1. Toczeń rumieniowaty układowy
1.1. Definicja i patogeneza
Toczeń rumieniowaty układowy (systemic lupus erythematosus – SLE) jest ogólnoustrojową chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się utratą tolerancji na własne antygeny i produkcją autoprzeciwciał tworzących kompleksy immunologiczne odkładające się w różnych narządach i wywołujących reakcję zapalną. W rozwoju tocznia biorą udział czynniki genetyczne, środowiskowe i hormonalne. Patogeneza tocznia łączy w sobie zaburzone mechanizmy odpowiedzi immunologicznej wrodzonej i nabytej, a dominującym zaburzeniem jest utrata tolerancji na własne antygeny, która wynika z osłabienia supresyjno-regulatorowej funkcji limfocytów T. Nefropatia toczniowa (lupus nephritis, lupus nephropathy – LN; toczniowe zapalenie nerek – TZN) należy do częstych powikłań tocznia rumieniowatego układowego. Uważa się, że rozwija się ona u ok. 50–80% chorych z rozpoznaniem tego schorzenia, przy czym we wczesnym okresie objawy kliniczne choroby nerek występują tylko u 25–40% chorych. Jak ma to miejsce w innych chorobach autoimmunologicznych, kobiety chorują częściej niż mężczyźni (wskaźnik zachorowań: 8–13 do 1). Choroba dotyka osoby w każdym przedziale wiekowym, spora grupa pacjentów to osoby nastoletnie, przy czym zachorowania przed okresem dojrzewania i w wieku podeszłym zdarzają się rzadziej. Występowanie objawów nefropatii toczniowej w przebiegu tocznia rumieniowatego układowego jest w dużej mierze zależne nie tylko od wieku chorych, lecz także pochodzenia etnicznego i czynników genetycznych. Zachorowanie znacznie częściej dotyczy Afroamerykanów i Latynosów niż rasy kaukaskiej, a istotną rolę odgrywają powiązania z określonymi antygenami zgodności tkankowej (HLA DR3). 1.2. Objawy kliniczne nefropatii toczniowej
Przebieg nefropatii toczniowej może prezentować różnorodny obraz kliniczny, poczynając od niewielkich zmian w moczu (nieznaczny białkomocz z erytroceturią lub bez niej, co obserwuje się najczęściej), poprzez zespół nerczycowy z dobowym wydalaniem z moczem nawet do kilkunastu gramów białka, a kończąc na rozwoju postępującej niewydolności nerek. Często zespół nerczycowy rozwija się nagle, jako jeden z objawów bardzo aktywnej choroby układowej nawet u tych chorych, u których wcześniej nefropatii nie rozpoznawano. Przypadki gwałtownie postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek obserwuje się stosunkowo rzadko, ale są one obciążone poważnym rokowaniem odnośnie do przywrócenia funkcji nerek. U chorych z nefropatią toczniową, u których pomimo leczenia utrzymuje się białkomocz powyżej 1,0 γ na dobę, obserwuje się powolny postęp przewlekłej choroby nerek, co doprowadza po wielu latach do konieczności zastosowania leczenia nerkozastępczego. Istotne klinicznie jest to, że często do obrazu morfologicznego nefropatii toczniowej mogą dołączać się inne zmiany w nerkach, związane z wieloletnim nadciśnieniem tętniczym, przyjmowaniem leków nefrotoksycznych, otyłością czy cukrzycą.
Częstość występowania objawów klinicznych u chorych jest następująca:
• białkomocz jest objawem dominującym (95–100%),
• zespół nerczycowy (45–60%),
• krwinkomocz (80%),
• wałeczki szkliste (30%),
• wałeczki erytrocytarne (10–15%),
• nadciśnienie tętnicze (20–50%),
• upośledzenie filtracji kłębuszkowej (40–80%),
• schyłkowa niewydolność nerek (10–25%). 1.3. Morfologia głównych zmian kłębuszkowych
Patologia nefropatii toczniowej dotyczy wszystkich składowych miąższu nerki, jednak uznaje się, że o odległym rokowaniu przesądzają przede wszystkim zmiany patologiczne w kłębuszkach nerkowych. Rodzaj i typ zmian patologicznych obserwowanych w obrębie kłębuszków nerkowych wiąże się w dominującej mierze z miejscem odkładania się lub miejscem powstawania in situ kompleksów immunologicznych. W przebiegu nefropatii toczniowej obserwuje się trzy główne rodzaje zmian kłębuszkowych o różnym nasileniu i postaci oraz o różnej dynamice.
