1. Definicja, podziały, przyczyny
Termin śródmiąższowe zapalenie nerek (interstitial nephritis) został wprowadzony w 1898 r. przez Councilmana, który zaobserwował rozległe nacieki śródmiąższowe w nerkach pacjentów zmarłych z powodu szkarlatyny i błonicy, ale nacieki te nie zawierały granulocytów obojętnochłonnych, a nerka była wolna od bakterii, a więc sterylna.
Ponieważ jednak uszkodzenie i zmiany chorobowe obejmujące tkankę śródmiąższową w znakomitej większości dotyczą również cewek nerkowych, dawny termin „zapalenie śródmiąższowe nerek” zastąpiono obecną nazwą: zapalenie cewkowo-śródmiąższowe lub nefropatia cewkowo-śródmiąższowa (tubulointerstitial nephritis, tubulointerstitial nephropathy – TIN).
Na podstawie przebiegu klinicznego patologie cewkowo--śródmiąższowe można podzielić na dwie główne grupy:
• choroby zapalne zajmujące cewki i śródmiąższ nerki,
• toksyczne i niedokrwienne uszkodzenia prowadzące do ostrej martwicy kanalików nerkowych i ostrej niewydolności nerek.
Zapalenia cewkowo-śródmiąższowe są niejednorodną grupą schorzeń, mają różne przyczyny i przebieg kliniczny i mogą mieć charakter pierwotny lub wtórny.
Pierwotne TIN – grupa zmian, w których pomimo zróżnicowania etiologicznego cechą wspólną są pierwotne zmiany zapalne w cewkach i tkance śródmiąższowej, proces zapalno-uszkodzeniowy ograniczony jest do tkanki śródmiąższowej i cewek, a kłębuszki i naczynia krwionośne nie wykazują żadnych zmian lub są to minimalne zmiany o charakterze reaktywnym.
Wtórne TIN – zmiany cewkowo-śródmiąższowe pojawiające się w przebiegu innych schorzeń: glomerulopatii, chorób naczyniowych i metabolicznych, torbielowatości nerek i chorób układowych.
Najważniejsze przyczyny TIN to:
• infekcje (głównie bakteryjne),
• leki, toksyny i metale ciężkie,
• zaburzenia metaboliczne (nefropatia moczanowa, szczawianowa, wapniowa),
• czynniki fizyczne (nefropatia popromienna, nefropatia zaporowa),
• choroby nowotworowe (szpiczak mnogi, białaczki, chłoniaki),
• choroby hematologiczne (nocna napadowa hemoglobinuria, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa). Obraz mikroskopowy nefropatii cewkowo-śródmiąższowych:
• nacieki zapalne w śródmiąższu wg malejącego ilościowo udziału komórek:
– limfocyty, plazmocyty,
– granulocyty, w dominującej mierze kwasochłonne,
– monocyty, makrofagi (ryc. 1. i 2.);
• tubulitis (inwazja komórek zapalnych w obręb nabłonka cewek) (ryc. 3. i 4.);
• obrzmienie śródmiąższu – ogniskowe lub rozlane (ryc. 1.);
• naczynia krwionośne bez zmian (ryc. 5.);
• kłębuszki nerkowe bez istotnych zmian z wyjątkiem wtórnej TIN i zmian o typie ESK (end stage kidney);
• poszerzenie włośniczek okołocewkowych, najczęściej z obecnością w świetle komórek zapalnych;
• drobne krwotoki śródmiąższowe;
• włóknienie tkanki śródmiąższowej (ryc. 6.);
• zanik cewek (ryc. 7.);
• destrukcja błony podstawnej cewek;
• wtórne twardnienie i sklerotyzacja kłębuszków (ryc. 8.).
Badanie immunopatomorfologiczne:
• negatywne,
• rzadko: ziarniste złogi w zakresie błony podstawnej cewek (TBM), najczęściej IgM (największa Ig), rzadziej IgG lub składowe dopełniacza (C3),
• bardzo rzadko: jeśli linijne złogi IgG wzdłuż błony podstawnej cewek, to zapalenie śródmiąższowe typu anty-TBM towarzyszące lub nie toczniowemu zapaleniu nerek. 2. Ostra martwica cewek nerkowych
Ostra martwica cewek nerkowych (acute tubular necrosis – ATN) jest odwracalną zmianą, której podstawą jest uszkodzenie nabłonka cewek nerkowych wskutek znacznego, kardynalnego niedokrwienia lub działania substancji nefrotoksycznych. Do substancji tych należą: leki (gentamycyna, neomycyna, kanamycyna, cyklosporyna A), metale ciężkie (ołów, platyna, rtęć), mioglobina, kontrasty radiologiczne, grzyby, pestycydy, rozpuszczalniki organiczne (tab. I i II).
