T-komórkowych, przedstawioną w tab. 2. [60].
Wybór metody leczenia zależy głównie od stadium MF, ale należy wziąć pod uwagę wiek i stan ogólny chorego, efekty uzyskane przy prowadzonym wcześniej leczeniu oraz możliwości terapeutyczne ośrodka podejmującego leczenie [13]. W terapii MF wykorzystuje się wiele metod w różnych modyfikacjach. W przypadkach ograniczonych do powłok skórnych stosuje się silnie działające maści kortykostroidowe, chemioterapię miejscową chlormetyną albo karmustyną, fotochemoterapię (PUVA) bądź fototerapię UVB oraz radioterapię z zastosowaniem napromieniania całej skóry szybkimi wiązkami elektronów [61-66]. Każdą z wymienionych metod można kojarzyć z podawaniem interferonów czy retinoidów [67-70]. Ogólna polichemioterapia stosowana jest głównie jako leczenie paliatywne zaawansowanych przypadków MF, z zajęciem węzłów chłonnych czy narządów wewnętrznych lub w przypadkach nawrotów po wykorzystaniu innych metod leczenia. Agresywna chemioterapia stosowana w połączeniu lub jako jedyne leczenie nie poprawia okresów przeżycia, co skłoniło do stosowania metod mniej toksycznych [13]. Leczenie ogólne prowadzi się początkowo w formie monoterapii kortykosteroidami, metotreksatem, lekami alkilującymi. Obok interefronów i retinoidów w leczeniu MF znalazły zastosowanie IL-2 i IL-12, cytokiny skoniugowane z toksynami, przeciwciała monoklonalne. Prowadzone są intensywne badania kliniczne nad szczepionkami, włączanymi do leczenia w przypadkach, w których inne metody zawiodły. Nadal jednak w stadiach zaawansowanych wyniki terapii są niezadowalające [13].
PIŚMIENNICTWO
1. Willemze R. Primary cutaneous lymphomas. Curr Opin Oncol 2000; 12: 419-25.
2. Willemze R, Kerl H, Sterry W, et al. EORTC classification for primary cutaneous lymphomas. A proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 1997; 90: 354-71.
3. Muche JM, Sterry W. Tumor biology in cutaneous malignant lymphomas. J Dermatol 2001; 28: 606-609.
4. Wąsik F, Wąsik A. Pierwotne chłoniaki skóry. Współczesna klasyfikacja. Leczenie. Medipress Dermatol 1998; 3: 3-11.
5. Willemze R, Meijer C. EORTC Classification for primary cutaneous lymphomas: the best guide to good clinical management. Am J Dermatopathol 1999; 21: 265-73.
6. Gilliam AC, Wood GS. Primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides. Semin Oncol 1999; 26: 290-306.
7. Jondal M, Holm G, Wigzell H. Surface markers on human T and B lymphocytes. I. A large population of lymphocytes forming nonimmune rosetts with sheep red blood cells. J Exp Med 1972; 136: 207-15.
8. Edelson RL, Kirkpatrick CH, Shevach EM, et al. Preferential cutaneous infiltration by neoplastic thymus-derived lymphocytes. Morphologic and functional studies. Ann Intern Med 1974; 80: 685-92.
9. Brouet JC, Flandrin G, Seligmann M. Indications of the thymus-derived nature of the proliferating cells in six patient with Sezary's syndrome. N Engl J Med 1973; 289: 41-44.
10. Lutzner MA, Edelson R, Schein P, et al. Cutaneous T-cell lymphomas: the Sezary syndrome, mycosis fungoides and related disorders. Ann Intern Med 1975; 83: 534-42.
11. Edelson R. Cutaneous T cell lymphomas-perspective. Ann Intern Med 1975; 83: 548-52.
12. Alibert JLM. Tableau de plan fongoide: Description des maladiesde la peau observee a l`hopital St. Louis, et exposition des meilleures methods suivies pour leur traitment. Paris, France, Barior l'Aine et Files 1806.
