Znaczenie badań genetycznych i molekularnych w porfirii skórnej późnej

Wprowadzenie

W pojęciu porfiria mieści się grupa schorzeń, często uwarunkowanych genetycznie, z różnymi objawami klinicznymi. We wszystkich przypadkach wspólną cechą jest zmniejszona aktywność enzymów biorących udział w biosyntezie hemu (ryc. 1.). Hem jest syntetyzowany w 85% w układzie erytropoetycznym, w 14% w wątrobie i w 1% w innych tkankach. Wśród porfirii można wyróżnić takie, w których zaburzenia aktywności enzymów dotyczą przede wszystkim erytrocytów (wrodzona porfiria erytropoetyczna, protoporfiria erytropoetyczna), oraz porfirie wątrobowe (ostra porfiria przerywana, koproporfiria dziedziczna, porfiria mieszana, porfiria skórna późna). Badania nad porfiriami rozpoczęli szwedzcy naukowcy już w XIX wieku, oni też zaproponowali pierwszą charakterystykę tych chorób [1].

Porfiria skórna późna

Porfiria skórna późna (porphyria cutanea tarda – PCT) należy do najczęściej występujących odmian i jest wywołana niedoborem enzymu – dekarboksylazy uroporfirynogenu (UROD). Enzym ten katalizuje piąty etap w biosyntezie hemu w konwersji uroporfirynogenu na koproporfirynogen. Zmniejszona aktywność UROD prowadzi do kumulacji uroporfiryn i innych karboksylowanych porfiryn. Pochłanianie światła widzialnego przez cząsteczki porfiryn prowadzi do powstania wolnych rodników z następczym uszkodzeniem błony komórkowej i nadwrażliwością na światło słoneczne – głównie o długości fali 400–410 nm [2].

Epidemiologia

Porfiria skórna późna pojawia się zwykle w średnim wieku, najczęściej po 40. roku życia. Może wystąpić wcześniej, jeśli pacjent ma mutacje w genie UROD lub wykazuje obciążenie wątroby żelazem spowodowane obecnością mutacji genu hemochromatozy (HFE) [3]. W przeszłości PCT dotyczyła głównie mężczyzn, obecnie zwiększa się wartość wskaźnika zachorowań u kobiet w związku z częstszym stosowaniem estrogenów oraz większą konsumpcją alkoholu. Szacuje się, że na świecie PCT występuje z częstością 1 przypadek na 5000–25 000 mieszkańców [4].

Obraz kliniczny

Cechami charakterystycznymi PCT są występowanie zmian głównie w okolicach narażonych na działanie promieniowania słonecznego, zwłaszcza promieniowania ultrafioletowego typu A (UVA), oraz duża podatność skóry na urazy pod wpływem czynników mechanicznych, z tworzeniem pęcherzy, nadżerek, a w rezultacie blizn i prosaków [5]. Obserwuje się nadmierne owłosienie twarzy w okolicach skroniowych i jarzmowych, a także nieregularne przebarwienia i odbarwienia. W przypadkach przewlekłych mogą się tworzyć żółtawe stwardnienia przypominające twardzinę (pseudosclerodermia), bliznowaciejące wyłysienie oraz onycholiza (oddzielanie płytek paznokciowych) [6, 7]. W obrazie histopatologicznym obecne są dobrze zachowane pęcherze i rozproszone komórki zapalne. Strefa błony podstawnej na granicy skórno-naskórkowej i przestrzenie wokół naczyń są zgrubiałe, barwią się PAS-em (PAS+). W bezpośrednim badaniu immunofluorescencyjnym wykazano rozległe złogi IgG i IgA oraz składniki dopełniacza zarówno w ścianach naczyń, jak i naskórku [8]. Obecność tzw. caterpillar bodies uważa się za charakterystyczną dla PCT, chociaż złogi te mogą występować w innych schorzeniach pęcherzowych [9].

Diagnostyka laboratoryjna

Podstawą rozpoznania PCT jest zwiększenie wartości wszystkich porfiryn i zmiana ich jakości w moczu (karboksylowane penta-, heksa- i heptauroporfiryny, kwas -aminolewulinowy, porfobilinogen) i w kale (uroporfiryny i izokoproporfiryny). Mocz wykazuje fluorescencję charakterystyczną dla PCT, a surowica swoiste widmo fluorescencji [10]. W celu ustalenia postaci PCT (patrz niżej) wykonuje się pomiar aktywności UROD w erytrocytach metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (ang. high-performance liquid chromatography – HPLC). Odzwierciedleniem zaburzeń w gospodarce żelaza są zwiększone stężenie ferrytyny i wzmożone wysycenie transferyny we krwi oraz zwiększone nasycenie żelazem wątroby z cechami uszkodzenia tego narządu [11]. Ważne są badania w kierunku genu hemochromatozy (HFE) oraz mutacje genu UROD [10, 12].

Odmiany

Wyróżnia się 2 odmiany PCT [13]: a) typ I – sPCT (ang. sporadic porphyria cutanea tarda), b) typ II – fPCT (ang. familial porphyria cutanea tarda), oraz jego odmianę – HEP (ang. hepatoerythropoietic porphyria).

Typ I – sPCT – dotyczy 75–80% przypadków. Odmiana ta cechuje się niedoborem UROD w wątrobie z prawidłową aktywnością tego enzymu w erytrocytach. Gen UROD leży na chromosomie 1p34 i koduje cytoplazmatyczny enzym dekarboksylazę uroporfirynogenu, który uczestniczy w syntezie hemu (ryc. 1.) [14, 15]. Gen ten składa się z 10 eksonów, które kodują białko o masie 40,8 kDa zbudowane z 367 aminokwasów [16, 17]. Redukcja aktywności UROD w wątrobie jest spowodowana produkcją uroporfometanu, który blokuje ten enzym. Inhibitor ten powstaje w wyniku utlenienia mostka węglowego cząsteczki uroporfirynogenu. Produkcja uroporfometanu w komórkach wątroby jest stymulowana nadmiarem żelaza w tym narządzie [18, 19].

