Znacząca poprawa słuchu w wyniku leczenia rytuksymabem u pacjentki z ziarninowatością z zapaleniem naczyń – opis przypadku

Wprowadzenie

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (granulomatosis with polyangiitis – GPA; dawniej ziarniniakowatość Wegenera) jest rzadką chorobą autoimmunologiczną [1]. Definiowana jest jako martwicze zapalenie ziarniniakowe górnych oraz dolnych dróg oddechowych z towarzyszącym martwiczym zapaleniem małych oraz średnich naczyń, tj. włośniczek, żyłek, tętniczek oraz tętnic i żył [2]. Charakterystyczną dodatkową cechą jest obecność przeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA) w surowicy chorych [3, 4]. W zależności od przebiegu klinicznego GPA wyróżniamy dwa warianty – ograniczony oraz uogólniony. W ograniczonym GPA objawy najczęściej dotyczą górnych i dolnych dróg oddechowych oraz uszu. W uogólnionym GPA proces zapalno-martwiczy dotyka wielu organów, w szczególności nerek, a zaostrzenie choroby może przyczynić się do niewydolności narządowej lub bezpośredniego stanu zagrożenia życia. W zależności od rodzaju GPA obserwuje się również różnice m.in. w odniesieniu do płci, wieku rozpoczęcia choroby, czasu jej trwania czy też prawdopodobieństwa nawrotu [5]. Podstawą leczenia jest terapia immunosupresyjna, lecz niektóre z powikłań choroby wymagają interwencji chirurgicznych w obrębie górnych dróg oddechowych [6–8]. Przedstawiamy przypadek pacjentki chorej na GPA, u której zaobserwowano istotną poprawę słuchu oraz remisję systemową w wyniku leczenia rytuksymabem przy jednoczesnej progresji zmian w obrębie górnych dróg oddechowych, wymagającej interwencji laryngologicznych.

Opis przypadku

Od lutego 2015 roku 62-letnia kobieta skarżyła się na pogorszenie słuchu, uczucie pełności w uszach oraz utrzymującą się chrypkę. Od marca do maja 2015 roku dwukrotnie była hospitalizowana na oddziale laryngologicznym. Podczas pierwszej hospitalizacji operowano ją z powodu przewlekłego przerostowego zapalenia lewej zatoki szczękowej metodą Caldwella-Luca. Podczas drugiej hospitalizacji usunięto zmianę przerostową lewego fałdu głosowego oraz polipa okolicy podstrunowej. W audiometrii tonalnej stwierdzono obustronny niedosłuch o charakterze mieszanym. W badaniu tomografii komputerowej (TK) głowy uwidoczniono obustronną bezpowietrzność komórek wyrostków sutkowatych, dodatkowo płyn w uchu środkowym lewym. Wykonano zabieg paracentezy po stronie lewej z subiektywną poprawą słuchu. W sierpniu 2015 roku pacjentka była konsultowana ambulatoryjnie w poradni laryngologicznej, gdzie stwierdzono obustronnie cechy zapalenia ucha środkowego, z obecnym płynem w uchu środkowym lewym. Przeprowadzono paracentezę z założeniem drenika wentylacyjnego, uzyskując wypływ surowiczego płynu.