Mezangialne rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek (KZN):
• zmiany polegają na rozplemie komórek mezangialnych oraz towarzyszącym przybytku macierzy mezangium różnego stopnia,
• badanie immunopatologiczne: złogi IgG samodzielnie lub z towarzyszeniem IgM i IgA oraz składników dopełniacza C3 i C1q w lokalizacji mezangialnej. Błoniasto-rozplemowe, wewnątrzwłośniczkowe (lub śródwłośniczkowe) KZN:
• dochodzi do gromadzenia się złogów pod śródbłonkiem, co daje obraz tzw. pętli drutu (wire loops), oraz w mezangium kłębuszka,
• złogi przyczyniają się do uszkodzenia komórek śródbłonka i prowadzą do ich obrzęku, rozplemu i uwalniania czynników stymulujących rozplem komórek mezangialnych,
• rozplemowi (zazwyczaj znacznego stopnia) komórek mezangialnych towarzyszy przybytek macierzy pozakomórkowej mezangium i jej przemieszczenie (interpozycja),
• kłębuszki cechują się nadmierną komórkowością i zróżnicowanym pogrubieniem GBM, co nadaje im strukturę zrazikową (lobulizacja kłębuszka),
• badanie immunopatologiczne: złogi IgG (głównie IgG1 i IgG3) i składników dopełniacza (C3, C1q, C4) o lokalizacji globalnej: obwodowej (podśródbłonkowo) oraz mezangialnej (tu dodatkowo mogą lokalizować się złogi IgM i IgA),
• aktywacja dopełniacza prowadzi do kolejnych etapów zapalenia, uszkodzenia śródbłonka włośniczek, napływu do kłębuszków monocytów/makrofagów i płytek krwi, wydzielania przez nie mediatorów, enzymów i rodników ponadtlenkowych,
• dochodzi do destrukcji tkanki, powstawania ognisk martwicy, przerwania ciągłości GBM, rozplemu komórek warstwy ściennej torebki Bowmana i formowania się półksiężyców,
• rozplemowi wewnątrzwłośniczkowemu mogą towarzyszyć zmiany typowe dla nefropatii błoniastej z występowaniem złogów podnabłonkowych,
• wszystkie te zmiany mogą mieć charakter segmentalny (gdy obejmują <50% obszaru kłębuszka) lub globalny (gdy obejmują >50% obszaru kłębuszka),
• mogą występować ogniskowo (w <50% kłębuszków w bioptacie) lub w sposób rozlany ( w >50% kłębuszków w bioptacie).
Błoniaste KZN (nefropatia błoniasta):
• charakterystyczna cecha to gromadzenie się złogów IgG i składowych dopełniacza po nabłonkowej stronie błony podstawnej kłębuszka (GBM),
• morfologicznie obserwuje się zróżnicowane pogrubienie błon podstawnych pętli włośniczkowych (w początkowym okresie nefropatii można nie stwierdzać żadnych odchyleń),
• pomiędzy złogami formują się wypustki GBM, które widoczne są jako tzw. kolce, co ujawnia impregnacja solami srebra (srebrzenie metodą Jonesa),
• badanie immunopatologiczne: obwodowe, ziarniste złogi IgG i składników dopełniacza układające się wzdłuż przebiegu GBM,
• złogi podnabłonkowe wiążą się przede wszystkim z uszkodzeniem GBM, jej zwiększoną przepuszczalnością dla białek i częstą manifestacją kliniczną w postaci zespołu nerczycowego,
• jeśli stymulacja antygenowa jest długotrwała, może dochodzić do odczepiania się wypustek stopowatych podocytów od GBM i zrostów z torebką Bowmana, co stanowi wstępną fazę procesu segmentalnej sklerotyzacji kłębuszka. Szczególną postacią toczniowego KZN jest nieme immunologicznie KZN (pauci-immune). U chorych z nefropatią toczniową obserwuje się zmiany patologiczne typowe dla mikroskopowej postaci guzkowego zapalenia tętnic z obecnością lub nie przeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofilów (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies – ANCA).
Obraz tego typu KZN jest następujący: • w kłębuszku segmentalna martwica z formowaniem się półksiężyców,
• w obszarach objętych martwicą nie wykrywa się złogów immunologicznych (stąd „pauci-immune”, czyli nieme immunologicznie KZN),
• zmianom nie towarzyszy rozplem wewnątrzwłośniczkowy,
• klinicznie: występowanie różnie nasilonego białkomoczu do masywnego zespołu nerczycowego włącznie, obecność krwiomoczu mikroskopowego i szybkie narastanie parametrów niewydolności nerek. 1.4. Klasyfikacje histopatologiczne nefropatii toczniowej
Różnorodny obraz kliniczny nefropatii toczniowej ma swoje odzwierciedlenie w obrazie morfologicznym biopsji nerki. W celu usystematyzowania zmian biopsyjnych, co w konsekwencji ma znaczenie dla rodzaju zastosowanego leczenia, wprowadzono klasyfikację histopatologiczną nefropatii toczniowej opartą na charakterystyce zmian w kłębuszkach. Pierwsza klasyfikacja nefropatii toczniowej została opracowana przez Światową Organizację Zdrowia (World Health Organization – WHO) w 1972 r. i opublikowana w latach 1975 i 1978. Wyróżniono wówczas 5 klas zmian kłębuszkowych z uwzględnieniem obrazu prawidłowych kłębuszków (tab. I). Na przestrzeni lat, wraz z gromadzonymi danymi z badań, poddawano ją kolejnym modyfikacjom w latach 1982 i 1995, ponieważ okazało się, że m.in. prawidłowy obraz kłębuszka w mikroskopie świetlnym (MŚ) może być związany z obecnością złogów immunologicznych oraz że brak w obrębie klas III i IV różnic jakościowych. Zmodyfikowana klasyfikacja została wzbogacona o dodatkową klasę, a dotychczas istniejące poszczególne klasy zostały podzielone na podgrupy jakościowe (tab. II). Wieloletnie obserwacje i wyniki kolejnych badań przyczyniły się do następnej modyfikacji klasyfikacji, którą tym razem opracowała w 2003 r., a opublikowała w 2004 r., grupa nefrologów i nefropatologów z International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS). Zaproponowano nową, bardziej szczegółową, rozszerzoną klasyfikację, w której analogicznie do poprzedniej wyróżniono 6 klas zmian (tab. III).