Ostra martwica cewek nerkowych prowadzi do ostrej niewydolności nerek i przebiega w trzech fazach:
• skąpomoczu – martwica komórek nabłonka cewek prowadzi do zablokowania światła cewek oraz zmniejszenia przepływu kłębuszkowego i filtracji kłębuszkowej;
• wielomoczu – martwe komórki zostają usuwane przez makrofagi, dochodzi do odblokowania światła cewek;
• regeneracji – dzięki zachowanej integralności błon podstawnych możliwe jest odtworzenie prawidłowego nabłonka i powrót prawidłowej czynności nerek. Obraz mikroskopowy:
• ogniskowa martwica i apoptoza komórek nabłonkowych cewek nerkowych (głównie w kanaliku bliższym i ramieniu wstępującym pętli Henlego); w przypadku uszkodzenia toksycznego zmiany mają charakter bardziej rozlany, mogą wykazywać też pewne cechy charakterystyczne w zależności od rodzaju czynnika uszkadzającego (np. kwasochłonne wtręty w cytoplazmie, ogniska wapnienia, pojawienie się olbrzymich mitochondriów czy zwyrodnienie wodniczkowe);
• wałeczki – są obecne w świetle cewek, mogą mieć charakter:
– szklisty (kwasochłonny) i zbudowane są wówczas z białka Tamma-Horsfalla (uromoduliny) i białek osocza, a zlokalizowane szczególnie w cewkach dystalnych i zbiorczych,
– ziarnisty – zawierają resztki komórkowe, mogą zawierać też hemoglobinę i/lub mioglobinę;
• obrzęk tkanki śródmiąższowej z niewielkim limfocytarnym odczynem zapalnym;
• nacieki leukocytarne na granicy kory i rdzenia nerki oraz obecność leukocytów w świetle rozszerzonych naczyń zewnętrznej części rdzenia nerki;
• cechy regeneracji nabłonka: niski odrastający nabłonek z hiperchromatycznymi jądrami i wykładniki podziałów mitotycznych (figury podziału, mitozy).
Objawy kliniczne zależą od fazy choroby. Początkowo występuje oliguria lub nawet anuria, mogą pojawić się cechy ostrej mocznicy. Po ok. 10 dniach rozpoczyna się okres poliurii, w którym współwystępuje odwodnienie i podatność na infekcje. Po następnych kilku dniach objawy niewydolności nerek ustępują. 3. Infekcyjne nefropatie cewkowo-śródmiąższowe
Odmiedniczkowe zapalenie nerek (pyelonephritis) to jedno z najczęstszych schorzeń nerek, dotyczy miedniczek nerkowych, kielichów, cewek i podścieliska nerki. Najczęstszą przyczyną tego zapalenia jest infekcja bakteryjna szerząca się drogą wstępującą z przewodu pokarmowego lub narządów płciowych. Najwięcej zakażeń powoduje Escherichia coli, spotykane są także Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Chlamydia. Rzadszą drogą zakażenia jest infekcja krwiopochodna (zstępująca), wówczas mamy najczęściej do czynienia z bakteriami Staphylococcus sp. lub grzybami. Najrzadsze jest zakażenie przez ciągłość z otaczających tkanek. Odmiedniczkowe zapalenie nerek jest częstsze u kobiet, znacznie zwiększone ryzyko zakażenia występuje u osób cewnikowanych, a także z wszelkimi utrudnieniami w odpływie moczu (przerost prostaty, kamica, zwężenia dróg moczowych, pęcherz neurogenny). Znaczenie w patogenezie ma także istnienie wstecznego przepływu pęcherzowo-moczowodowego (refluxus vesicouretericus). Zakażeniu sprzyja cukrzyca, przewlekłe nefropatie, leczenie immunosupresyjne oraz ciąża. 3.1. Ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek
Ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek (OOZN) jest zapaleniem ropnym i z wyjątkiem pierwszego roku życia występuje zdecydowanie częściej u kobiet, zwłaszcza w ciąży. Częstość wzrasta również u starszych mężczyzn (przerost gruczołu krokowego i konieczność cewnikowania). Morfologicznie zmiany występują najczęściej obustronnie, makroskopowo nerki są powiększone, na powierzchni i na przekroju widoczne są liczne, drobne ropnie. Błona śluzowa miedniczek jest pogrubiała, przekrwiona i pokryta wysiękiem włóknikowo-ropnym.
Obraz kliniczny:
• gorączka, bóle okolicy lędźwiowej, często dyzuria,
• w badaniu moczu: liczne leukocyty (pyuria), wałeczki, występuje też znamienna bakteriuria (powyżej 105 kolonii bakterii w 1 ml moczu).
Obraz mikroskopowy:
• nacieki z granulocytów obojętnochłonnych w tkance śródmiąższowej i w obrębie cewek nerkowych,
• destrukcja miąższu objętego naciekiem z zachowanymi niezmienionymi kłębuszkami, choć przy bardzo nasilonych zmianach granulocytarny naciek zapalny z zewnątrz przechodzi na kłębuszek (glomerulonephritis invasiva),
• w drobnych żyłkach mogą tworzyć się zakrzepy,
• powyższe zmiany pojawiają się ogniskowo.