Na przełomie września i października 2015 roku u pacjentki wystąpił epizod dwutygodniowego kaszlu z gorączką, nasilającą się dusznością, dolegliwościami bólowymi klatki piersiowej i plamisto-grudkową wysypką obejmującą okolice twarzy, ramion, przedramion i podudzi. Kobieta była leczona ambulatoryjnie na infekcję dolnych dróg oddechowych. Po niespełna tygodniu trafiła na oddział pulmonologiczno-kardiologiczny z podejrzeniem ostrego zespołu wieńcowego. Wykonano szereg badań laboratoryjnych, obrazowych (angio-TK płuc, ECHO serca), EKG oraz pilną koronarografię, w której nie wykazano istotnych hemodynamicznie zmian w tętnicach wieńcowych. W badaniu angio-TK naczyń płucnych wykluczono zatorowość płucną, natomiast stwierdzono rozsiane zmiany śródmiąższowe. W związku z całością obrazu klinicznego ustalono rozpoznanie zawału serca typu 2 i wysunięto wstępne podejrzenie układowego zapalenia naczyń. W trakcie dalszej hospitalizacji w badaniach laboratoryjnych zaobserwowano również cechy postępującej niedokrwistości normocytarnej i leukopenii. Wykonano gastroskopię, w której uwidoczniono obszar zapalenia błony śluzowej żołądka i wykluczono krwawienie. W bronchoskopii wykonanej z pobraniem materiału biopsyjnego (oskrzelowego, płucnego, śluzówkowego oraz krtaniowego) uwidoczniono zwężenie podgłośniowe krtani (subglottic stenosis – SGS). W materiale biopsyjnym z oskrzela stwierdzono martwe tkanki pokryte obumierającym nabłonkiem wielowarstwowym płaskim, bez cech atypowego rozrostu; bioptat krtani z kolei zawierał fragmenty tkanki łącznej w stanie przewlekłego zapalenia z ziarninowaniem i ropieniem. Z uwagi na całość obrazu klinicznego, obraz tkankowy zbadanego bioptatu oraz stopniowo narastające laboratoryjne parametry uszkodzenia nerek (wzrost kreatyniny, spadek eGFR, wystąpienie białkomoczu oraz krwinkomoczu mikroskopowego) wysunięto podejrzenie GPA i włączono terapię indukcyjną prednizonem (PRED) oraz cyklofosfamidem (CF) per os (p.o.). Pacjentkę przekazano do kliniki urologii w celu wykonania diagnostycznej biopsji nerki. W badaniu USG nerek przed biopsją opisano powiększone nerki (do 13 cm długości) o zatartej echostrukturze i obrzękniętej warstwie korowej – ultrasonograficzne cechy zapalenia nerek. W badaniu histopatologicznym pobranego bioptatu stwierdzono charakterystyczny obraz kłębuszkowego zapalenia nerek z półksiężycami i martwicą pętli włośniczkowych (typ niemy immunologicznie, pauci immune type). Po ustabilizowaniu stanu ogólnego pacjentka została wypisana do domu na immunosupresji indukcyjnej PRED + CF p.o. (do łącznej dawki kumulacyjnej 15 g); w immunosupresji podtrzymującej remisję zastosowano PRED oraz azatioprynę (AZA). Na podstawie powyższych wyników w ostatnim kwartale 2015 roku u pacjentki postawiono diagnozę GPA.
Podczas kontroli laryngologicznej w styczniu 2016 roku stwierdzono obustronne pogorszenie słuchu o 30 dB w stosunku do badania z 2015 roku. U pacjentki rozpoznano również przewlekłe zapalenie nosa i zatok przynosowych, z okresowymi zaostrzeniami wymagającymi hospitalizacji. Od grudnia 2016 do maja 2022 roku koniecznie było przeprowadzenie czterech zabiegów dylatacji podgłośniowej z powodu nawracających, objawowych SGS. Przy okazji drugiego zabiegu dylatacji SGS, który miał miejsce w listopadzie 2020 roku, stwierdzono znaczne strupienie jamy nosowej i nasilające się krwawienia z nosa. W związku z wieloletnim przebiegiem choroby i zaawansowanymi dolegliwościami laryngologicznymi, które cały czas ulegały progresji, pacjentkę skierowano na oddział nefrologii w celu weryfikacji leczenia immunosupresyjnego. Tam też w grudniu 2020 roku, pomimo utrzymywania prawidłowej remisji nerkowej, chorą zakwalifikowano do intensyfikacji leczenia farmakologicznego indukującego remisję: podano wlewy z metylprednizolonu (MPREDON) oraz CF (pierwszy z trzech planowanych wlewów, kolejne w styczniu i lutym 2021 roku), zwiększono dzienną dawkę PRED oraz odstawiono AZA.