Najnowsza, obowiązująca, zmodyfikowana klasyfikacja z 2004 r. uwzględnia nie tylko typ zmian, lecz także rozległość i zaawansowanie procesu, i obejmuje następujące spektrum zmian:
• klasa I – minimalne zmiany mezangialne, kłębuszek prawidłowy w badaniu w MŚ, obecne złogi mezangialne w mikroskopie fluorescencyjnym (MF) (ryc. 1.);
• klasa II – mezangialne rozplemowe TZN z rozplemem komórek mezangium i przybytkiem macierzy (ryc. 2.);
• klasa III – ogniskowe TZN, którą podzielono na podgrupy o charakterze aktywnym lub nieaktywnym (ryc. 3.–5.);
• klasa IV – rozlane rozplemowe TZN, w której uszczegółowiono podział na zmiany segmentalne i globalne oraz aktywne i przewlekłe, i zestawiono je w różnych kombinacjach (ryc. 6.–18.);
• klasa V – błoniaste TZN, kategorię poszerzono o podgrupę z zaawansowaną sklerotyzacją kłębuszków (ryc. 21. i 22.);
• klasa VI – zaawansowane TZN z globalną sklerotyzacją >90% kłębuszków, bez wykładników aktywności procesu chorobowego.
Badania kliniczne przeprowadzane z zastosowaniem klasyfikacji ISN/RPS wykazały jednak duże rozbieżności co do prognostycznej wartości tej klasyfikacji i jej użyteczności klinicznej jako wskaźnika wyboru metod leczenia. Jak na razie nie wydaje się, aby można było w sposób jednoznaczny poszczególnym postaciom morfologicznym nefropatii toczniowej przypisać konkretny obraz kliniczny. Zespół nerczycowy występuje najczęściej w IV klasie wg WHO, ale może pojawić się również w III klasie wg WHO, V klasie wg WHO, a nawet VI klasie wg WHO. Z licznych obserwacji, badań i danych wynika, że potrzebna jest kolejna modyfikacja klasyfikacji histologicznej TZN. Schorzenie to stanowi nadal trudny i złożony problem diagnostyczny, nie tylko dla patologów, lecz także klinicystów. 1.5. Histopatologiczne wskaźniki aktywności i przewlekłości procesu chorobowego
W przebiegu nefropatii toczniowej oprócz zmian kłębuszkowych proces zapalny obejmuje również tkankę cewkowo-śródmiąższową. Sporadycznie zdarza się nawet jej izolowane zajęcie bez zmian w kłębuszkach. Amerykański Narodowy Instytut Zdrowia (NIH, Bethesda) jako uzupełnienie klasyfikacji i oceny histopatologicznej zaproponował system punktowy uwzględniający parametry morfologiczne będące wskaźnikami aktywności i przewlekłości procesu. Indeks aktywności IA (od 0 do 24 punktów) i indeks przewlekłości IP (od 0 do 12 punktów) stanowi sumaryczne ujęcie punktów od 0 do 3 przypisywanych poszczególnym wykładnikom histopatologicznym w każdej kategorii. Wskaźniki morfologiczne i system punktowy przedstawiono w tabeli IV.