W typie II – fPCT (pozostałych 20–25%) – występuje niedobór enzymu we wszystkich tkankach. Różnicowanie między typem I i II nie może być oparte wyłącznie na poziomie aktywności UROD w erytrocytach [20–22]. Wymagane są tu badania mutacji genu UROD, których obecność jest podstawą do odróżnienia formy sporadycznej od rodzinnej [23]. W związku ze słabą penetracją dominanty autosomalnej w mniej niż 10% przypadków występują objawy kliniczne. Działają tu prawdopodobnie inne czynniki genetyczne lub niegenetyczne. Nie ma różnicy między typem I i II w enzymach wątrobowych i profilach żelaza. W fPCT wykrywane mutacje w genie UROD powodują utratę funkcji i stabilności kodowanego przez ten gen białka, co szybko prowadzi do jego degradacji. Zmutowane białko może również przeszkadzać we właściwym funkcjonowaniu prawidłowego białka kodowanego przez prawidłowy allel (ang. dominant negative) [24, 25]. Jeżeli pacjent dziedziczy dodatkowo mutacje w HFE, wtedy PCT ujawnia się wcześniej w porównaniu z osobami z prawidłowym HFE [3].

Hepatoerythropoietic porphyria (HEP) jest rzadką, dziedziczną odmianą porfirii rodzinnej, która wynika ze zmniejszonej aktywności genu UROD. Mutacje występują w obu allelach jako homozygoty (taka sama mutacja w obu allelach) lub jako złożone heterozygoty (różne mutacje w obu allelach). W wyniku podwójnej mutacji aktywność UROD zmniejsza się do poniżej 10% aktywności enzymu prawidłowego. Schorzenie występuje we wczesnym dzieciństwie (do 2 lat), ma ciężki przebieg, występują nasilone objawy nadwrażliwości na światło z powstawaniem blizn i zniekształceń. Dotychczas opisano 35 przypadków HEP [26–29].

Należy jeszcze wspomnieć o odmianie toksycznej związanej z długotrwałym kontaktem z heksachlorobenzenem, która zajmuje oddzielne miejsce w podziale PCT. W 1955 roku dr Cihad Cam obserwował w południowo-wschodniej Turcji dziwne zjawisko wśród dzieci, które nazwano monkey children. Charakterystycznymi cechami było nadmierne owłosienie twarzy oraz zmiany pęcherzowe na grzbietach rąk. Dzieci te pochodziły z ubogich rodzin wiejskich, które głód zmuszał do wytwarzania chleba z nasion traktowanych środkiem chwastobójczym – heksachlorobenzenem, którego toksyczne działanie doprowadziło do zgonu wielu z nich [30]. Wraz z postępem chemizacji hodowli roślin coraz częściej opisywano objawy podobne do PCT u ludzi zatrudnionych w rolnictwie. Kolejnych dowodów na związek pomiędzy węglowodorami aromatycznymi a objawami PCT dostarczył wypadek w fabryce chemicznej w Serviso we Włoszech w latach 70. XX wieku, gdzie wielu pracowników zostało narażonych na kontakt z 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioksyną (TCDD) [31, 32].

Niezależnie od PCT powstałej w wyniku toksycznego działania różnorodnych czynników, rozpoznaje się ponadto tzw. pseudoporfirie, wywołane przez niektóre leki z grupy niesteroidowych środków przeciwzapalnych, furosemid, tamoksyfen i inne. Pseudoporfirie obserwuje się także u pacjentów hemodializowanych i osób nadużywających solariów. U ludzi z pseudoporfirią nie stwierdza się zaburzeń w metabolizmie porfiryn [33, 34].

Czynniki ryzyka

Wystąpienie objawów PCT u osób predysponowanych genetycznie zależy od wielu dodatkowych czynników (ryc. 2.):

• zakażenia wirusami hepatotropowymi i HIV,

• nadużywania alkoholu,

• stosowania estrogenów,

• palenia papierosów,

• stosowania chlorowanych węglowodorów aromatycznych.

Zakażenia wirusami hepatotropowymi (HCV, HBV, HAV) i HIV

Według statystyk w Europie Południowej pacjenci z PCT są zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w 70–90%, natomiast w Europie Północnej poziom zakażeń wynosi 7–10%, podobnie jak w Australii i Nowej Zelandii. W USA odsetek zakażeń jest duży i wynosi 59–90%. Pomimo różnic we współistnieniu HCV i PCT w różnych rejonach geograficznych, zawsze wskaźnik zachorowań na wirusowe zapalenie wątroby w ogólnej populacji jest wyraźnie mniejszy [35–38]. Istnieją różne niepotwierdzone hipotezy co do roli HCV w rozwoju PCT, m.in.: zmniejszenie aktywności dekarboksylazy uroporfirynogenu jako wynik uszkodzenia komórek wątroby, zmiany metabolizmu porfiryn poprzez system oksydazy zależny od cytochromu 450 [39]. W badaniach molekularnych wykazano, że HCV nie stanowi swoistej przyczyny PCT [40]. Istnieją różne poglądy co do związku między mutacjami w genie hemochromatozy (HFE) oraz zakażeniami HCV w rozwoju PCT. Na podstawie badań statystycznych potwierdzono tę zależność we Francji [41], natomiast zanegowano ją na Węgrzech [42]. Nie udowodniono, że zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) może być odpowiedzialne za zaburzenie homeostazy porfiryn w PCT.

Nadużywanie alkoholu

Do najczęstszych działań synergistycznych w wywoływaniu klinicznych objawów PCT należy przewlekłe i nadmierne spożywanie alkoholu. Prowadzi ono do wzrostu stężenia i aktywności syntazy -aminolewuliny (ALA), zwiększenia absorpcji żelaza i powstawania toksycznych wolnych rodników. Abstynencja może spowodować remisję choroby [29, 39, 43].