13. Fung MA, Murphy MJ, Hoss DM, et al. Practical evaluation and management of cutaneous lymphoma. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 325-57.
14. Siegel SR, Pandolfino T, Guitart J, et al. Primary cutaneous T-cell lymphoma: review and current concepts. J Clin Oncol 2000; 18: 2908-25.
15. Teixeira F, Oritz-Plata A, Cortes-Franco R, et al. Do environmental factors play any role in the pathogenesis of mycosis fungoides and Sezary syndrome? Int J Dermatol 1994; 33: 770-2.
16. Capesius C, Saal F, Maero E, et al. No evidence for HTLV-I infection in 24 cases of French and Portuguese mycosis fungoides and Sezary syndrome. Leukemia 1991; 5: 416-9.
17. Bazarbachi A, Soriano V, Pawson R, et al. Mycosis fungoides and Sezary syndrome are not associated with HTLV-I infection: an international study. Br J Haematol 1997; 98: 927-33.
18. Boni R, Davis-Daneshafar A, Burg G, et al. No detection of HTLV-I proviral DNA in lesional skin biopsies from Swiss and German patients with cutaneous T-cell lymphoma. Br J Dermatol 1996; 134: 282-4.
19. Zucker-Franklin D, Coutavas EE, Rush MG, et al. Detection of human
T-cell lymphotropic vieus-like particles in culture of peripheral blood lymphocytes from patients with mycosis fungoides. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 7630-4.
20. Hall W, Liu CR, Schneewind O, et al. Deleted HTLV-I provirus in blood and cutaneous lesions of patients with mycosis fungoides. Science 1991; 253: 317-20.
21. Zucker-Franklin D, Pancake D. The role of human T-cell lymphotropic viruses (HTLV-I and II) in cutaneous T-cell lymphomas. Semin Derm 1994; 13: 160-5.
22. Shohat M, Hodak E, Hannig H, et al. Evidence for cofactor role of human
T-cell lymphotropic virus type 1 in mycosis fungoides and Sezary syndrome. Br J Dermatol 1999; 141: 44-9.
23. Slater D. Epstein-Barr virus: An aetiological factor in cutaneous T lymphoproliferative disorders? J Pathol 1991; 65: 1-5.
24. MacKie RM, Dick HM, DeSousa MB. HLA and mycosis fungoides. Lancet 1976; 1: 1179.
25. van Vloten WA, Schaberg A, van der Ploeg M. Cytophotometric studies of mycosis fungoides and other cutaneous reticuloses. Bulletins of Cancer 1977; 64: 249-58.
26. Bunn PA, Whang-Peng J, Carney DN, et al. DNA content analysis in mycosis fungoides and Sezary syndrome. J Clin Invest 1980; 65: 1440-8.
27. Wu K, Lund M, Bang K, et al. Telomerase activity and telomere lenght in lymphocytes from patients with cutaneous T-cell lymphoma. Cancer 1999; 86: 1056-63.
28. Cerroni L, Volkenandt M, Rieger E, et al. Bcl-2 protein expression and correlation with the interchromosomal 14; 18 translocation in cutaneous lymphomas and pseudolymphomas. J Invest Dermatol 1994; 102: 231-5.
29. Hansen ER. Immunoregulatory events in the skin of patients with cutaneous
T-cell lymphoma. Arch Dermatol 1996; 132: 554-61.
30. Vowels BR, Cassin M, Vonderheid EC, et al. Aberrant cytokin produktion by Sezary syndrome patients: Cytokine secretion pattern resembles murine Th2 cells. J Invest Dermatol 1992; 99: 90-4.
31. Vowels BR, Lessin SR, Cassin M, et al. Th2 cytokine mRNA expression in skin in cutaneous T cell lymphoma. J Invest Dermatol 1994; 103: 669-71.