Korelacje z przebiegiem klinicznym i rokowaniem stwierdzono w odniesieniu do następujących cech morfologicznych:
• postacie histopatologiczne TZN (klasa III i IV),
• indeks aktywności IA >7/24,
• indeks przewlekłości IP >3/12,
• obecność półksiężyców i włóknienia tkanki śródmiąższowej,
• zmiany naczyniowe w postaci mikroangiopatii zakrzepowej. 1.6. Cechy nefropatii toczniowej w badaniu immunopatologicznym i mikroskopii elektronowej
1.6.1. Badanie immunopatomorfologiczne (immunofluorescencyjne)
Nefropatia toczniowa jest jedną z nielicznych chorób nerek, w której złogi immunologiczne mogą być wykrywane we wszystkich kompartmentach tkankowych: kłębuszkach, cewkach, śródmiąższu i naczyniach. Wszechobecne i uniwersalne złogi to IgG, w większości przypadków współwystępują złogi IgM, rzadziej IgA. Kiedy stwierdza się obecność (świecenie w MF) wszystkich trzech izotypów Ig (IgG + IgM + IgA) używa się określenia „full house staining”. W intensywności świecenia dominuje IgG. Immunoglobulina A może jakościowo i ilościowo współwystępować, ale rzadko świecenie jest intensywniejsze. Składowe dopełniacza są bardzo częste: C3 w ponad 90% przypadków, C1q w 80% (ryc. 18. i 27.) 1.6.2. Badanie w mikroskopie elektronowym
Dystrybucja złogów widocznych w ME koresponduje z ich rozmieszczeniem obserwowanym w immunofluorescencji:
• elektronowo gęste złogi w obszarze mezangium obserwowane są we wszystkich klasach TZN z wyjątkiem klasy I;
• w klasie III i IV TZN występują złogi podśródbłonkowe i mezangialne, przy czym w klasie III ich dystrybucja jest ogniskowa i segmentalna, a w klasie IV rozlana i globalna, co jest adekwatne do rozlanych wewnątrzwłośniczkowych zmian proliferacyjnych (ryc. 20.);
• złogi podnabłonkowe jako dyskretne i skąpe mogą być obserwowane w klasie III, ale regularne i obfite są charakterystyczne dla klasy V;
• w większości przypadków struktura elektronowo gęstych złogów jest ziarnista, niemniej w części przypadków złogi są uorganizowane w zakrzywione formacje mikrotubularne lub fibrylarne o średnicy 10–15 nm i wówczas określane jako „fingerprinting”, „fingerprint” (złogi typu odcisk palca);
• częstym znaleziskiem ultrastrukturalnym jest obecność śródbłonkowych wtrętów tubuloretikularnych (endothelial tubuloreticular inclusions – TRIs); są to usieciowane struktury tabularne obejmujące poszerzone cysterny retikulum endoplazmatycznego komórek śródbłonka; obserwuje się je we wszystkich klasach nefropatii toczniowej niezależnie od aktywności choroby, ale nie są dla niej specyficzne, ponieważ można je stwierdzić także w infekcji wirusem HIV i innych patologiach niemających etiologii wirusowej (ryc. 19.).
W tabeli V zestawiono lokalizację zmian w poszczególnych klasach TZN na podstawie obrazów z mikroskopu świetlnego, fluorescencyjnego i elektronowego. 2. Reumatoidalne zapalenie stawów
2.1. Definicja i patogeneza
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS, rheumatoid arthritis) jest przewlekłą, postępującą, zapalną, zależną immunologicznie układową chorobą tkanki łącznej, charakteryzującą się niespecyficznym symetrycznym zapaleniem stawów oraz występowaniem zmian pozastawowych, powikłań narządowych i układowych. Choroba dotyczy ok. 1–5% populacji dorosłych i występuje dwu-, trzykrotnie częściej u kobiet niż u mężczyzn. Pojawia się w każdym wieku, ale szczyt zachorowań przypada na okres między 25. a 55. rokiem życia. Na RZS choruje w Polsce ok. 400 tys. osób, co roku stwierdza się 8–16 tys. nowych zachorowań, a niepełnosprawność lub kalectwo dotyka większość chorych. Etiopatogeneza RZS nie jest do końca poznana i czynniki jej rozwoju nie zostały dotychczas jednoznacznie zidentyfikowane. Przez wiele lat przyjmowano atrakcyjną hipotezę o udziale drobnoustrojów w rozwoju RZS, jednak nie dostarczono żadnych dowodów na to, że określony drobnoustrój może być odpowiedzialny za rozwój choroby. Obecnie większość autorów przychyla się do stanowiska, że RZS jest chorobą autoimmunizacyjną. Chorobie towarzyszą zaburzenia nabytej odpowiedzi immunologicznej, przejawiające się autoreaktywnością limfocytów, akumulacją komórek pamięci, nadczynnością limfocytów B, preferencyjnym różnicowaniem limfocytów Th17 i upośledzeniem czynnościowym limfocytów Treg. Spośród czynników predysponujących do rozwoju RZS najistotniejszą rolę odgrywa czynnik genetyczny, a oprócz niego istotną rolę przypisuje się czynnikom środowiskowym i immunologicznym. Chorobę inicjuje odpowiedź autoimmunizacyjna o różnej swoistości, której najbardziej charakterystycznym elementem jest reaktywność limfocytów T i B na białka cytrulinowane. Rozwój nabytej odpowiedzi jest determinowany przez czynniki genetyczne i środowiskowe.
Głównym czynnikiem genetycznym zwiększającym ryzyko zachorowania na RZS są allele głównego układu zgodności tkankowej HLA-DR1 i HLA-DR4 mające tzw. wspólny epitop (shared epitope – SE). Przyjmuje się, że określone antygeny zgodności tkankowej mogą preferencyjnie prezentować autoantygeny limfocytom T i sam proces zapalny rozpoczyna się od interakcji komórek prezentujących antygen (APC) z limfocytami CD4+, prowadząc do ich aktywacji, uwalniania cytokin i komórkowych mediatorów zapalenia i uruchomienia immunologicznej kaskady zapalnej w tkankach. Obecnie uważa się, że geny HLA odpowiadają jedynie częściowo za podatność na RZS, a czynnikami predysponującymi do rozwoju choroby są również geny spoza układu HLA. Do innych istotnych czynników genetycznych zaliczany jest polimorfizm genu PTPN22 kodującego limfoidalną fosfatazę tyrozynową odgrywającą główną rolę w negatywnej regulacji limfocytów T, polimorfizm genu PADI4 kodującego enzym PAD4 odpowiedzialny za potranslacyjną modyfikację białka czy polimorfizm genów kodujących białka biorące udział w signalingu komórkowym STAT4 (białko odpowiedzi na cytokiny prozapalne IL-12, IL-23) oraz TRAF1 (białko negatywnej regulacji sygnałów mediowanych przez receptory TNF).