W badaniu audiometrii tonalnej progowej (AT) wykonanym na początku stycznia 2021 roku stwierdzono obustronny niedosłuch typu mieszanego. W zakresie częstotliwości niskich i średnich dla ucha prawego obserwowano podwyższenie progu przewodnictwa powietrznego bez maskowania do 50–60 dB HL z rezerwą ślimakową 15–35 dB, natomiast dla ucha lewego podwyższenie progu przewodnictwa powietrznego bez maskowania do 60–70 dB HL z rezerwą ślimakową 15–40 dB; w zakresie wysokich częstotliwości załamek 100 dB HL dla ucha lewego oraz 90 dB HL dla ucha prawego dla częstotliwości 6 kHz (ryc. 1).
Mimo terapii indukcyjnej w styczniu 2021 roku u pacjentki stwierdzono nos siodełkowaty (ryc. 2), nasiliły się również dolegliwości oczne: przewlekłe łzawienie, niedrożność kanalika łzowego prawego. W marcu 2021, z uwagi na niezadowalający efekt leczenia immunosupresyjnego preparatami steroidów + CF i progresję zmian laryngologicznych, pacjentkę zakwalifikowano do leczenia biologicznego rytuksymabem (RTX) w dawce 700 mg co tydzień przez 4 tygodnie. Podczas hospitalizacji dodatkowo wykonano TK zatok obocznych nosa, w którym opisano masy tkankowe wypełniające zatoki czołowe, sitowie oraz zatokę klinową; masywne zmiany destrukcyjne w zakresie obramowań kostnych zatok obocznych nosa, destrukcję przegrody nosa, ścian oczodołowych, ścian przyśrodkowych zatok szczękowych, częściowo zatok sitowych, przebudowę kostną zatoki szczękowej lewej; częściową destrukcję w obrębie kości nosa, zwłaszcza prawej. Konsultujący laryngolog w badaniu przedmiotowym stwierdził brak przegrody nosa oraz masywne strupienie w obu jamach nosowych (ryc. 3), zalecono regularną toaletę jamy nosowej. Ze względu na infekcję wirusem SARS-CoV-2 pacjentka miała 6-tygodniową przerwę w terapii RTX i dopiero w maju 2021 roku otrzymała III i IV dawkę.
W październiku 2021 roku w badaniu AT stwierdzono niedosłuch odbiorczy ucha prawego na poziomie 50–60 dB HL w zakresie częstotliwości 0,125–4 kHz; powyżej podwyższenie progu słuchu 90 dB dla częstotliwości 8 kHz. W uchu lewym odnotowano niedosłuch mieszany z obniżeniem krzywej progowej przewodnictwa powietrznego do 45–55 dB HL w zakresie częstotliwości niskich i średnich z maksymalną rezerwą ślimakową 30 dB dla częstotliwości 1 kHz oraz podwyższenie progu słuchu do 80 i 100 dB HL dla odpowiednio 4 i 8 kHz. Nie zaobserwowano poprawy słuchu po niepełnej przerwanej terapii RTX (ryc. 4).