Powikłaniami ostrego zapalenia może być:
• martwica brodawek nerkowych (necrosis papillarum) – powikłanie to występuje najczęściej u chorych na cukrzycę; widoczne są ogniska martwicy skrzepowej, na pograniczu tkanek martwych i zdrowych znajduje się naciek z neutrofilów;
• roponercze (pyonephrosis) – ropa wypełnia światło kielichów, miedniczki i części moczowodu; dochodzi do niego w przypadku całkowitego zamknięcia odpływu moczu (i tym samym ropy), zwykle w górnym odcinku moczowodu;
• ropień okołonerkowy – powstaje gdy proces ropny szerzy się przez torebkę do tkanek okołonerkowych;
• ostra niewydolność nerek, obecnie bardzo rzadka, prowadząca nawet do śmierci. Po zejściu ostrego zapalenia często pozostają blizny z tkanki łącznej włóknistej z kolagenem i naciekiem limfocytów oraz dochodzi do zniekształcenia kielichów i miedniczek nerkowych. 3.2. Przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek
Przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek (POZN) jest jednostką morfologiczną, w której zapaleniu śródmiąższowemu towarzyszy włóknienie, bliznowacenie, zniekształcenie i niszczenie struktur nerki. Przyczyną pojawienia się choroby jest infekcja bakteryjna, jednak w późniejszym stadium obecność bakterii nie jest konieczna do rozwoju zapalenia.
Wyróżnia się dwie postacie choroby:
• zaporową (obturacyjną) – wynikającą z blokady odpływu moczu z układu miedniczkowo-kielichowego, co powoduje nawracające epizody zapalenia,
• refluksową – znacznie częstszą, związaną ze wstecznym odpływem pęcherzowo-moczowodowym powikłanym infekcją.
Obraz kliniczny:
• choroba rozwija się powoli i skrycie, bywa rozpoznawana dopiero przy obecności zaawansowanych zmian i nadciśnienia,
• poliuria i nykturia, niekiedy może pojawić się białkomocz w przebiegu znacznego uszkodzenia kłębuszków,
• ostatecznie może prowadzić do schyłkowej niewydolności nerek i mocznicy. Obraz makroskopowy:
• nieregularne obszary bliznowacenia, zaciągające powierzchnię nerki i biegnące od kory aż do kielichów,
• kielichy znacznie poszerzone i zniekształcone, miąższ nad nimi może być ścieńczały,
• zmiany mogą być obustronne (wady cewki moczowej, pęcherza lub obu moczowodów) lub jednostronne (kamica i inne wady pojedynczego moczowodu).
Obraz mikroskopowy:
• zmiany w śródmiąższu, cewkach, kłębuszkach i naczyniach – występują one zwykle ogniskowo, na przemian z miąższem niezmienionym,
• nacieki zapalne z limfocytów, plazmocytów, histiocytów i pojedynczych neutrofili,
• nieregularne obszary włóknienia śródmiąższowego,
• poszerzenie cewek nerkowych ze spłaszczeniem i zanikiem nabłonka i obecnością w świetle różowawych wałeczków szklistych i ściętego PAS + płynu zawierającego białko, które nadają nerce obraz tarczycopodobny (thyreoidisatio),
• szkliwienie drobnych naczyń nerkowych analogiczne do stwardnienia obserwowanego w przebiegu nadciśnienia,
• włóknienie okołokłębuszkowe (fibrosis periglomerularis). 4. Nieinfekcyjne nefropatie cewkowo- -śródmiąższowe
Największą grupę nieinfekcyjnych czynników etiologicznych TIN stanowią leki, substancje chemiczne i toksyczne. Ta grupa czynników może powodować zarówno zmiany ostre, jak i przewlekłe. Zestawienie typów uszkodzeń nerek związanych z działaniem leków i substancji nefrotoksycznych przedstawiono w tabelach I i II. 4.1. Ostre nefropatie cewkowo-śródmiąższowe
Najczęstszą przyczyną ostrej TIN (acute TIN – ATIN) są szeroko stosowane współcześnie leki – odpowiadają one za ponad 70% przypadków.
Ostre alergiczne zapalenie śródmiąższowe nerek, polekowe (nephritis interstitialis acuta allergica, post medicamentosa) jest spowodowane działaniem różnych leków, takich jak sulfonamidy, syntetyczne penicyliny (ampicylina, metycylina), cefalosporyny, tiazydy, cymetydyna, omeprazol, pantoprazol czy niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Leki te wywołują reakcję immunologiczną nadwrażliwości typu IV skierowaną przeciwko komórkom cewek nerkowych.
Obraz kliniczny:
• choroba rozpoczyna się ok. 15 dni od ekspozycji na lek (zakres czasowy 2–40 dni, nie jest to więc reakcja natychmiastowa) i objawia się gorączką, eozynofilią i wysypką skórną (25–30% pacjentów),
• objawy nerkowe: hematuria, niewielki białkomocz i leukocyturia,
• mogą dołączyć cechy ostrej niewydolności nerek: oliguria, zwiększenie stężeń kreatyniny i azotu pozabiałkowego (zwłaszcza u starszych pacjentów).
Obraz mikroskopowy:
• obrzęk i naciek zapalny z limfocytów, makrofagów i eozynofili w śródmiąższu (ryc. 9.–11.),
• niekiedy mogą pojawić się ziarniniaki z wielojądrowymi komórkami olbrzymimi (po sulfonamidach),
• w cewkach cechy ogniskowej martwicy i regeneracji (ryc. 10.),
• kłębuszki bez zmian [za wyjątkiem niesteroidowych leków przeciwzapalnych, po nich rozwija się zmiana minimalna (minimal change disease – MCD)]. 4.2. Przewlekłe nefropatie cewkowo-śródmiąższowe
Przewlekłe TIN wiążą się ze swoistymi czynnikami i obejmują m.in. następujące szczególne typy nefropatii:
1) nefropatię poanalgetyczną,
2) nefropatię po stosowaniu litu,
3) nefropatię ziół chińskich,
4) nefropatię bałkańską. 4.2.1. Nefropatia poanalgetyczna
Jest klasycznym przewlekłym zapaleniem śródmiąższowym wywołanym przedawkowaniem leków przeciwbólowych, przede wszystkim fenacetyny. Znaczenie w patogenezie ma także jej metabolit, kwas acetylosalicylowy.