Stosowanie estrogenów

Do czynników ryzyka zalicza się używanie środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny przez kobiety w leczeniu objawów menopauzy oraz stosowanie estrogenów przez mężczyzn z rakiem stercza [44–46]. Obserwacja kobiet z PCT w ciąży wykazuje obostrzenia w pierwszym trymestrze, zwłaszcza przy współistnieniu czynników ryzyka (hepatitis B, C, nietolerancja glukozy). Istnieje skłonność do uporczywych wymiotów [47, 48].

Stosowanie chlorowanych węglowodorów aromatycznych

Objawy PCT występują w dużych populacjach w wyniku działania opisanych wyżej czynników toksycznych [30–32].

Palenie papierosów

Palenie papierosów powoduje ekspozycję na wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, które przy udziale CYP1A2 są metabolizowane do uroporfometanu blokującego aktywność UROD [19]. W grupie pacjentów bez mutacji w genie UROD u palaczy wcześniej występowały objawy PCT w porównaniu z osobami niepalącymi [49].

Patologiczne przeładowanie żelazem wątroby i innych narządów

Istotne znaczenie w rozwoju PCT ma stopień nasycenia żelazem wątroby w odmianie sporadycznej oraz różnych narządów w odmianie rodzinnej. Zidentyfikowano białka, które odgrywają zasadniczą rolę w transporcie i magazynowaniu żelaza. Należą do nich: transferyna (Tf), receptor transferyny (TfR1), ferrytyna, białka regulujące żelazo IRP-1 oraz IRP-2 (ang. iron regulatory proteins), ponadto hepcydyna, której zadaniem jest regulacja absorpcji żelaza z jelit i wyzwalanie z makrofagów. Osłabienie ekspresji genu hepcydyny (HAMP) oraz hemojuwelinu (HJV) prowadzi do nadmiernego wchłaniania tego metalu. Wyniki badań wskazują na hepcydynę jako główny regulator homeostazy żelaza [50–56].

Wątrobowa syderoza w PCT wiąże się z zaburzeniami genu HAMP i HJV [57]. Należy jednak nadmienić, że wpływ mutacji w genach HAMP i HJV na modulowanie gospodarki żelaza w przypadku obecności mutacji w genie hemochromatozy może być odmienny [58–62]. Dodatkowo ich rola w przypadku PCT też jest niejednoznaczna [57]. Potrzebne są dalsze badania przeprowadzane w większej liczbie przypadków oraz analizujące większą liczbę genów w celu wyjaśnienia ich roli w patogenezie PCT, w czym zapewne istotną rolę odegra sekwencjonowanie genomowe [63]. Występowanie mutacji w genach związanych z transportem i metabolizmem żelaza (HFE, TFRC1, HAMP, HJV) obserwuje się zarówno w przypadku sPCT, jak i fPCT.

Mutacje w genie hemochromatozy

Mutacje w genie HFE są jednym z istotnych czynników predysponujących do ujawnienia PCT. W 1996 roku zidentyfikowano gen HFE, w którym mutacje są odpowiedzialne za występowanie hemochromatozy dziedzicznej (ang. hereditary hemochromatosis – HH). Gen ten leży na chromosomie 6 (6p22) i składa się z 7 eksonów [64]. Białko HFE poprzez oddziaływanie z 2-mikroglobuliną (2M) oraz TfR1 i TfR2 reguluje ekspresję hepcydyny. Kompleks z obecnością zmutowanego białka HFE, pomimo nadmiaru Tf-Fe w osoczu, nie indukuje ekspresji hepcydyny, co powoduje zwiększenie stężenia żelaza w osoczu i jego ciągłe odkładanie w tkankach i narządach [53]. Dziedziczna hemochromatoza jest chorobą, która charakteryzuje się zaburzeniami metabolizmu żelaza, co prowadzi do jego akumulacji w tkankach i zaburzeń ogólnoustrojowych. Powikłaniem może być marskość wątroby, rzadziej rak wątroby, niewydolność trzustki, kardiopatia, zapalenie stawów, uszkodzenia w ośrodkowym układzie nerwowym. Do najczęstszych mutacji w HH należą C282Y, H63D, rzadziej S65C [52, 65]. Podobnie rozkład mutacji przedstawia się w populacji polskiej [66]. Liczne doniesienia wskazują, że PCT może być markerem pozwalającym na wczesne rozpoznanie subklinicznych objawów hemochromatozy [67–71].

Na podstawie metaanalizy (66 tysięcy przypadków – 226 tysięcy kontroli) ustalono, że genotypy hemochromatozy mogą występować w różnych schorzeniach: PCT, cukrzycy, chorobach wątroby, serca, zapaleniach stawów, nowotworach czy zwyrodnieniach w układzie nerwowym [72]. W PCT mogą być obecne różne genotypy hemochromatozy, co dotyczy nawet około 70% przypadków tej choroby [11, 73]. Chorują osoby będące homozygotami danej mutacji lub heterozygotami różnych mutacji w dwóch allelach HFE (tab. I). Wyniki metaanalizy wykazują również, że allele HFE C282Y i H63D w różnych genotypowych kombinacjach są związane z 3–48 razy większym ryzykiem rozwoju PCT niż genotyp prawidłowy bez mutacji (ang. wild type). Największe ryzyko mają zmutowane homozygoty C282Y/C282Y [72, 74]. Należy dodać, że w sPCT częściej w porównaniu z fPCT występuje homozygotyczna mutacja C282Y/C282Y w HFE [10].

Układy genotypów PCT są różne w zależności od rejonu świata, czynników środowiskowych i etnicznych. Dla przykładu, mutacje homozygotyczne występują w północnej Europie w 25%, w Australii w 11%, a we Włoszech i Japonii te wartości są znacznie mniejsze. W Hiszpanii, Francji i we Włoszech częstsze są mutacje H63D [75–78]. W Czechach wykryto obecność mutacji w HFE w aż 70% przypadków PCT [73], w przeciwieństwie do Bułgarii, gdzie mutacje HFE w PCT nie występują [79]. W Polsce mutacje HFE występują rzadziej w porównaniu z Europą Północno-Zachodnią. Dla mutacji C282Y 0,13% stanowiły homozygoty, a heterozygoty 7,8%. W przypadku mutacji H63D 2,5% stanowiły homozygoty, a 25% było heterozygotami. Genotypy złożone (C282Y + H63D) stanowiły 1,4% [66].