W sierpniu 2021 roku pacjentka planowo odstawiła PRED. W tym samym miesiącu w badaniu kontrolnym TK klatki piersiowej opisano liczne zmiany w przebiegu choroby podstawowej, w tym nowy guzek wielkości 26 x 27 x 17 mm. Diagnostyka różnicowa zmiany obejmowała nową zmianę w przebiegu reaktywacji GPA, nowotwór płuc lub guzek w przebiegu reaktywacji gruźlicy. W październiku wykonano badanie PET-TK oraz podjęto próbę bronchoskopii z pobraniem materiału tkankowego do posiewu na prątki. W połowie listopada chora była hospitalizowana w Klinice Pulmonologii z powodu objawów sugerujących nawrót GPA, takich jak pogarszający się stan ogólny, osłabiona tolerancja wysiłku oraz zaostrzenie zapalenia zatok i spływanie wydzieliny trudnej do odkrztuszenia. Wstępnie zdecydowano się na włączenie metotreksatu (MTX), jednak po wykonaniu kontrolnego TK, w którym zaobserwowano zmniejszenie się wcześniej opisywanego guzka do rozmiarów 24 x 20 x 10 mm i uznano, że guzek jest manifestacją GPA, zadecydowano o dołączeniu RTX w dawce 700 mg co tydzień przez 4 tygodnie do MPREDON i MTX jako trójlekowego schematu indukującego. Przeprowadzono trzeci zabieg dylatacji SGS. W marcu 2022 roku chora była konsultowana ambulatoryjnie; w badaniu laryngologicznym stwierdzono dalszą destrukcję skrzydełek nosa zewnętrznego, SGS (stopień II wg Cottona), a także cały czas utrzymujące się objawy przewlekłego zapalenia spojówek (łzawienie, pieczenie, zaczerwienienie i swędzenie oczu).
W badaniu AT wykonanym w kwietniu 2022 roku stwierdzono próg słuchu w normie dla częstotliwości 0,250–3 kHz z podwyższeniem progu przewodnictwa powietrznego do 40–50 dB HL dla 4–8 kHz. Dla ucha lewego wykazano ubytek słuchu typu mieszanego z rezerwą ślimakową 45 dB. W zakresie częstotliwości wysokich zaobserwowano podwyższenie progu słuchu do 90 dB HL dla 4–8 kHz. Obrazuje to istotną poprawę słuchu w uchu prawym, co z relacji pacjentki odczuła w codziennym życiu (ryc. 5).
W maju 2022 roku z uwagi na nasilenie duszności spowodowanej wciąż nawracającym SGS przeprowadzono czwarty zabieg dylatacji (ryc. 6). Otrzymany wówczas wykres AT prezentował słuch w granicach normy dla ucha prawego w zakresie częstotliwości 0,125–3 kH z podwyższeniem progu przewodnictwa powietrznego do 40–50 dB dla częstotliwości 4–8 kHz. Dla ucha lewego stwierdzono niedosłuch typu mieszanego 40–50 dB HL z rezerwą ślimakową 20–30 dB w zakresie częstotliwości niskich i średnich z podwyższeniem progu słuchu do 80–100 dB HL dla 4–8 kHz (ryc. 7).

Omówienie

Opis przypadku może stanowić reprezentatywny przykład przebiegu jednostki chorobowej, jaką jest GPA, w której niebudzące obaw dolegliwości laryngologiczne mogą na wiele miesięcy poprzedzać ciężkie uogólnione zaostrzenie choroby. Objawy rynologiczne oraz otologiczne mogą stanowić odpowiednio 85% i 50% pierwszych objawów GPA [9]. Ze względu na rzadkie występowanie GPA na tle znacznie powszechniejszych dolegliwości z obszaru ENT (ear-nose-throat, ucho–nos–gardło), nie dziwi fakt, że wielu laryngologów początkowo nie bierze GPA pod uwagę w ramach diagnostyki różnicowej [10]. Szacuje się, że nawet 60% pacjentów cierpiących z powodu GPA jest początkowo źle zdiagnozowanych, a średni czas do diagnozy wynosi około 6 miesięcy. Ponadto nawet 60% pacjentów z GPA bądź innym zapaleniem naczyń trafi na oddział ratunkowy z zaostrzeniem choroby, zanim zostanie ustalone prawidłowe rozpoznanie. Infekcje i alergie stanowią najpowszechniejsze wytłumaczenie zgłaszanych przez pacjentów objawów [11]. Nawet w przypadku występowania charakterystycznych dla tej choroby zmian, takich jak nos siodełkowaty, postawienie diagnozy budzi poważne wątpliwości i często wymaga ścisłej współpracy lekarzy różnych specjalności [12]. Przy objawach sugerujących GPA lub inne układowe zapalenia naczyń (vasculity) każdy miesiąc zwłoki w postawieniu diagnozy pociąga za sobą nieodwracalne konsekwencje zdrowotne, podobnie jak w przypadku opisywanej pacjentki. Istotne jest, że o ile dolegliwości jednego narządu z obszaru ENT nie powinny być powodem niepokoju, o tyle konstelacja różnych objawów ze wszystkich obszarów ENT w stosunkowo krótkim czasie u wcześniej zdrowych pacjentów powinna wzbudzić czujność lekarza prowadzącego w zakresie ewentualnej etiologii o charakterze zapalenia naczyń.