Do czynników środowiskowych predysponujących do zachorowania na RZS należą:
• czynniki zwiększające cytrulinację białek: palenie tytoniu i zakażenia jamy ustnej wywołane bakteriami powodującymi parodontozę Porphyromonas gingivalis;
• czynnik hormonalny – schorzenie częściej występuje u kobiet, ponadto obserwowano zwiększone ryzyko pojawienia się objawów RZS w okresie poporodowym oraz laktacji, choć istnieją również doniesienia, w których nie zaobserwowano korelacji pomiędzy karmieniem piersią a zapadalnością na RZS; z kolei stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych może mieć działanie ochronne;
• pył krzemowy oraz różnego typu oleje mineralne. 2.2. Objawy kliniczne
Rozpoznanie RZS ustala się głównie na podstawie 7 kryteriów klasyfikacyjnych RZS z 1987 r. wg Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego (American Rheumatism Association – ARA). Kryteria rozpoznania RZS ograniczają się przede wszystkim do objawów stawowych, określając ich rozmieszczenie, symetryczność czy stwierdzenie procesu zapalnego w określonej liczbie stawów. Z objawów pozastawowych wymienia się w tych kryteriach jedynie występowanie guzków reumatoidalnych. Stwierdzenie 4 lub więcej kryteriów pozwala na rozpoznanie RZS. Oznacza się także przeciwciała przeciwko cyklicznemu peptydowi cytrulinowanemu (anty-CCP), który jest najbardziej swoistym markerem pozwalającym wykryć wczesne RZS i mogącym poprzedzać wystąpienie pierwszych objawów o wiele lat.
U 30% pacjentów z RZS występuje szerokie spektrum objawów pozastawowych:
• uogólnione zapalenie naczyń (vasculitis),
• zapalenie mięśnia sercowego,
• zapalenie błon surowiczych: osierdzia i opłucnej,
• zapalenie twardówki i tęczówki,
• suche złuszczające zapalenie spojówek,
• śródmiąższowe włóknienie płuc,
• zespół Felty’ego (współistnienie RZS, neutropenii i splenomegalii),
• wtórny zespół Sjögrena (secondary Sjögren syndrome – sSS).
Występowanie objawów pozastawowych dodatkowo zwiększa już podwyższone ryzyko śmiertelności pacjentów z RZS. U chorych z RZS znacznie częściej występują choroby układu krążenia i jest ono niezależnym czynnikiem ryzyka choroby wieńcowej, a proces miażdżycowy w tętnicach wieńcowych obejmuje więcej naczyń niż w ogólnej populacji. 2.3. Zmiany w nerkach w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów
Zmiany w nerkach w badaniach autopsyjnych osób zmarłych, które chorowały na RZS, występują w 10–90% przypadków. Biopsję nerki wykonuje się u chorych wyjątkowo, zazwyczaj w celu wykluczenia amyloidozy lub potwierdzenia gwałtownie postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek. Zmiany w nerkach nie są jednak rzadkie, ponieważ występują u 50% chorych na RZS, z czego u 25% chorych rozwija się niewydolność nerek. Spektrum zmian w przebiegu RZS przedstawiono w tabeli VI. 2.3.1. Amyloidoza w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów
Reumatoidalne zapalenie stawów jest jedną z częstszych przyczyn wtórnej amyloidozy w wielu krajach, w tym w Polsce. Występuje u 5–10% chorych, ale w badaniach autopsyjnych obecność amyloidu stwierdza się u 20–30% chorych. Jest częsta u osób z długo trwającą chorobą – średni czas trwania 13–14 lat – i może zajmować różne narządy, ale to zajęcie nerek zdominowuje obraz kliniczny i przebieg. Istotną rolę w patogenezie amyloidozy przypisuje się białku ostrej fazy (C-reactive protein – CRP). Klinicznie przebiega z zespołem nerczycowym, nierzadko ciężkim. Obraz mikroskopowy:
• typowe złogi amyloidu w obrębie kłębuszków, tkanki śródmiąższowej, błony podstawnej cewek (TBM) i w ścianie naczyń – w różnych kombinacjach lokalizacyjnych i proporcjach stopnia zajęcia (ryc. 29. i 31.),
• barwienie czerwienią Kongo potwierdzające obecność amyloidu (ryc. 30. i 32.),
• badanie patomorfologiczne (np. immunohistochemiczne) na obecność amyloidu AA wykazuje złogi barwne w odpowiednim kompartmencie (ryc. 33.–35.),
• amyloid może być obecny w tkance śródmiąższowej lub naczyniach bez jego obecności w kłębuszkach (ryc. 36.). 2.3.2. Zmiany kłębuszkowe i cewkowo-śródmiąższowe będące powikłaniem stosowanego leczenia
Większość leków stosowanych w terapii RZS jest nefrotoksyczna i wykazuje różną formę, zakres i stopień uszkodzenia zarówno kłębuszków, jak i tkanki cewkowo-śródmiąższowej z naczyniami włącznie. Wszystkie kategorie zmian polekowych zestawiono w tabeli VI. Glomerulopatie polekowe mają podłoże immunologiczne i występują nie wcześniej niż po upływie 3 miesięcy leczenia. Najczęstszą postacią morfologiczną (80% przypadków) jest nefropatia błoniasta po penicylaminie i solach złota, ale oba leki są dziś zdecydowanie rzadziej stosowane. Po stosowaniu NLPZ może pojawić się zespół nerczycowy spowodowany zmianą minimalną (minimal change disease – MCD).