Polimorfizm w genach metabolizujących substancje toksyczne CYP450 i GST

Badano obecność polimorfizmów w genach CYP1A2 kodujących białka cytochromu CYP450, który może być zaangażowany w szlak syntezy hemu. Wariant GSTM1 uczestniczy natomiast w inaktywacji reaktywnych produktów pośrednich wielocyklicznych węglowodorów aromatycznych oraz wolnych rodników, które biorą aktywny udział w różnych procesach zapalnych. Oba te czynniki blokują aktywność białka UROD. Wykazano, że genotyp A/A w promotorze genu CYP1A2*1F oraz prawidłowy allel GSTM1 są czynnikami ryzyka rozwoju PCT [80]. Wykazano również, że CYP1A2 może katalizować przy udziale żelaza syntezę inhibitora UROD – uroporfometanu z uroporfirynogenu I lub III [19].

Porfiria skórna późna jako czynnik ryzyka rozwoju pierwotnego raka wątroby

Pacjenci chorujący na PCT mają większe ryzyko rozwoju marskości wątroby. Nie jest to zaskakujące, ponieważ u około 2/3 osób z PCT rozwija się wątrobowa syderoza, która prowadzi do marskości tego narządu [8]. U chorych na PCT ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego (ang. hepatocellular carcinoma – HCC) jest względnie małe [81, 82]. Może to bezpośrednio wynikać z włóknienia i marskości lub być od nich niezależne, ponieważ opisywano przypadki rozwoju HCC na bazie hemochromatozy bez objawów marskości [70]. Kolejnym dowodem na złożoność kancerogenezy HCC u pacjentów z PCT jest zwiększone ryzyko rozwoju tego nowotworu w porównaniu z osobami z przewlekłą chorobą wątroby i infekcją HCV [83]. Wykrycie swoistego dla PCT modelu kancerogenezy HCC jest trudne, ponieważ wiele czynników (HCV, alkohol, zaburzenie gospodarki żelaza, stan zapalny, wolne rodniki) wywołuje te same choroby, jak: syderoza, marskość wątroby, włóknienie wątroby, hemochromatoza oraz HCC [69, 84]. Należy nadmienić, że ważne wydaje się zaburzenie (poprzez oddziaływanie czynników genetyczno-środowiskowych) homeostazy żelaza, które może nasilać lub maskować objawy [31].

Rak wątrobowokomórkowy jest pierwotnym złośliwym guzem powstającym z hepatocytów, zwykle związanym ze zwłóknieniem – marskością wątroby. Dodatkowymi czynnikami ryzyka są zakażenia wirusowe (HCV, HBV), alkoholizm, przeładowanie żelazem, HH i PCT [85, 86]. Kancerogenza jest procesem wieloetapowym [87]. U pacjentów obarczonych czynnikami ryzyka wykonuje się regularne badania radiologiczne, które często wykrywają małe zmiany przednowotworowe [88]. Działanie kancerogenne poprzez uszkodzenie DNA i mutację genu TP53 ma m.in. aflatoksyna. Zawarta jest ona w niektórych naturalnych produktach żywnościowych zakażonych różnymi odmianami pleśni we wschodniej Azji i środkowej Afryce . W rejonach tych często współistnieje wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) [89, 90]. Liczba zgonów z powodu HCC w ostatnich kilkudziesięciu latach się nie zmniejszyła, co zwykle wiąże się z opóźnionym rozpoznaniem tego nowotworu. Z tej przyczyny poszukuje się biomarkerów przydatnych do wczesnej diagnozy [91]. Określanie stężenia a-fetoproteiny (AFP) (zwłaszcza w połączeniu z ultrasonografią), z czułością 39–64% i swoistością 76–91%, zaleca się w badaniach okresowych co 6–12 miesięcy. Wartości powyżej 400 ng, szczególnie przy wzroście stężenia AFP, są uznawane za diagnostyczne. a-Fetoproteina należy również do markerów raka jądra [92, 93]. Oznacza się ponadto stężenie des-g-karboksyprotrombiny (DCP), co w połączeniu z AFP daje czułość do 91%, ale zmniejsza swoistość do 74% [94, 95].

Dzięki wynikom uzyskanym za pomocą mikromacierzy DNA wytypowano kilka genów (HSP70, CAP i GPC3), które mają znaczenie we wczesnej diagnozie HCC [87]. Dzięki badaniu ekspresji trzech białek (HSP70, GPC3 i GS) za pomocą metody immunohistochemicznej osiągnięto w guzach wątroby 72-procentową czułość przy 100-procentowej specyficzności w wykrywaniu wczesnego etapu HCC [96].

Znajomość metod wczesnego rozpoznawania HCC w przebiegu PCT ma duże znaczenie. U większości pacjentów, u których rozwija się nowotwór, występują długotrwałe objawy związane z uszkodzeniem wątroby i współistnieniem zakażeń wirusowych. Sytuacja taka może opóźnić diagnozę HCC, stąd wartość badań AFP i DCP, badań radiologicznych z następczą biopsją guzów oraz oceny panelu trzech białek (HSP70, GPC3 i GS) za pomocą metody immunohistochemicznej. Nie ma jednak w piśmiennictwie badań molekularnych dotyczących kancerogenezy HCC u pacjentów z PCT, które pomogłyby wytypować zestaw charakterystycznych markerów molekularnych, zwłaszcza możliwych do wykrycia metodami małoinwazyjnymi.