Obraz kliniczny:
• nykturia, bóle głowy, nadciśnienie i niedokrwistość,
• zwiększa się ryzyko rozwoju odmiedniczkowego zapalenia nerek i kamicy,
• w przypadku zaawansowanej martwicy brodawek może pojawić się hematuria, a jeżeli leki nie zostaną odstawione, dochodzi do schyłkowej niewydolności nerek. Obraz mikroskopowy:
• martwica brodawek nerkowych o różnym stopniu zaawansowania w poszczególnych brodawkach (warto zapamiętać, że występuje także w cukrzycy, niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, zaburzeniach drożności układu moczowego i gruźlicy),
• wapnienie dystroficzne martwiczo zmienionych brodawek,
• zanik kanalików części korowej, włóknienie i naciek zapalny,
• charakterystyczną cechą jest jednolite pogrubienie błony podstawnej drobnych naczyń w brodawkach oraz pod nabłonkiem urotelialnym całego układu moczowego (mikroangiopatia analgetyczna). 4.2.2. Nefropatia ziół chińskich
Nietypową, ale według najnowszych danych światowych wcale nie tak rzadką przewlekłą nefropatią śródmiąższową jest nefropatia ziół chińskich (aristolochic acid nephropathy – AAN), będąca następstwem spożywania kwasu arystolochowego. Kwas arystolochowy jest naturalnym alkaloidem o potwierdzonym działaniu nefrotoksycznym, który występuje w mieszankach ziół chińskich stosowanych przy odchudzaniu.
Przebieg niewydolności nerek spowodowanej kwasem arystolochowym może przybierać różne postaci: od skąpoobjawowych bez białkomoczu lub z miernym białkomoczem, bez zmian w osadzie moczu, niekiedy z dominującą niedokrwistością poprzez przypadki bardziej złożone, wykazujące cechy zespołu Fanconiego, aż po ostrą niewydolność nerek czy obustronne wodonercze z włóknieniem okołomoczowodowym.
Według najnowszych koncepcji znana nefropatia bałkańska jest również wywoływana przez przypadkowe spożywanie nasion rośliny Aristolochia clematitis, która jest powszechnym chwastem rosnącym endemicznie na polach w krajach bałkańskich. 5. Ziarniniakowe nefropatie cewkowo-śródmiąższowe
Ziarniniakowe TIN to grupa zmian zapalnych śródmiąższu przebiegających z formowaniem ziarniniaków nabłonkowatokomórkowych zbudowanych z makrofagów, komórek nabłonkowatych (epitelioidnych histiocytów), komórek wielojądrowych olbrzymich Langhansa oraz limfocytów. Ten typ zapalenia może być m.in. wynikiem alergicznej reakcji polekowej, berylozy, zakażenia mycobacterium lub grzybami, brucelozy, toksoplazmozy, sarkoidozy czy ziarniniaka Wegenera. Może też być zmianą idiopatyczną, o nieznanej etiologii. Zmianom o etiologii gruźliczej i grzybiczej towarzyszy martwica serowata. Listę czynników i chorób związanych z ziarniniakowymi TIN przedstawiono w tabeli III. Oczywiście jest ona niekompletna, ponieważ wciąż pojawiają się nowe doniesienia o kolejnych czynnikach i przyczynach jego wystąpienia. Wszystkie te zmiany należy uwzględniać w diagnostyce różnicowej, warto przy tym pamiętać, że powstawanie ziarniniaków może być potencjalnie związane z każdym czynnikiem powodującym zapalenie śródmiąższowe.
Najczęstszą przyczyną ziarniniakowej TIN jest ekspozycja i reakcja na leki: 25–30% przypadków. Kolejne miejsce zajmuje gruźlica i sarkoidoza. Stąd też przy stwierdzeniu w biopunktacie nerki obecności ziarniniaków, biorąc pod uwagę częstość patologii z ich występowaniem, należy w pierwszej kolejności wykonać barwienie na obecność prątków i grzybów. 5.1. Sarkoidoza
Sarkoidoza (choroba Besniera-Boecka-Schaumanna – BBS) jest przewlekłym wielonarządowym procesem zapalnym reprezentującym choroby ziarniakowe i w części przypadków śródmiąższowe, którego charakterystyczną cechą morfologiczną jest formowanie nieserowaciejących ziarniniaków olbrzymiokomórkowych i zmiany destrukcyjne w obrębie zajętych tkanek i narządów. Mimo że znana od dawna (charakterystyczne dla sarkoidozy zmiany skórne pierwszy opisał w 1869 r. Jonathan Hutchinson), nadal należy do chorób o nieustalonej do końca etiologii.