Zmiany po stosowaniu cyklosporyny mają głównie charakter naczyniowy i obraz analogiczny do nefrotoksyczności spotykanej w nerce przeszczepionej, ale zdarzają się rzadziej i mają mniejsze nasilenie z racji mniejszych dawek stosowanych w RZS. Jej działanie może być ograniczone do zaburzeń czynnościowych (functional toxicity) wtórnych do wewnątrznerkowego łożyska naczyniowego lub przyjmować formę strukturalną w postaci zmian morfologicznych w cewkach i arteriolach.
Zmiany cewkowo-śródmiąższowe mają charakter przewlekły i mogą przebiegać z tworzeniem guzków reumatoidalnych z centralną martwicą i palisadowato ułożonymi histiocytami nabłonkowatokomórkowymi. 2.3.3. Glomerulopatie w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów
Pierwotne patologie kłębuszkowe w przebiegu RZS są rzadsze od amyloidozy i zmian polekowych. Opisano następujące typy chorób kłębuszkowych (tab. VI):
• mezangialne rozplemowe KZN – klinicznie manifestuje się krwiomoczem i/lub białkomoczem, zmiany kłębuszkowe mogą być ogniskowe lub rozlane, w badaniu immunopatomorfologicznym w 75% przypadków stwierdza się depozyty IgM, rzadziej IgA i C3, najrzadziej IgG i C1q;
• nefropatia błoniasta – manifestuje się dużym białkomoczem lub zespołem nerczycowym, może być powikłaniem leczenia penicylaminą lub solami złota, ale może pojawić się u chorych nieleczonych tymi lekami; obraz morfologiczny zmiany w przebiegu RZS jest nie do odróżnienia od glomerulopatii pierwotnej toczącej się przed rozpoznaniem RZS;
• nefropatia IgA – klinicznie rozpoznawana u chorych z krwiomoczem i niewielkim białkomoczem, kluczowe dla rozpoznania mikroskopowego są proliferacyjne zmiany mezangialne i ziarniste złogi IgA i C3 w badaniu immunopatomorfologicznym; co interesujące, nefropatia IgA może występować także w innych typach zapaleń stawów, m.in. w reaktywnym zapaleniu stawów w przebiegu jersiniozy czy spondyloartropatiach seronegatywnych;
• segmentalne martwicze KZN z półksiężycami lub bez nich – charakterystyczne dla RZS o ciężkim przebiegu, z objawami uogólnionego zapalenia naczyń, z zajęciem skóry, osierdzia, przewodu pokarmowego i nerwów obwodowych; obraz mikroskopowy ujawnia obecność zakrzepów i martwicy w kłębuszkach, może przebiegać z obecnością półksiężyców i wówczas przebiega jako RPGN; często w surowicy obecne są przeciwciała p-ANCA; każdy przypadek ostrej niewydolności nerek w przebiegu RZS, choć zazwyczaj podejrzewa się jej przyczynę polekową, należy różnicować z RPGN. 3. Zespół Sjögrena
3.1. Definicja i patogeneza
Zespół Sjögrena (ZS) jest przewlekłą autoimmunologiczną układową chorobą tkanki łącznej charakteryzującą się obecnością nacieków limfocytarnych w obrębie gruczołów wydzielania zewnętrznego, co prowadzi do ich zaniku i osłabienia funkcji wydzielniczej. Choroba najczęściej zajmuje gruczoły łzowe i ślinowe, rzadziej trzustkę, oskrzela, przewód pokarmowy i pochwę. Jest drugą co do częstości występowania chorobą autoimmunologiczną po RZS i podobnie jak większość kolagenoz zdecydowanie częściej spotykany jest u kobiet (9 : 1). Choroba występuje we wszystkich grupach wiekowych, ale najczęściej chorują osoby w wieku 44–54 lat. Przyczyna choroby jest nieznana. Przypuszcza się, że pewną rolę może odgrywać infekcja wirusami EBV, CMV, VZV, HCV i HIV. Stwierdzono związek immunogenetyczny z antygenami zgodności tkankowej DR2, DR3, B8 i DQ. 3.2. Objawy kliniczne
Do typowego obrazu zespołu Sjögrena należą trzy objawy stanowiące zespół suchości (sicca syndrome):
• suche zapalenie rogówki i spojówki (keratoconjunctivitis sicca) i wysychanie oczu (xerophtalmia) jako skutek upośledzenia wydzielania łez,
• suchość błony śluzowej jamy ustnej (xerostomia) wskutek uszkodzenia ślinianek,
• nacieki z limfocytów w badaniu histologicznym.