Podsumowanie

Badania genetyczne w PCT mają dużą wartość praktyczną. Istnieje możliwość odróżnienia odmiany sporadycznej od rodzinnej na podstawie mutacji genu UROD. W obu tych postaciach objawy kliniczne, a nawet leczenie, są jednakowe. Badania genetyczne w odmianie rodzinnej pozwalają na wykrycie nosicieli mutacji niemających objawów chorobowych. W takich przypadkach odpowiedni tryb życia, unikanie czynników ryzyka uszkadzających wątrobę i niektórych leków (np. estrogenów) może uchronić nosiciela mutacji przed wystąpieniem PCT.

Mutacje w genie HFE występujące w obu odmianach porfirii mogą być markerem hemochromatozy wrodzonej. Jest to choroba najczęściej nierozpoznawana we wczesnym okresie lub rozpoznawana w fazie zaawansowanej, praktycznie niewyleczalnej. W tym świetle wszystkie markery wczesnej diagnozy mogą uchronić przed rozwojem marskości wątroby i powikłań nowotworowych, występujących aż w 10% HH.

Wartość diagnostyczną mają również geny odpowiadające za metabolizm żelaza – osłabienie genu HAMP oraz HJV, prowadzące do przeładowania wątroby żelazem (stłuszczenie – zwłóknienie). Ważnymi markerami pozwalającymi na wczesną diagnozę raka wątroby są AFP, DCP oraz białka HSP70, GPC3 i GS. Każdy przypadek PCT powinien być dokładnie przebadany, ze szczególnym uwzględnieniem współistniejących czynników ryzyka.

Badania nad PCT wciąż trwają, a zastosowanie nowych, bardziej wyrafinowanych i wielkoskalowych technik biologii molekularnej (sekwencjonowanie genomowe) przyniesie z pewnością w przyszłości kompleksowe zrozumienie etiologii tej złożonej choroby, co umożliwi wczesną diagnostykę i leczenie, zanim doprowadzi ona do nieodwracalnych zmian.

Piśmiennictwo

 1. Thunell S., Floderus Y., Henrichson A., Harper P.: Porphyria in Sweden. Physiol Res 2006, 55, (Suppl 2), 109-118.  

2. Thunell S.: Porphyrins, porphyrin metabolism and porphyrias, I. Update. Scand J Clin Lab Invest 2000, 60, 509-540.  

3. Brady J.J., Jackson H.A., Robers A.G., Morgan R.R., Whatley S.D., Rowlans G.Z. i inni: Co-inheritance of mutations in the uroporphyrinogen decarboxylase and hemochromatosis genes accelerates the onset of porphyria cutanea tarda. J Invest Dermatol 2000, 115, 868-874.  

4. Mendez M., Rosetti M.V., Del C. Battle A.M., Parera V.E.: The role of inherited and acquired factor in the development of porphyria cutanea tarda in the Argentinean population. J Am Acad Dermatol 2005, 52, 417-424.  

5. Jabłońska S., Majewski S.: Choroby skóry i choroby przenoszone drogą płciową. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2005, 344-348.  

6. Goh C.L.: Porphyria cutanea tarda simulating scleroderma. Singapore Med J 1987, 28, 83-88.  

7. Friedman S.J., Doyle J.A.: Sclerodermoid changes of porphyria cutanea tarda: possible relationship to urinary uroporphyrin levels. J Am Acad Dermatol 1985, 13, 70-74.  

8. Frank J.: Porfirie. [w:] Braun-Falco Dermatologia. W.H.C. Burgdorf, G. Plewig, H.H. Wolff, M. Landthaler (red.), Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2011, 1295-1307.  

9. Fung M.A., Murphy M.J., Hoss D.M., Berke A., Grant-Kels M.: The sensivity and specifity of “caterpillar bodies” in the differential diagnosis of subepidermal blistering disorders. Am J Dermatopathol 2003, 25, 287-290.

10. Aarsand A.K., Boman H., Sandberg S.: Familial and sporadic porphyria cutanea tarda: characterization and diagnostic strategies. Clin Chem 2009, 55, 795-803.

11. Sampietro M., Fiorelli G., Fargion S.: Iron overload in porphyria cutanea tarda. Haematologica 1999, 84, 248-253.

12. Dereure O., Aguilar-Martinez P., Bessis D., Perney P., Vallat C., Guillot B. i inni: HFE mutations and transferrin receptor polymorphism analysis in porphyria cutanea tarda: a prospective study of 36 cases from southern France. Br J Dermatol 2001, 144, 533-539.

13. Murphy G.M.: The cutaneous porphyrias: a review. The British Photodermatology Group. Br J Dematol 1999, 140, 573-581.

14. Dubart A., Poblete-Gutierrez P., Garcia-Bravo M., Wiederholt T., Moran-Jimenez M.J., Merk H.F. i inni: Assignment of human uroporphyrinogen decarboxylase (URO-D) to the p34 band of chromosome 1. Hum Genet 1986, 73, 277-279.

15. Sassa S., de Verneuil H., Anderson K.E., Kappas A.: Purification and properties of human erythrocyte uroporphyrinogen decarboxylase: immunological demonstration of the enzyme defect in porphyria cutanea tarda. Trans Assoc Am Physicians 1983, 96, 65-75.

16. Romana M., Grandchamp B., Dubart A., Amselem S., Chabret C., Nordmann Y. i inni: Identification of a new mutation responsible for hepatoerythropoietic porphyria. Eur J Clin Invest 1991, 21, 225-229.

17. Romeo P.H., Raich N., Dubart A., Beaupain D., Pryor M., Kushner J. i inni: Molecular cloning and nucleotide sequence of a complete human uroporphyrinogen decarboxylase cDNA. J Biol Chem 1986, 261, 9825-9831.

18. Phillips J.D., Jackson L.K., Bunting M., Franklin M.R., Thomas K.R., Levy J.E. i inni: A mouse model of familial porphyria cutanea tarda. Proc Natl Acad Sci U S A 2001, 98, 259-264.

19. Phillips J.D., Bergonia H.A., Reilly C.A., Franklin M.R., Kushner J.P.: A porphomethene inhibitor of uroporphyrinogen decarboxylase causes porphyria cutanea tarda. Proc Natl Acad Sci U S A 2007, 104, 5079-5084.