Przyczyna choroby jest niejasna: rozważano etiologię zakaźną (wirusy, mikobakterie, mikoplazmy), genetyczną, autoimmunologiczną. Żadna z nich nie znalazła ostatecznego potwierdzenia w badaniach, choć ostatnio ponownie powraca się do koncepcji bakteryjnego tła choroby. W patogenezie niewątpliwą rolę odgrywają mechanizmy immunologiczne i nadmierna odpowiedź typu komórkowego na przetrwały antygen lub antygeny własne. Wśród mechanizmów patogenetycznych zwraca się uwagę na defekty procesu degradacji antygenów, zaburzenia mechanizmów hamujących pobudzenie komórek zapalnych i upośledzenie regulacji wydzielania cytokin. U osób genetycznie predysponowanych do zmienionej odpowiedzi immunologicznej nieokreślony dotąd czynnik wywołuje reakcję łańcuchową, prowadzącą do wystąpienia najczęściej słabo nasilonego procesu zapalnego, w wyniku którego dochodzi do powstania ziarniniaków.
W przebiegu choroby mogą być zajęte liczne narządy, ale najczęściej są to płuca (90–95%). Pierwotne klinicznie jawne zajęcie nerek jest rzadkie, ale w sytuacji zajęcia wielonarządowego zdarza się dość często i należy uwzględnić ten typ zmian w diagnostyce różnicowej zmian śródmiąższowo-cewkowych.
Obraz kliniczny:
Zmiany nerkowe współistnieją w znakomitej większości przypadków z zajęciem układu oddechowego i te objawy zazwyczaj wysuwają się na pierwszy plan. Dołączenie się powikłań nerkowych najczęściej związane jest z hiperkalcemią i wówczas rozpoznanie sarkoidozy jest łatwe. W części przypadków jednak zajęcie nerek może wyprzedzać o kilka miesięcy lub nawet lat postać uogólnioną choroby.
Obraz kliniczny zmian w nerkach:
• zajęcie tkanki śródmiąższowej i ziarniniakowa TIN – występuje u 10–35% pacjentów, przez długi czas może pozostać klinicznie niema, ale jest odpowiedzialna w większości przypadków za postęp przewlekłej niewydolności nerek; przebiega zazwyczaj powoli, ale w części przypadków może przybierać obraz niewydolności ostrej;
• zaawansowana TIN doprowadza do dysfunkcji cewkowych wynikających z hiperkalcemii i hipergammaglobulinemii: glikozuria, objawy zespołu Fanconiego, zmniejszona zdolność zagęszczania moczu (objawy moczówki prostej nefrogennej), kwasica cewkowa;
• kamica nerkowa – występuje u ok. 10% pacjentów, może prowadzić do uropatii zaporowej i w następstwie do nawracających, powikłanych zakażeń układu moczowego i postępującej niewydolności nerek;
• nadciśnienie tętnicze – późny objaw pojawiający się wtórnie do postępującego włóknienia tkanki śródmiąższowej;
• jeśli sarkoidoza przebiega z kłębuszkowym zapaleniem nerek: białkomocz, mikrohematuria, obrzęki, nadciśnienie.
Obraz mikroskopowy zmian w sarkoidozie:
• ziarniniaki są zazwyczaj małe, drobne, dobrze uformowane i odgraniczone, o typowej strukturze, z licznymi komórkami olbrzymimi wielojądrowymi (ryc. 12.);
• ziarniniaki nie serowacieją, mogą w centralnej części zawierać drobną tętniczkę;
• komórki olbrzymie mogą zawierać ciała wtrętowe;
• rozproszony naciek śródmiąższowy o niedużej intensywności bez tubulitis;
• ogniskowe lub rozlane włóknienie śródmiąższowe z zanikiem cewek;
• ogniskowe zwapnienia w świetle/nabłonku cewek (hiperkalcemia, hiperkalciuria, nephrocalicinosis, nephrolithiasis);
• kłębuszki zazwyczaj bez zmian, ale może towarzyszyć kłębuszkowe zapalenie nerek (KZN):
– mezangialno-rozplemowe,
– błoniasto-rozplemowe,
– błoniaste,
– FSGS.
Zwraca się uwagę, że opisywane przypadki tzw. idiopatycznego ziarniniakowego zapalenia śródmiąższowego nerek mogą być de facto izolowaną, zlokalizowaną, ograniczoną do nerek postacią sarkoidozy. 5.2. Ostre śródmiąższowe zapalenie nerek z zapaleniem przedniej części jagodówki – zespół Dobrina
Ostre śródmiąższowe zapalenie nerek z zapaleniem przedniej części jagodówki (tubulointerstitial nephritis and uveitis – TINU) zostało opisane po raz pierwszy przez Dobrina w 1975 r. Choroba charakteryzuje się śródmiąższowymi naciekami zapalnymi z istotną komponentą eozynofilową, obecnością nieserowaciejących ziarniniaków w nerkach, węzłach chłonnych i szpiku kostnym oraz zapaleniem przedniej części jagodówki. Czynniki etiologiczne i patogeneza schorzenia są niejasne, niemniej bez wątpienia ma ono podłoże immunologiczne, ponieważ wykazano ścisły związek pomiędzy jego występowaniem i genami głównego układu zgodności tkankowej HLA-A2, HLA-A24, HLA-DR4 i HLA-DR6. Choroba rozpoznawana jest niemal wyłącznie u młodych kobiet (nawet dziewcząt, gdyż średnia wieku chorych wynosi 15–17 lat) i przebiega z niecharakterystycznymi objawami ogólnymi: gorączką, osłabieniem, utratą apetytu i spadkiem masy ciała. Leczenie nie jest jednoznacznie ustalone, ale korzystne efekty przynosi długotrwała steroidoterapia (rzadziej inne leki immunosupresyjne). Zmiany nerkowe zazwyczaj udaje się wyleczyć i rzadko doprowadzają one do przewlekłej niewydolności nerek, natomiast zmiany oczne mają tendencję do częstych nawrotów i słabo reagują na leczenie steroidami. Objawy oczne mogą poprzedzać wystąpienie nefropatii, a ponieważ objawy i morfologia zmian śródmiąższowo-cewkowych są niespecyficzne, one właśnie są klinicznym kluczem do diagnozy.