Trzon leczenia w terapii GPA stanowi terapia immunosupresyjna, lecz pomimo stale powiększającego się zasobu leków skuteczne leczenie tej choroby nadal stanowi wyzwanie dla klinicystów. Leczenie immunosupresyjne CF i kortykosteroidami przedstawione po raz pierwszy w latach 70. XX wieku dało spektakularne rezultaty w leczeniu tej wówczas śmiertelnej choroby [13, 14]. Od tego czasu w terapii GPA swoje miejsce znalazły również inne chemioterapeutyki, takie jak AZA czy MTX, a w ostatnich latach nadzieje pokładane są w terapii biologicznej przeciwciałami, np. RTX (przeciwciało przeciw antygenowi CD20 limfocytów B) [15]. RTX jest lekiem o udokumentowanej skuteczności w indukcji oraz podtrzymaniu remisji w GPA opornym na standardowe leczenie, z częstymi remisjami [16, 17]. Chociaż średnia długość życia pacjentów z GPA może zostać znacząco wydłużona przy odpowiedniej immunosupresji i interdyscyplinarnym podejściu do chorego, dostępne dane wskazują jednoznacznie na obniżoną jakość życia tych chorych [18, 19]. Aktualnie nie istnieje schemat, który gwarantowałby 100-procentową skuteczność w zapewnieniu indukcji remisji lub też jej utrzymaniu w GPA. Dodatkowo zastosowane leczenie może wywierać różny efekt terapeutyczny na poszczególne układy [5]. W opisanym przypadku zastosowane leczenie immunosupresyjne efektywnie oddziaływało na proces zapalny w nerkach, co prowadziło do normalizacji parametrów laboratoryjnych oraz obrazu USG. Przyczyną wdrożenia kolejnych linii leczenia były stale nasilające się dolegliwości z górnego piętra dróg oddechowych z postępującą destrukcją struktur nosa oraz nawracającymi SGS. W przypadku opisywanej pacjentki przerwana przez infekcję wirusem SARS-CoV-2 terapia RTX nie przyniosła spodziewanego rezultatu. W literaturze opisywane są nawroty GPA w trakcie terapii podtrzymującej RTX. Autorzy sugerują, że jego skuteczność jest większa w przypadku zmian o podłożu stanu zapalnego naczyń (vasculitis) niż zapalenia z ziarninowaniem [20]. Żadna terapia immunosupresyjna nie jest w stanie w monoterapii poprawić zarówno długości, jak i jakości życia chorego z GPA, a podstawą dobrej opieki jest cholistyczne podejście i współpraca między wszystkim specjalistami zaangażowanymi w leczenie pacjenta.
Innym poważnym problemem z obszaru ENT w opisanym przypadku był stale pogarszający się niedosłuch, pomimo odpowiedniego leczenia immunosupresyjnego. Bakthavachalam i wsp. opisali 36 pacjentów z dolegliwościami otologicznymi w przebiegu GPA. Dwudziestu (56%) pacjentów miało zdiagnozowany niedosłuch, z czego 17 (47%) o charakterze nerwowo-czuciowym (sensorineural hearing loss – SNHL) i 12 (33%) o charakterze przewodzeniowym (conductive hearing loss – CHL) (9 pacjentów z niedosłuchem mieszanym dodano zarówno do grupy z SNHL, jak i CHL – przyp. Autora). Leczenie immunosupresyjne (kortykosteroidy/AZA/MTX/CF – w badaniu nie stosowano RTX) w grupie CHL liczącej 12 pacjentów wpłynęło na poprawę objawów u 7 z nich, u 2 zaobserwowano pogorszenie, natomiast u 3 stabilizację objawów. W grupie 17 pacjentów z SNHL poprawa wystąpiła u 3, u 4 zaobserwowano pogorszenie, a u 10 stabilizację objawów [21].