20. Held J.L., Sassa S., Kappas A., Harber L.: Erythrocyte uroporphyrinogen decarboxylase activity in porphyria cutanea tarda: a study of 40 consecutive patients. J Invest Dermatol 1989, 93, 332-334.

21. Bygum A., Christiansen L., Petersen N.E., Horder M., Thomsen K., Brandrup F.: Familial and sporadic porphyria cutanea tarda: clinical, biochemical and genetic features with emphasis on iron status. Acta Derm Venereol 2003, 83, 115-120.

22. Mendez M., Poblete-Gutiérrez P., García-Bravo M., Wiederholt T., Morán-Jiménez M.J., Merk H.F. i inni: Molecular heterogeneity of familial porphyria cutanea tarda in Spain: characterization of 10 novel mutations in the UROD gene. Br J Dermatol 2007, 157, 501-507.

23. Muńos-Santos C., Guilabert A., Moreno N., To-Figueras J., Badenas C., Darwich E. i inni: Familial and sporadic porphyria cutanea tarda: clinical and biochemical features and risk factors in 152 patients. Medicine 2010, 89, 69-74.

24. Meguro K., Fujita H., Ishida N., Akagi R., Kurihara T., Galbraith R.A. i inni: Molecular defects of uroporphyrinogen decarboxylase in a patient with mild hepatoerythropoietic porphyria. J Invest Dermatol 1994, 102, 681-685.

25. Phillips J.D., Parker T.L., Schubert H.L., Whitby F.G., Hill C.P., Kushner J.P.: Functional consequences of naturally occurring mutations in human uroporphyrinogen decarboxylase. Blood 2001, 98, 3179-3185.

26. Badenas C., To-Figueras J., Phillips J.D., Warby C.A., Muńoz C., Herrero C.: Identification and characterization of novel uroporphyrinogen decarboxylase gene mutations in a large series of porphyria cutanea tarda patients and relatives. Clin Genet 2009, 75, 346-353.

27. To-Figueras J., Phillips J.D., Gonzalez-Lopez J.M., Badenas S., Madriqal I., Gonzalez-Romaris E.M. i inni: Hepatoerythropoietic porphyria due to a novel mutation in the uroporphyrinogen decarboxylase gene. Br J Dermatol 2011, 165, 499-505.

28. Mendez M., Sorkin L., Rosetti M.V., Astrin K.H., del C Battle A.M., Parera V.E. i inni: Familial porphyria cutanea tarda: characterization of seven novel uroporphyrinogen decarboxylase mutations and frequency of common hemochromatosis alleles. Am J Hum Genet 1998, 63, 1363-1375.

29. Lambrecht R.W., Thapar M., Bonkovsky H.L.: Genetic aspects of porphyria cutanea tarda. Semin Liver Dis 2007, 27, 99-108.

30. Sarkany R.P.E.: The management of porphyria cutanea tarda. Clin Exp Dermatol 2005, 26, 225-232.

31. Smith A.G., Elder G.H.: Complex gene-chemical interactions: hepatic uroporphyria as a paradigm. Chem Res Toxicol 2010, 23, 712-723.

32. Jones R.E., Chelsky M.: Further discussion concerning porphyria cutanea tarda and TCDD exposure. Arch Environ Health 1986, 41, 100-103.

33. Liu A.C.: Hepatotoxic reaction to chloroquine phosphate in a patient with previously unrecognized porphyria cutanea tarda. West J Med 1995, 162, 548-551.

34. Agarwal R., Peters T.J., Coombes R.C., Vigushin D.M.: Tamoxifen-related porphyria cutanea tarda. Med Oncol 2002, 19, 121-123.

35. Bonkovsky H.L., Poh-Fitzpatrick M., Pimstone N., Obando J., Di Bisceglie A., Tattrie C. i inni: Porphyria cutanea tarda, hepatitis C, and HFE gene mutations in North America. Hepatology 1998, 27, 1661-1669.

36. Stransky J., Malina L., Cieslarova B., Stritesky J., Putova I., Horak J.: Overt and hidden coinfection with hepatitis B and C viruses in chronic liver disease and porphyria cutanea tarda. Acta Virol 2000, 44, 23-28.

37. Egger N.G., Goeger D.E., Payne D.A., Miskovsky E.P., Weinman S.A., Anderson K.E.: Porphyria cutanea tarda: multiplicity of risk factors including HFE mutations, hepatitis C, and inherited uroporphyrinogen decarboxylase deficiency. Dig Dis Sci 2002, 47, 419-426.

38. Gisbert J.P., Garcia-Buey L., Pajares J.M., Moreno-Otero R.: Prevalence of hepatitis C virus infection in porphyria cutanea tarda: systematic review and meta-analysis. J Hepatol 2003, 39, 620-627.

39. Brashear R., Began D., Petersen J., Chuang T.Y.: An epidemic of porphyria cutanea tarda? Int J Dermatol 2000, 39, 154-156.

40. Phillips J.D., Smith M.W., Katze M., Kushner J.P.: Hepatic gene expression profiling hepatitis C virus infected patients with porphyria cutanea tarda (PCT). S.A. Congress Editor, Cape Town, 2005.

41. Chiaverini C., Halimi G., Ouzan D., Halfon P., Ortonne J.P., Lacour J.P.: Porphyria cutanea tarda, C282Y, H63D and S65C HFE gene mutations and hepatitis C infection: a study from southern France. Dermatology 2003, 206, 212-216.

42. Nagy Z., Koszo F., Par A., Karadi O., Rumi Jr. G., Morvay M. i inni: Hemochromatosis (HFE) gene mutations and hepatitis C virus infection as risk factors for porphyria cutanea tarda in Hungarian patients. Liver Int 2004, 24, 16-20.

43. Dziemianko J., Piszko P., Simon K., Głady A.: Patologie wątroby w przebiegu porfirii skórnej późnej. Adv Clin Exp Med 2004, 13, 833-838.