Obraz kliniczny zmian w nerkach:
• dysfunkcja cewek proksymalnych z zespołem Fanconiego włącznie,
• ostra niewydolność nerek z białkomoczem,
• rzadko przewlekła postępująca niewydolność nerek.
Obraz mikroskopowy:
• nacieki śródmiąższowe złożone z limfocytów, plazmocytów, makrofagów i eozynofili, które mogą mieć charakter ilościowo dominujący,
• badanie immunopatomorfologiczne wykazuje w nacieku zapalnym dominację limfocytów T z przewagą fenotypu CD4+ nad CD8+,
• niedużego stopnia, wyłącznie ogniskowe, tubulitis,
• nieserowaciejące, drobne, dobrze uformowane ziarniniaki bez predylekcji lokalizacyjnej,
• ogniskowe włóknienie śródmiąższu i zanik cewek niedużego stopnia,
• rzadko: ostre uszkodzenie nabłonka cewek z jego spłaszczeniem i martwicą,
• kłębuszki bez zmian lub z niewielkim przybytkiem komórek mezangium (mild mesangial hypercellularity),
• naczynia krwionośne bez zmian. Zespół Dobrina wymaga w pierwszym rzędzie różnicowania z sarkoidozą nerek, ponieważ skład nacieku komórkowego, poza nieznacznie większą liczbą eozynofili, oraz morfologia ziarniniaków w jego przebiegu nie różnią się od obserwowanych w sarkoidozie. 5.3. Ziarniniakowe nefropatie cewkowo-śródmiąższowe polekowe
Ziarniniakowe reakcje polekowe najczęściej występują po stosowaniu: antybiotyków – laktamowych, sulfonamidów, wankomycyny, ryfampicyny, allopurinolu, acyklowiru, difenylohydantoiny. Zdecydowanie rzadziej po niesteroidowych lekach przeciwzapalnych, a spośród nich najczęściej po ketoprofenie i indometacynie (tab. III).
Obraz mikroskopowy ziarniniaków w reakcjach polekowych:
• ziarniniaki zazwyczaj słabo uformowane, niekiedy mają zaledwie postać okrągłego skupiska epitelioidnych makrofagów,
• komórki olbrzymie wielojądrowe widywane rzadko,
• na ogół nie stwierdza się serowacenia,
• w obwodowych fragmentach ziarniniaków obecne eozynofile,
• ziarniniakom zazwyczaj towarzyszy dość znaczne uszkodzenie komórek nabłonka cewek. 5.4. Ziarniniakowe nefropatie cewkowo-śródmiąższowe w przebiegu innych chorób
Spośród innych schorzeń immunologicznych w diagnostyce różnicowej ziarniniaków najważniejsze znaczenie ma ziarniniak Wegenera.
Obraz mikroskopowy ziarniniaka Wegenera:
• zmiany w kłębuszkach: cechy zapalenia z martwicą włośniczek (ryc. 13. i 14.),
• w kłębuszkach półksiężyce komórkowe (GN extracapillaris) (ryc. 13.),
• cechy zapalenia naczyń (vasculitis),
• ziarniniaki zlokalizowane zazwyczaj w pobliżu kłębuszków,
• zazwyczaj obecne c-ANCA,
• w drogach oddechowych obecne ziarniniaki martwiejące. 6. Wtórne nefropatie cewkowo- -śródmiąższowe w przebiegu kłębuszkowych chorób nerek i chorób immunologicznych
Kategoria ta obejmuje różne typy KZN i innych chorób nerek, w przebiegu których zapalenie śródmiąższowo-cewkowe ma charakter wtórny (ryc. 15. i 16.), i wiąże się z obecnością kompleksów immunologicznych w postaci ziarnistych złogów immunoglobulin i składowych dopełniacza w obrębie śródmiąższu i/lub błon podstawnych cewek (TBM).