Rzadsze objawy to: suchość i świąd skóry (xeroderma), niecharakterystyczne skórne wykwity pokrzywkowate i krwotoczne, suchość sromu, objawy neurologiczne i psychiatryczne. Chorzy z ZS narażeni są na 40-krotnie zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka z limfocytów B o małej złośliwości podobnego do chłoniaków MALT przewodu pokarmowego (marginal zone B-cell lymphoma).
Badania serologiczne:
• przeciwciała przeciwjądrowe ANA – 80%,
• czynnik reumatoidalny (RF) – 75–95%,
• hipergammaglobulinemia – 80%,
• przeciwciała przeciwjądrowe SSA (anty-Ro) – 70%,
• przeciwciała przeciwjądrowe SSB (anty-La) – 60%.
Zespół Sjögrena występuje w dwóch postaciach:
• pierwotny: gdy jest odrębną jednostką chorobową i nie towarzyszą mu inne choroby tkanki łącznej, stanowi 40% przypadków,
• wtórny: gdy towarzyszą mu inne choroby tkanki łącznej; stanowi 60% przypadków, z czego 50% to RZS, 5% to toczeń rumieniowaty układowy i 5% twardzina układowa. 3.3. Morfologia zmian w nerkach
3.3.1. Zmiany cewkowo-śródmiąższowe
Są zdecydowanie częstsze i obejmują następujące spektrum patologii:
• ostre zapalenie cewkowo-śródmiąższowe z defektami cewek prowadzącymi do kwasicy i zaburzeń zagęszczania moczu;
• przewlekłe zapalenie cewkowo-śródmiąższowe – najczęstsza postać zmian, niemal wyłącznie limfocytarne nacieki zapalne z cechami tubulitis i następczym włóknieniem śródmiąższu i zanikiem cewek; niekiedy nacieki zapalne mają wybitną gęstość i intensywność, powodują rozległą destrukcję miąższu i określane są mianem pseudochłoniaka;
• zwapnienia śródcewkowe, śródmiąższowe i nefrokalcynoza jako wynik hiperkalcemii i hiperkalciurii;
• reaktywne zmiany w kłębuszkach wtórne do zmian śródmiąższowych. 3.3.2. Glomerulopatie
Kłębuszkowe zapalenia nerek występują w przebiegu ZS rzadko. Zmiany kłębuszkowe manifestujące się białkomoczem i zespołem nerczycowym w większości przypadków mają charakter wtórny do zmian śródmiąższowych albo świadczą o wtórnym ZS i wynikają z nakładania się na ZS tocznia układowego. Pacjent z aktywną glomerulopatią i ZS wymaga zawsze diagnostyki w kierunku zespołu nakładania.
Glomerulopatie w pierwotnym ZS mają charakter kazuistyczny, opisano nieliczne przypadki nefropatii błoniastej, mezangialnego rozplemowego KZN i martwiczego KZN z cechami vasculitis i obecnością półksiężyców (tab. VII). 4. Inne choroby autoimmunologiczne
Zmiany w nerkach w przebiegu pozostałych chorób tkanki łącznej są bardzo rzadkie. Przeważają glomerulopatie, pojawiają się zmiany naczyniowe wynikające z nadciśnienia, zmiany cewkowo-sródmiąższowe są rzadsze. Najczęstsze typy zmian kłębuszkowych w tych chorobach zestawiono w tabeli VII. 4.1. Twardzina układowa
Twardzina układowa (scleroderma, progressive systemic sclerosis) jest rzadką, przewlekłą postępującą chorobą tkanki łącznej charakteryzującą się twardnieniem skóry, tkanki podskórnej i narządów wewnętrznych w wyniku nadmiernego gromadzenia i zwyrodnienia substancji pozakomórkowej i następowej nadprodukcji kolagenu. Ponadto wokół małych naczyń tętniczych obecny jest limfocytarny naciek zapalny i tu dochodzi do włóknienia postępującego od zewnętrznej strony (przydanki naczyń). Kluczowe w diagnostyce jest występowanie przeciwciał przeciw topoizomerazie I DNA (anty-Scl-70) i przeciw centromerom.
