Znaczenie kwasu masłowego dla zachowania homeostazy

Wprowadzenie

Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (short chain fatty acids – SCFA), np. kwas octowy, propionowy i masłowy, powstają głównie podczas fermentacji mikrobiologicznej węglowodanów w okrężnicy. U ludzi są one produkowane chociażby z fruktanów, takich jak inulina, mogą zwiększać aktywność metaboliczną, ze wskazaniem na wpływ troficzny na kolonocyty [1].
Około 80–90% produkowanych SCFA jest wchłanianych w jelicie grubym, a reszta zostaje wydalona z kałem [2]. Zawartość w stolcu krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych może być więc wykorzystana jako biomarker procesów fizjologicznych zachodzących w organizmie, może też służyć do oceny skuteczności interwencji żywieniowych [3].
Coraz więcej dowodów wskazuje na istotną rolę SCFA w utrzymaniu homeostazy błony śluzowej okrężnicy, a spośród nich głównie kwasu masłowego jako głównego materiału energetycznego dla kolonocytów oraz jako czynnika promującego zdrowie jelita (skuteczniejszy od pozostałych dwóch kwasów w stymulowaniu procesów proliferacji komórek błony śluzowej) [4].
Kwas masłowy jest podstawową substancją dostarczającą komórkom nabłonka jelita grubego energii, stąd jego korzystny wpływ na przebieg schorzeń przewodu pokarmowego. Może być wykorzystany chociażby w zapobieganiu i leczeniu chorób zapalnych jelit. Poprzez odziaływanie na różnicowanie linii komórkowych ma ochronny wpływ na rozwój nowotworów jelit [5].
Sam kwas masłowy charakteryzuje się krótką trwałością i przykrym zapachem, dlatego w leczeniu znalazły zastosowanie jego sole, czyli maślany. Szybki metabolizm maślanu w żołądku i początkowym odcinku jelita cienkiego zmusza do zamknięcia preparatu w mikrogranulkach, aby dotarł do miejsca docelowego, czyli jelita grubego [6].

Choroby zapalne jelit

Nieswoiste choroby zapalne jelit (NZJ), takie jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) i choroba Leśniowskiego-Crohna (ChLC) to grupa różnych zaburzeń charakteryzujących się nawrotami procesów zapalnych przewodu pokarmowego. Ich etiologia nie jest do końca poznana. Stawia się hipotezę, że to nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna u osób predysponowanych genetycznie prowadzi do rozwoju choroby [7]. Limfocyty CD4+ T pomocnicze (Th) to komórki regulujące odporność i zapalenie poprzez aktywację procesów zależną od antygenu i cytokin. Tym samym prowadzą do różnicowania subpopulacji limfocytów Th17, komórek prozapalnych determinowanych przez receptor RORyt i interleukinę 17 (IL-17). Ścieżka zależna od IL-23/Th17/IL-17 pełni bardzo ważną funkcję w regulowaniu stanu zapalnego w NZJ, czego wyrazem jest wzrost poziomu Th17 zarówno w błonie śluzowej jelita grubego, jak i w surowicy krwi.
Innymi limfocytami odgrywającymi kluczową rolę w odpowiedzi immunologicznej, wyróżniającymi się spośród Th, są CD4+CD25+FoxP3+ Treg. Treg regulują homeostazę jelitowego układu immunologicznego poprzez promowanie produkcji przeciwzapalnych cytokin, m.in. IL-10, która hamuje aktywność innych Th, w tym Th17. Ważną funkcję w utrzymaniu aktywności Treg pełni TGF-, natomiast IL-6 hamuje ich dojrzewanie i tym samym promuje Th17 odpowiadające za utrzymywanie się procesu zapalnego.
Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, głównie maślan, wytwarzane w drodze fermentacji polisacharydów w obecności bakterii jelitowych, szczególnie Faecalibacterium prausnitzii, służą nie tylko jako materiał energetyczny dla kolonocytów. Wydaje się, że działają one przeciwzapalnie poprzez wpływ na migrację komórek układu immunologicznego oraz ekspresję cytokin. Chociaż podawanie maślanu poprawia przebieg NZJ, dokładny mechanizm przeciwzapalny nie został zbadany. Postawiono więc hipotezę, że podawanie kwasu masłowego łagodzi uszkodzenie jelita grubego we WZJG poprzez hamowanie Th17, w tym IL-17, oraz promowanie różnicowania limfocytów w kierunku Treg i zmiany stosunku cytokin IL-10/IL-12 uwalnianych z monocytów. Zburzenie aktywności IL-10 i receptora dla IL-10 wiąże się z agresywnym przebiegiem NZJ. Potwierdzono w modelu zwierzęcym, że bakterie produkujące maślan, a także leczenie maślanem zwiększają poziom komórek Treg i IL-10, co ma działanie ochronne w chorobach zapalnych jelit. Rezultaty tego działania pokazują, że maślany pełnią ważną funkcję w regulacji równowagi Treg/Th17, a tym samym mogą odgrywać istotną rolę w leczeniu NZJ [8].
W jednym z badań wykazano również, że maślany oddziałują na ekspresję integryn, głównie αEβ7, na limfocytach CD8+ i CD4+ Th9 (α4β7 głównie w CD8+ Th2), a przez to wpływają na migrację limfocytów T do miejsca zapalenia (wedolizumab ma jedynie wpływ hamujący na α4β7, po jego zastosowaniu stwierdza się znaczny wzrost jej poziomu) [9].
Nowym podejściem terapeutycznym jest stosowanie specyficznego błonnika i prebiotyków w celu zwiększenia produkcji maślanu w okrężnicy u pacjentów z NZJ. Stwierdzono, że in vitro maślan moduluje odpowiedź zapalną w jelicie poprzez hamowanie zapalenia związane z hamującym wpływem na czynnik jądrowy NF-B, a tym samym oddziałuje na aktywność receptora limfocytów Th17, PPAR-.
Maślan okazał się użyteczny w zwiększaniu poziomu glutationu, który wchodzi w skład układu enzymatycznego, zapobiegającego uszkadzającemu wpływowi wolnych rodników tlenowych wytwarzanych w procesie stresu oksydacyjnego, nakręcających spiralę odpowiedzi immunologicznej (cytokiny prozapalne, komórki zapalne) [10].
Badając wpływ SCFA na uwalnianie cytokin prozaplanych w procesie hamującego działania na aktywność NF-B, wykazano głównie znaczenie dwóch kwasów tłuszczowych: maślanu i propionianu, mniej skuteczny okazał się octan [11].
Zaburzenia mikroflory jelitowej u pacjentów z ChLC, głównie bakterii produkujących maślany, prowadzą do rozszczelnienia bariery nabłonkowej (trans­epithelial resistance – TER). Rozprzęgnięcie fosforylacji oksydacyjnej sprzyja translokacji bakterii Escherichia coli. Maślan zaś (ale nie octan) znacznie zmniejsza translokację bakterii, ale nie wpływa na TER. Przypuszcza się więc, że prebiotyki mogą być substratami maślanu jako czynnika cennego w profilaktyce regulacji migracji bakterii do nabłonka [12].
W zmienionej zapalnie błonie śluzowej poza tym dochodzi do upośledzenia wchłaniania maślanu do kolonocytów w wyniku obniżenia aktywności białka transportującego MCT1 z jednoczesnym wzrostem aktywności transportera glukozy GLUT1 i metabolicznego przełączenia na metabolizm glukozy, co w konsekwencji zmniejsza wewnątrzkomórkową dostępność maślanu w kolonocytach i jego ochronne działanie, również w profilaktyce nowotworów w przebiegu NZJ [13].