Do grupy tej należą następujące schorzenia:
• toczniowe zapalenie nerek (TZN) – blisko połowa pacjentów z TZN wykazuje złogi IgG, IgM, rzadziej IgA i C3, głównie w TBM cewek proksymalnych i śródmiąższu (ryc. 17. i 18.),
• błoniasto-rozplemowe KZN; może przebiegać z ziarnistymi złogami w TBM; dla typu II tego zapalenia (dense-deposit disease) charakterystyczne są taśmowate, wybitnie elektronowo gęste złogi wzdłuż TBM,
• nefropatia błoniasta w przebiegu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i kiły,
• zespół Sjögrena,
• mieszana choroba tkanki łącznej (MCTD),
• glomerulopatie polekowe (NLPZ, penicylamina) (ryc. 19. i 20.). 7. Inne choroby cewek nerkowych i tkanki śródmiąższowej
7.1. Nefropatia moczanowa
Nefropatia moczanowa występuje u części pacjentów z hiperurykemią, wyróżnia się jej trzy postacie:
• ostra – występuje przede wszystkim u osób leczonych cytostatykami, w wyniku działania tych leków powstają duże ilości kwasu moczowego wytrącające się w postaci kryształów w kanalikach, szczególnie w cewkach zbiorczych (niskie pH); skutkiem jest zablokowanie odpływu moczu i ostra niewydolność nerek;
• przewlekła – występuje w przebiegu dny moczanowej; w następstwie długo trwającej hiperurykemii dochodzi do odkładania się kryształów moczanowych w cewkach oraz w tkance śródmiąższowej; skutkiem może być zatkanie cewek nerkowych, morfologicznie widoczne jest ogniskowe gromadzenie kryształów w kształcie igieł; niewydolność nerek pojawia się rzadko, częściej wikła się nadciśnieniem;
• kamica moczanowa. 7.2. Wapnica nerek
Wapnica nerek (nephrocalcinosis) jest spowodowana zbyt dużym stężeniem wapnia we krwi i odkładaniem się go w nerkach. Morfologicznie widoczne są złogi wapnia w błonach podstawnych oraz w mitochondriach i cytoplazmie komórek nabłonka cewek. Komórki te ulegają rozpadowi i mogą blokować odpływ moczu, powodując zanik nefronów z włóknieniem tkanki śródmiąższowej. Ponadto złogi odnaleźć można w śródmiąższu, torebkach Bowmana i ścianach tętnic. Powyższe zmiany zwiększają ryzyko rozwoju kamicy i odmiedniczkowego zapalenia nerek. 7.3. Zmiany w przebiegu szpiczaka mnogiego
Wyróżnia się trzy rodzaje zmian dotyczące różnych struktur i kompartmentów nerki:
• zmiany cewkowo-śródmiąższowe – należą do najczęstszych patologii w przebiegu szpiczaka, nazywane są także nefropatią wałeczkową łańcuchów lekkich (light chain cast nephropathy); spowodowane są obecnością w moczu białka Bence-Jonesa (łańcuchy lekkie immunoglobulin, zwykle typu ), które oddziałuje cytotoksycznie na komórki nabłonka cewek; morfologicznie widoczne są silnie kwasochłonne wałeczki w świetle cewek; nabłonek cewek ulega martwicy, w podścielisku obecny jest naciek zapalny, niekiedy mogą być obecne wielojądrowe komórki olbrzymie; po dłuższym czasie dochodzi do włóknienia podścieliska i zaniku cewek; klinicznie mogą występować objawy przewlekłej lub ostrej niewydolności nerek;
• glomerulopatia łańcuchów lekkich – polega na odkładaniu się w kłębuszkach nerkowych łańcuchów lekkich immunoglobulin; histologicznie widoczne są guzkowe złogi w mezangium, klinicznie objawia się białkomoczem, nadciśnieniem oraz narastającą azotemią;
• amyloidoza. 8. Tubulopatie
Tubulopatie to rzadkie zaburzenia czynności cewek nerkowych przebiegające z prawidłowym przesączaniem kłębuszkowym. Mogą mieć charakter wrodzony lub nabyty (głównie w przebiegu chorób układowych lub toksycznego uszkodzenia nerek).
Konsekwencją upośledzenia transportu cewkowego są charakterystyczne zespoły, spowodowane niedoborem lub nadmiarem określonych składników przesączu. Najważniejsze z nich to:
• cukromocz (glycosuria) – spowodowany izolowanym zaburzeniem reabsorpcji glukozy w cewce bliższej, nie ma następstw klinicznych,
• kwasica cewkowa – spowodowana zaburzeniami reabsorpcji wodorowęglanów i/lub sekrecji jonów wodorowych,
• cystynuria – związana z zaburzeniem transportu cystyny, lizyny, ornityny i argininy, może wikłać się kamicą,
• krzywica hipofosfatemiczna oporna na witaminę D – związana z izolowanym defektem reabsorpcji fosforanów i upośledzeniem syntezy 1,25-dihydroksycholekalcyferolu,
• zespół Gitelmana – spowodowany defektem transportera sodowo-chlorkowego w kanaliku dystalnym, prowadzi do przewlekłej hipokaliemii,
• zespół Barttera – przyczyną tego zespołu jest wrodzony defekt reabsorpcji Na i K, upośledzone wchłanianie
Na w ramieniu wstępującym pętli Henlego, co skutkuje hipokaliemią i wtórnym hiperaldosteronizmem,
• moczówka prosta nerkowa (diabetes insipidus nephrogenes) – spowodowana zaburzeniem odpowiedzi cewek nerkowych na działanie wazopresyny, co skutkuje upośledzeniem zagęszczania moczu,
• zespół Fanconiego, Debrego i de Toniego – spowodowany złożonym defektem cewki bliższej, związany jest z zaburzeniami reabsorpcji glukozy, aminokwasów i fosforanów, niekiedy także wodorowęglanów, kwasu moczowego, cytrynianów oraz jonów Mg, Ca i K; skutkuje zaburzeniami wzrostu, krzywicą oraz kwasicą nerkową; jednym z czynników mogących spowodować to uszkodzenie jest zażywanie przeterminowanych antybiotyków z grupy tetracyklin. 9. Komentarz końcowy i uwagi
1. W pierwotnej TIN zmiany zapalne koncentrują się głównie w obrębie podtorebkowym kory i na granicy korowo-rdzeniowej. Przy przewlekłej pierwotnej TIN charakterystyczne w obrazie mikroskopowym jest pełnoobwodowe włóknienie torebek Bowmana i obecność kłębuszków atubularnych.