44. Sixel-Dietrich F., Doss M.: Hereditary uroporphyrinogen-decarboxylase deficiency predisposing porphyria cutanea tarda (chronic hepatic porphyria) in females after oral contraceptive medication. Arch Dermatol Res 1985, 278, 13-16.

45. Bulaj Z.J., Phillips J.D., Ajioka R., Franklin M.R., Griffen L.M., Guinee D.J. i inni: Hemochromatosis genes and other factors contributing to the pathogenesis of porphyria cutanea tarda. Blood 2000, 95, 1565-1571.

46. Vieira F.M J., Martins J.E.C.: Porphyria cutanea tarda. An Bras Dermatol 2006, 81, 569-580.

47. Loret de Mola J.R., Muise K.L., Duchon M.A.: Porphyria cutanea tarda and pregnancy. Obstet Gynecol Surv 1996, 51, 493-497.

48. Wolff C., Merino R.A.: Porphyria and pregnancy. Review of 17 women. Rev Med Chil 2008, 136, 151-156.

49. Fontanellas A., Martínez-Fresno M., Garrido-Astray M.C., Perucho T., Morán-Jiménez M.J., García-Bravo M. i inni: Smoking but not homozygocity for CYP1A2 g-163A allelic variant leads to earlier disease onset in patients with sporadic porphyria cutanea tarda. Exp Dermatol 2010, 19, 326-328.

50. Brittenham G.M., Weiss G., Brissot P., Laine F., Guillygomarc’h A., Guyader D. i inni: Clinical consequences of new insights in the pathophysiology of disorders of iron and heme metabolism. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2000, 39-50.

51. Romanowski T., Sikorska K., Bielawski K.P.: Molecular basis of hereditary hemochromatosis. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2006, 60, 217-226.

52. Janssen M.C.H., Swinkels D.W.: Hereditary haemochromatosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2009, 23, 171-183.

53. Swinkels D.W., Fleming R.E.: Novel observations in hereditary hemochromatosis: potential implications for clinical strategies. Haematologica 2011, 96, 485-488.

54. Ganz T.: Hepcidin and iron regulation, 10 years later. Blood 2011, 117, 4425-4433.

55. Viatte L., Vaulont S.: Hepcidin, the iron watcher. Biochimie 2009, 91, 1223-1228.

56. Biasiotto G., Belloli S., Ruggeri G., Zanella I., Gerardi G., Corrado M. i inni: Identification of new mutations of the HFE, hepcidin, and transferrin receptor 2 genes by denaturing HPLC analysis of individuals with biochemical indications of iron overload. Clin Chem 2003, 49, 1981-1988.

57. Ajioka R.S., Phillips J.D., Weiss R.B., Dunn D.M., Smit M.W., Proll S.C. i inni: Down-regulation of hepcidin in porphyria cutanea tarda. Blood 2008, 112, 4723-4728.

58. Le Gac G., Scotet V., Ka C., Gourlaouen I., Bryckaert L., Jacolot S. i inni: The recently identified type 2A juvenile haemochromatosis gene (HJV), a second candidate modifier of the C282Y homozygous phenotype. Hum Mol Genet 2004, 13, 1913-1918.

59. Altes A., Bach V., Ruiz A., Esteve A., Felez J., Remacha A.F. i inni: Mutations in HAMP and HJV genes and their impact on expression of clinical hemochromatosis in a cohort of 100 Spanish patients homozygous for the C282Y mutation of HFE gene. Ann Hematol 2009, 88, 951-955.

60. Merryweather-Clarke A.T., Cadet E., Bomford A., Capron D., Viprakasit V., Miller A. i inni: Digenic inheritance of mutations in HAMP and HFE results in different types of haemochromatosis. Hum Mol Genet 2003, 12, 2241-2247.

61. Lee P.L., Barton J.C., Brandhagen D., Beutler E.: Hemojuvelin (HJV) mutations in persons of European, African-American and Asian ancestry with adult onset haemochromatosis. Br J Haematol 2004, 127, 224-229.

62. Jacolot S., Le Gac G., Scotet V., Quere I., Mura C., Ferec C.: HAMP as a modifier gene that increases the phenotypic expression of the HFE pC282Y homozygous genotype. Blood 2004, 103, 2835-2840.

63. Metzker M.L.: Sequencing technologies – the next generation. Nat Rev Genet 2010, 11, 31-46.

64. Feder J.N., Gnirke A., Thomas W., Tsuchihashi Z., Ruddy D.A., Basava A. i inni: A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet 1996, 13, 399-408.

65. European Association for the Study of the Liver EASL: Clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. J Hepatol 2010, 53, 3-22.

66. Raszeja-Wyszomirska J., Kurzawski G., Suchy J., Zawada I., Lubinski J., Milkiewicz P.: Frequency of mutations related to hereditary haemochromatosis in northwestern Poland. J Appl Genet 2008, 49, 105-107.

67. Mehrany K., Drage L.A., Brandhagen D.J., Pittelkow M.R.: Association of porphyria cutanea tarda with hereditary hemochromatosis. J Am Acad Dermatol 2004, 51, 205-211.

68. de Geus H.R.H., Dees A.: Sporadic porphyria cutanea tarda due to haemochromatosis. Neth J Med 2006, 64, 307-309.

69. Mogl M.T., Pascher A., Presser S.J., Schwabe M., Neuhaus P., Nuessler N.C.: An unhappy triad: hemochromatosis, porphyria cutanea tarda and hepatocellular carcinoma – a case report. World J Gastroenterol 2007, 13, 1998-2001.

70. Wallace D.F., Subramaniam V.N.: Co-factors in liver disease: the role of HFE-related hereditary hemochromatosis and iron. Biochim Biophys Acta 2009, 1790, 663-670.

71. Bovenschen H.J., Vissers W.H.: Primary hemochromatosis presented by porphyria cutanea tarda: a case report. Cases J 2009, 2, 7246.