32. Rook AH, Heald P. The immunopathogenesis of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 1995; 9: 997-1010.
33. Howard MS, Smoller BR. Mycosis fungoides: classic disease and variant presentations. Semin Cutan Med Surgery 2000; 19: 91-9.
34. Smith NP. Histologic criteria for early diagnosis of CTCL. Dermatol Clin 1994; 12: 315-22.
35. Woźniak L, Giryn I. Atlas histopatologii skóry. PZWL Warszawa 1987; 181-2.
36. Van der Leo EM, Van Vloten WA, Cornelisse CJ, et al. The relevance of morphometry in the differential diagnosis of cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol 1981; 104: 357-61.
37. Ralfkiaer E, Larsen J, Christensen I, et al. DNA analysis by flow cytometry in cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol 1989; 120: 597-603.
38. Cerroni L, Smoller J, Soyer HP, et al. Immunophenotyping of cutaneous lymphoid infiltrates in frozen and paraffin-embedded tissue sections: a comparative study. J Am Acad Dermatol 1990; 22: 405-11.
39. Ralfkiaer E. Controversies and discussion on early diagnosis of cutaneous
T-cell lymphoma. Phenotyping, Dermatol Clin 1994; 122: 329-34.
40. Ralfkiaer E. Immunohistological markers for diagnosis of cutaneous lymphoma. Semin Diagn Pathol 1991; 8: 62-7.
41. Sterry W, Mielke V. CD 4+ cutaneous T-cell lymphomas show the phenotype of helper/inducer T cells (CD 45 RA-, CDw 29+). J Invest Dermatol 1989; 93: 413-6.
42. Agnarsson BA, Vonderheid EC, Kadin M. Cutaneous T cell lymphoma with suppresor/cytotoxic (CD8) phenotype: identification of rapidly progressive and chronic subtypes. J Am Acad Dermatol 1990; 22: 569-73.
43. Bakels V, van Oustven J, Gardin RLJ, et al. Frequency and prognostic significance of clonal T-cell receptor beta-gene rearrangemets in the peripheral blood of patients with mycosis fungoides. Arch Dermatol 1992; 128: 1602-7.
44. Boehncke WH, Krettek S, Parwaresch MR, et al. Demonstration of clonal disease in early mycosis fungoides. Am J Dermatopathol 1992; 14: 95-9.
45. Bottaro M, Berti E, Migone N, et al. Heteroduplex analysis of T-cell receptor gene rearrangements for diagnosisof cutaneous T-cell lymphomas. Blood 1994; 83: 3271-3.
46. Volkenandt M, Wienecke R, Tiemann M. Detection of monoclonal lymphoid cell populations by polymerase chain reaction technology. Dermatol Clin 1994; 12: 341-9.
47. Wood GS, Tung RM, Haeffner AC, et al. Detection of clonal T-cell receptor gamma gene rearrangemets in early mycosis fungoides/Sezary syndrome by polymerase chain reaction and denaturing gradient gel electrophoresis (PCR/DGGE). J Invest Dermatol 1994; 103: 34-41.
48. Whittaker SJ, Smith NP, Russell JR, et al. Analysis of beta, gamma i delta T-cell receptor genes in mycosis fungoides and Sezary syndrome. Cancer 1991; 68: 1572-82.
49. Bachelez H, Bioul L, Flageul B, et al. Detection of clonal T-cell receptor? gene rearrangements with the use of polymerase chain reaction in cutaneous lesions of mycosis fungoides and Sezary syndrome. Arch Dermatol 1995; 131: 1027-31.
50. Dadej K, Gaboury L, Lamarre L, et al. The value of clonality in the diagnosis and follow-up of patients with cutaneous T-cell infiltrates. Diagn Mol Pathol 2001; 10: 78-88.
51. Diamandidou E, Colome-Grimmer M, Fayad L, et al. Transformation of mycosis fungoides/Sezary syndrome: clinical characteristic and prognosis. Blood 1998; 92: 1150-4.