Zmiany nerkowe w przebiegu twardziny
• zmiany naczyniowe: nadciśnienie tętnicze występuje u 50–60% chorych i zmiany nerkowe są analogiczne do zmian w przebiegu nadciśnienia złośliwego: martwica włóknikowata, przerost błony wewnętrznej naczyń, zawały kory; od nadciśnienia złośliwego różni się występowaniem zwłóknienia błony zewnętrznej naczyń;
• zmiany cewkowo-śródmiąższowe o typie przewlekłych zmian polekowych;
• glomerulopatie: bardzo rzadkie, opisano pojedyncze przypadki (tab. VII). 4.2. Mieszana choroba tkanki łącznej
Mieszana choroba tkanki łącznej (zespół Sharpa, mieszana kolagenoza, mixed connective tissue disease – MCTD) to choroba układowa będąca zespołem nakładania się objawów tocznia rumieniowatego układowego, twardziny układowej, zapalenia wielomięśniowego lub skórno-mięśniowego oraz RZS z jednoczesnym występowaniem w wysokim mianie przeciwciał przeciw jądrowej rybonukleoproteinie U1 (anty-U1 RNP).
Zmiany nerkowe w MCTD:
• dominują glomerulopatie – stanowią 50% zmian nerkowych; najczęstsza jest glomerulopatia błoniasta (35–40% chorych) i mezangialne rozplemowe KZN (30% chorych) (tab. VI),
• zmiany naczyniowe występują u 20% chorych i są analogiczne do obserwowanych w twardzinie, z dominacją zmian przewlekłych,
• zmiany cewkowo-śródmiąższowe – 15% przypadków. 4.3. Zapalenie skórno-mięśniowe i wielomięśniowe
Zapalenie skórno-mięśniowe i wielomięśniowe (dermato/polymyositis) to schorzenia autoimmunologiczne, w których dochodzi do uszkodzenia mięśni szkieletowych przez nieropny proces zapalny, w którym dominującą cechą morfologiczną jest powstawanie nacieków limfocytarnych. Zapalenie skórno-mięśniowe jest odmianą zapalenia wielomięśniowego, w której do objawów mięśniowych dołączają się zmiany skórne w postaci rumienia, a zmiany dotyczą głównie mięśni obręczy barkowej i biodrowej.
Zmiany nerkowe:
• występują sporadycznie, najrzadziej spośród wszystkich chorób układowych,
• spośród glomerulopatii na uwagę zasługuje niepojawiająca się w przebiegu innych chorób glomerulopatia typu zmian minimalnych (MCD). Praca finansowana z grantu MNiSW: N N402 088735, oraz wykonana w ramach projektu pn. „Program rozwoju Akademii Medycznej we Wrocławiu” realizowanego ze środków Europejskiego Funduszu Społecznego, Program Operacyjny Kapitał Ludzki (Umowa nr UDA-POKL.04.01.01-00-010/08-00).
Piśmiennictwo
1. Appel GB, Silva FG, Pirani CL. Renal involvement in systemic lupus erythematosus (SLE): A study of 56 patients emphasizing histologic classification. Medicine 1978; 75: 371-410.
2. Churg J, Sobin LH. Lupus nephritis. Renal Disease. Classification and atlas of glomerular diseases. Igaku-Shoin, New York 1982; 127-149.
3. Hill GS, Delahousse M, Nochy D, et al. Class IV-S versus class IV-G lupus nephritis: clinical and morphologic differences suggesting different pathogenesis. Kidney Int 2005; 68: 2288-2297.
4. Heptinstall’s Pathology of the Kidney. Jennette JC, Olson JL, Schwartz MM, Silva FG (red.). Wolters Kluwert, Lippincott Williams & Willkins, Philadelphia 2006; 518-612.
5. Imboden JB. The immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. Annu Rev Pathol 2009; 4: 417-434.
6. Kontny E. Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów. Część I – odpowiedź nabyta, uwarunkowania genetyczne i środowiskowe. Reumatologia 2011; 49: 47-54.
7. Korbet SM, Schwartz MM, Evans J, et al. Severe lupus nephritis: racial differences in presentation and outcome. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 244-254.
8. Liao KP, Alfredsson L, Karlson EW. Environmental influences on risk for rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2009; 21: 279-283.
9. Marcińska K, Szczepanik M. Mechanizmy regulacji odpowiedzi immunologicznej w modelu zwierzęcym reumatoidalnego zapalenia stawów u myszy (CIA). Postepy Hig Med Dosw 2010; 64: 372-385.
10. Markowitz GS, D’Agati V. Classification of lupus nephritis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2009; 18: 220-225.
11. Mazanowska O, Klinger M. Toczniowe zapalenie nerek: nowe spojrzenie na patogenezę oraz przesłanki leczenia czynnikami biologicznymi. Nephrol Dial Pol 2008; 12: 119-123.
12. Schwartz MM, Korbet SM, Katz RS, et al. Evidence of concurrent immunopathological mechanisms determining the pathology of severe lupus nephritis. Lupus 2009; 18: 149-158.
13. Seshan SV, Jennette C. Renal diseases in systemic lupus erythematosus with emphasis on classification of lupus glomerulonephritis. Arch Pathol Lab Med 2009; 133: 233-248.
14. Silva’s Diagnostic Renal Pathology. Zhou XJ, Laszik Z, Nadasdy T, D’Agati VD, Silva FG (red.). Cambridge University Press, New York 2009; 229-272.
15. Weening JJ, D’Agati VD, Schwartz MM, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 241-250.
16. Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney Int 2004; 65: 521-530.