72. Ellervik C., Birgens H., Tybjaerg-Hansen A., Nordgestgaard B.G.: Hemochromatosis genotypes and risk of 31 disease endpoints: meta-analyses including 66,000 cases and 226,000 controls. Hepatology 2007, 46, 1071-1080.

73. Kratka K., Dostalikova-Cimburova M., Michalikova H., Stransky J., Vranova J., Horak J.: High prevalence of HFE gene mutations in patients with porphyria cutanea tarda in the Czech Republic. Br J Dermatol 2008, 159, 585-590.

74. Stölzel U., Köstler E., Schuppan D., Richter M., Wollina U., Doss M.O. i inni: Hemochromatosis (HFE) gene mutations and response to chloroquine in porphyria cutanea tarda. Arch Dermatol 2003, 139, 309-313.

75. Sinclair P.R., Gorman N., Walton H.S., Bement W.J., Sinclair J.F., Gerhard G.S. i inni: Uroporphyria in HFE mutant mice given 5-aminolevulinate: a new model of Fe-mediated porphyria cutanea tarda. Hepatology 2001, 33, 406-412.

76. Sampietro M., Piperno A., Lupica L., Arosio C., Vergani A., Corbetta N. i inni: High prevalence of the His63Asp HFE mutation in Italian patients with porphyria cutanea tarda. Hepatology 1998, 27, 181-184.

77. Furuyama K., Kondo M., Hirata K., Fujita H., Sassa S.: Extremely rare association of HFE mutations with porphyria cutanea tarda in Japanese patients. Hepatology 1999, 30, 1532-1533.

78. Skowron F., Berard F., Grezard P., Wolf F., Morel Y., Perrot H.: Role of the hemochromatosis gene in prophyria cutanea tarda. Prospective study of 56 cases. Ann Dermatol Venereol 2001, 128, 600-604.

79. Ivanova A., von Ahsen N., Adjarov D., Krastev Z., Oellerich M., Wieland E.: C282Y and H63D mutations in the HFE gene are not associated with porphyria cutanea tarda in Bulgaria. Hepatology 1999, 30, 1531-1532.

80. Wickliffe J.K., Abdel-Rahman S.Z., Lee C., Kormos-Hallberg C., Sood G., Rondelli C.M. i inni: CYP1A2*1F and GSTM1 alleles are associated with susceptibility to porphyria cutanea tarda. Mol Med 2011, 17, 241-247.

81. Cassiman D., Vannoote J., Roelandts R., Libbrecht L., Roskams T., Van den Oord J. i inni: Porphyria cutanea tarda and liver disease. A retrospective analysis of 17 cases from a single centre and review of the literature. Acta Gastroenterol Belg 2008, 71, 237-242.

82. Gisbert J.P., García-Buey L., Alonso A., Rubio S., Hernández A., Pajares J.M. i inni: Hepatocellular carcinoma risk in patients with porphyria cutanea tarda. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004, 16, 689-692.

83. Fracanzani A.L., Taioli E., Sampietro M., Fatta E., Bertelli C., Fiorelli G. i inni: Liver cancer risk is increased in patients with porphyria cutanea tarda in comparison to matched control patients with chronic liver disease. J Hepatol 2001, 35, 498-503.

84. Siersema P.D., ten Kate F.J., Mulder P.G.H., Wilson J.H.: Hepatocellular carcinoma in porphyria cutanea tarda: frequency and factors related to its occurrence. Liver 1992, 12, 56-61.

85. Fattovich G., Stroffolini T., Zagni I., Donato F.: Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004, 127, (Suppl 1), 35-50.

86. Kowdley K.V.: Iron, hemochromatosis, and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004, 127, (Suppl 1), 79-86.

87. Sakamoto M., Effendi K., Masugi Y.: Molecular diagnosis of multistage hepatocarcinogenesis. Jpn J Clin Oncol 2010, 40, 891-896.

88. Sakamoto M.: Early HCC: diagnosis and molecular markers. J Gastroenterol 2009, 44, (Suppl 19), 108-111.

89. Ross R.K., Yuan J.M., Yu M.C., Wogan G.N., Qian G.S., Tu J.T. i inni: Urinary aflatoxin biomarkers and risk of hepatocellular carcinoma. Lancet 1992, 339, 943-946.

90. Bosch F.X., Ribes J., Díaz M., Cléries R.: Primary liver cancer: worldwide incidence and trends. Gastroenterology 2004, 127, (Suppl 1), 5-16.

91. Marrero J.A., Lok A.S.F.: Newer markers for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004, 127, (Suppl 1), 113-119.

92. Daniele B., Bencivenga A., Megna A.S., Tinessa V.: Alpha-fetoprotein and ultrasonography screening for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004, 127, (Suppl 1), 108-112.

93. Peng S.Y., Chen W.J., Lai P.L., Jeng Y.M., Sheu J.C., Hsu H.C.: High alpha-fetoprotein level correlates with high stage, early recurrence and poor prognosis of hepatocellular carcinoma: significance of hepatitis virus infection, age, p53 and beta-catenin mutations. Int J Cancer 2004, 112, 44-50.

94. Marrero J.A., Su G.L., Wei W., Emick D., Conjeevaram H.S., Fontana R.J. i inni: Des-gamma carboxyprothrombin can differentiate hepatocellular carcinoma from nonmalignant chronic liver disease in American patients. Hepatology 2003, 37, 1114-1121.

95. Lok A.S., Sterling R.K., Everhart J.E., Wright E.T., Hoefs J.C., Di Bisceglie A.M. i inni: Des-gamma-carboxy prothrombin and alpha-fetoprotein as biomarkers for the early detection of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2010, 138, 493-502.

96. Di Tommaso L., Franchi G., Park Y.N., Fiamengo B., Destro A., Morenghi E. i inni: Diagnostic value of HSP70, glypican 3, and glutamine synthetase in hepatocellular nodules in cirrhosis. Hepatology 2007, 45, 725-734.





Otrzymano: 12 X 2011 r.

Zaakceptowano: 13 XII 2011 r.