52. Mielke V, Staib G, Boehncke WH, et al. Clonal disease in early cutaneous
T-cell lymphoma. Dermatol Clin 1994; 12: 351-60.
53. Wood GS, Haeffner A, Dummer R, et al. Molecular biology techniques for the diagnosis of cutaneous T-cell lymphoma. Dermatol Clin 1994; 12: 231-41.
54. Bergman R, Faclieru D, Sahar D, et al. Immunophenotyping and T-cell receptor? gene rearrangement analysis as an adjunct to the histopathologic diagnosis of mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 554-9.
55. Muche M, Lukowsky A, Asadullah K, et al. Demonstration of frequent occurrence of clonal T cells in peripheral blood of patients with primary cutaneous T-cell lymphoma. Blood 1997; 4: 1636-42.
56. Scheller U, Muche M, Sterry W, et al. Detection of clonal T cells in cytaneous T cell lymphoma by polymerase chaine reaction: comparison of mutation detection enhancement-polyacrylamide gel electrophoresis, temperature gradient gel electrophoresis and fragment analysis of sequencing gels. Electrophoresis 1998; 19: 653-8.
57. Wood G. T-cell receptor and immunoglobulin gene rearrangements in diagnosing skin disease. Arch Dermatol 2001; 137: 1503-6.
58. Asthon-Key M, et al. The value of polymerase chain reaction in the diagnosis of cutaneous T-cell infiltrates. Am J Surg Pathol 1997; 21: 743-7.
59. Bunn PA, Lamberg SI. Report of the committee on staging and classification of cutaneous T-cell lymphomas. Cancer Treat Rep 1979; 63: 725-8.
60. Proceeding of the International Concensus Conference on CTCL Treatment and Recommendations Boston. J Am Acad Dermatol 1997; 36: 949-54.
61. Ramsay DL, Halperin PS, Zeleniuch-Jacquotte A. Topical mechlorethamine therapy for early stage mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol 1989; 10: 684-91.
62. Zackheim HS, Epstein EH, Crain WR. Topical carmustine (BCNU) for cutaneous T cell lymphoma: a 15-year experience in 143 patients. J Am Acad Dermatol 1990; 22: 802-10.
63. Ramsay DL, Lish KM, Yalowitz CB, et al. Ultraviolet-B phototherapy for early stage cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 1992; 128: 931-3.
64. Resnick KS, Vonderheid EC. Home UV phototherapy of early mycosis fungoides: long-term folow-up observations in thirty-one patients. J AM Acad Dermatol 1993; 79: 73-7.
65. Roenigk HH. Photochemotherapy for mycosis fungoides. Cancer Treat Rep 1979; 63: 669-73.
66. Hoppe RT, Cox RS, Fuks Z, et al. Electron beam therapy for mycosis fungoides: the Stanford University experience. Cancer Treat Rep 1979; 63: 691-700.
67. Roenigk HH, Kuzel TM, Skoutelis AP, et al. Photochemotherapy alone or combined with interferon alpha-2a in treatment of cutaneous T-cell lymphoma. J Invest Dermatol 1990; 95 (suppl): 188-205.
68. Kessler JF, Jones SE, Levine N, et al. Isotretinoin and cutaneous helper
T-cell lymphoma (mycosis fungoides). Arch Dermatol 1987; 123: 201-4.
69. Thomsen K, Hammar H, Molin L, et al. Retinoids plus PUVA (RePUVA) and PUVA in mycosis fungoides, plaque stage. A report from the Scandinavian Mycosis Fungoides Group. Acta Derm Venereol (Stockh) 1989; 69: 536-8.
70. Kuzel TM, Gilyon K, Springer E, et al. Interferon alfa-2a combined with phototherapy in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. J Natl Cancer Inst 1990; 82: 203-7.
ADRES DO KORESPONDECJI
dr med. Mariola Pawlaczyk
Katedra Dermatologii
Akademia Medyczna
ul. Przybyszewskiego 49
60-355 Poznań