Wyniki badań oceniających przyczyny wystąpienia zaburzeń słuchu w tej grupie wskazują głównie na proces zapalenia naczyń. Santos i wsp. w badaniu autopsyjnym preparatów kości skroniowych pacjentów zmarłych z powodu GPA znaleźli zmiany w uchu wewnętrznym typowe dla zapalenia naczyń, tj. zmniejszoną średnicę włośniczek, zmiany krwotoczne oraz nacieki limfocytarne [22]. To właśnie te zmiany w postaci vasculitis w uchu wewnętrznym przypuszczalnie odpowiadają za SNHL, w przeciwieństwie do CHL, który wynika z formowania się tkanki ziarniczej naciekającej tkanki [23]. Yoshida i wsp. wysnuli przypuszczenie, że do całkowitej głuchoty w przebiegu GPA dochodzi dopiero w momencie permanentnego uszkodzenia komórek włoskowatych (zmysłowych) ślimaka; wcześniej utrata słuchu jest do pewnego stopnia odwracalna [24].
Ciekawym spostrzeżeniem dokonanym w trakcie leczenia pacjentki była istotna poprawa słuchu po zastosowaniu drugiej, pełnej terapii RTX. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że poprawa słuchu nie miała miejsca po pierwszej, przerwanej przez infekcję SARS-COV-2, terapii RTX. Dopiero pełna terapia, składająca się z czterech podań RTX w tygodniowych odstępach przyniosła efekt w tym zakresie. Przypuszczalnie może być to skutek już wcześniej wspomnianej właściwości RTX, związanej ze zdolnością zmniejszenia stanu zapalnego naczyń. Nakazawa i wsp. w opisie przypadku mężczyzny z opornym na CF GPA z towarzyszącymi neuropatiami czaszkowymi również zaobserwowali stopniową poprawę słuchu po 4 tygodniach od włączenia RTX w dawce 600 mg tygodniowo [25]. Kolejni autorzy przypadku, gdzie uzyskano poprawę słuchu po wdrożeniu leczenia RTX, przedstawiają go jako lek, który może przynieść duże korzyści w tej grupie pacjentów. Zaznaczają jednak, że decyzja o włączeniu go powinna opierać się na indywidualnej dla pacjenta ocenie korzyści i ryzyka uwzględniającego możliwe działania niepożądane (m.in. wstrząs anafilaktyczny, zwiększone ryzyko reaktywacji przebytego zapalenia wątroby typu B, wirusa JC, gruźlicy czy półpaśca) [26]. W opisanym przez nas przypadku żaden wlew RTX nie wywołał działań niepożądanych, zatem pacjentka odniosła istotną korzyść z takiej farmakoterapii.
Powyższy przypadek stanowi przykład przebiegu GPA, gdzie pomimo remisji nerkowej, nadal utrzymywała się progresja objawów otolaryngologicznych. Ponadto może on stanowić również wskazówkę dla klinicystów do włączania RTX u pacjentów z GPA i zaburzeniami słuchu. Wydaje się, że ta grupa pacjentów po indywidualnej ocenie ryzyka może odnieść duże korzyści z takiej terapii, jeśli to właśnie postępujący niedosłuch będzie głównym objawem aktywnej GPA. Szczególną uwagę należy zwrócić na konieczność pełnej terapii RTX w odpowiednim przedziale czasowym. Przerwana terapia, bez względu na przyczynę, może nie poskutkować pełną odpowiedzią leczniczą, co może zostać błędnie zinterpretowane jako oporność na RTX.

Piśmiennictwo