2. W przypadku TIN wtórnej do przewlekłych glomerulopatii najbardziej typową cechą morfologiczną jest przewlekły naciek zapalny w śródmiąższu, niekiedy z limfadenoplazją, czyli tworzeniem grudek chłonnych, zwykle bez cech tubulitis, z tendencją do ogniskowego i rozlanego włóknienia zrębu (naciek zlokalizowany na podłożu włókniejącego zrębu).
3. Nie można zapominać, że w części przypadków uszkodzenia immunologicznego (szczególnie w przebiegu chorób autoimmunologicznych i zapaleń polekowych) możemy mieć do czynienia ze współistnieniem glomerulopatii i TIN (np. w toksyczności NLPZ może współistnieć TIN z glomerulopatią MCD).
4. W przypadku zmian w obrębie nabłonka cewek brak jest jawnej korelacji między nasileniem uszkodzenia w mikroskopii świetlnej a wydolnością nerek. Konieczne jest zwracanie uwagi na obecność subtelnych zmian morfologicznych mogących wskazywać na typ i rodzaj uszkodzenia tkanki nerkowej:
• wakuolizacja i obrzmienie nabłonka (ryc. 21. i 22.),
• poszerzenie światła cewkowego do mikrotętniaków cewkowych włącznie, typowych m.in. dla nefropatii w przebiegu infekcji HIV, wariantu FSGS z zapadniętymi pętlami (collapsing FSGS), zatrucia ołowiem, wrodzonego zespołu nerczycowego czy ESK (ryc. 23.–25.),
• utrata rąbka szczoteczkowego komórek nabłonka (ryc. 24.),
• obecność wałeczków (białkowych, erytrocytarnych) (ryc. 26.),
• obecność zwapnień w świetle/nabłonku cewkowym (ryc. 27. i 28.). Praca finansowana z grantu MNiSW: N N402 088735, oraz wykonana w ramach projektu pn. „Program rozwoju Akademii Medycznej we Wrocławiu” realizowanego ze środków Europejskiego Funduszu Społecznego, Program Operacyjny Kapitał Ludzki (Umowa nr UDA-POKL.04.01.01-00-010/08-00).
Piśmiennictwo 1. Dobrin RS, Vernier RL, Fish AL. Acute eosinophilic interstitial nephritis and renal failure with bone marrow-lymph node granulomas and anterior uveitis. A new syndrome. Am J Med 1975; 59: 325-333.
2. Heptinstall’s Pathology of the Kidney. Jennette JC, Olson JL, Schwartz MM, Silva FG (eds.). Wolters Kluwert, Lippincott Williams & Willkins, Philadelphia 2006; 991-1139.
3. Kaynar K, Ersoz S, Akyol N, et al. Adult onset tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome. Nephrology 2005; 10: 418-420.
4. Öktem F, Tunc SE, Olgar S, et al. Tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome with symmetrical synovitis in a male adolescent. Eur J Gen Med 2005; 2: 27-31.
5. Renal Disease. Classification and atlas of tubulo-interstitial and vascular diseases. Seshan SV, D’Agati V, Appel G, Churg J (eds.). Williams & Wilkins, Baltimore, Philadelphia, London, Paris, Bangkok, Buenos Aires, Hong Kong, Munich, Tokyo, Wroclaw 1999.
6. Ricketson J, Kimel G, Spence J, et al. Acute allergic interstitial nephritis after use of pantoprazole. CMAJ 2009; 180: 535-538.
7. Rutkowski B. Jatrogenne choroby nerek. Pol Merkuriusz Lek 2010; 30: 66-70.
8. Sancewicz-Pach K, Ogarek I. Leki i substancje potencjalnie nefrotoksyczne. Przegl Lek 2001; 58: 185-190.
9. Sessa A, Meroni M, Battini G. Acute renal failure due to idiopathic tubulo-interstitial nephritis and uveitis: “TINU syndrome” Case report and review of the literature. J Nephrol 2000; 13: 377-380.
10. Silva’s Diagnostic Renal Pathology. Zhou XJ, Laszik Z, Nadasdy T, D’Agati VD, Silva FG (eds.). Cambridge University Press, New York 2009; 407-435.
11. Świerkocki K. Sarkoidoza. Przew Lek 2007; 1: 24-29.
12. Walczak K, Krysicka A, Moczulski D. Nefropatia ziół chińskich – opis przypadku. Forum Nefrologiczne 2010; 3: 272-276.