Zespół jelita drażliwego

Zespół jelita drażliwego (irritable bowel syndrome – IBS) wiąże się dolegliwościami brzusznymi oraz zaburzeniami wypróżnień. Jest on częstym zjawiskiem, które ma skutki nie tylko zdrowotne, lecz także ekonomiczne, dotyczy ok. 10–15% populacji dorosłej aktywnej zawodowo. Etiologia tego schorzenia jest złożona i wydaje się wieloczynnikowa. W jego rozwoju uwzględnia się zaburzenia osi mózg–jelito oraz zwiększoną nadwrażliwość trzewną, którą wykazuje się u 20–90% badanych (w zależności od badania).
Mikroorganizmy bytujące w jelicie biorą udział w fermentacji niestrawionych węglowodanów, takich jak skrobia czy włókna pokarmowe, której produktem są SCFA, a ich stężenie zależy od miejsca fermentacji, składu diety, flory bakteryjnej oraz czasu tranzytu substancji przez jelito.
Maślan jest używany jako substancja odżywcza dla kolonocytów, propionian jest metabolizowany w wątrobie, a octan przenika do krążenia i jest metabolizowany w tkankach obwodowych. Maślan jest sygnałem do proliferacji komórek nabłonkowych i apoptozy. Ma on działanie przeciwzapalne, ponadto stymuluje wytwarzanie śluzu jelitowego, wspierając barierę błony śluzowej.
Wiele badań wskazuje, że ma również korzystne działanie analgetyczne, ponieważ zmniejsza ból i dyskomfort w efekcie spadku percepcji trzewnej. Może więc być stosowany również w innych chorobach, którym towarzyszy ból trzewny [14].
Zmniejszenie bólu trzewnego po podaniu maślanu może wynikać z bezpośredniego modelowania 5-hydroksytryptaminy (5-HT) lub aktywacji potencjału receptora waniloidowego 1 (TPRV1) w okrężnicy, co z kolei prowadzi do uwalniania 5-HT i zmiany percepcji. Wysokie stężenie maślanu stymuluje TPRV1, prowadząc do szybkiej dezaktywacji kanału wapniowego, przez co zmniejsza się czułość nerwów czuciowych [15, 16].
Badania pokazują również, że pacjenci z IBS mają zwiększoną przepuszczalność jelit [17].
Biorąc pod uwagę złożoność mechanizmów i dane z przeprowadzanych badań, wydaje się, że stosowanie odpowiednich dawek preparatów zawierających maślany może być jedną z metod terapeutycznych w IBS.

Biegunka

Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, w tym kwas masłowy, pobudzają zwrotne wchłanianie sodu i wody w jelicie poprzez ekspresję białka i wzrost aktywności pompy jonowej Na+/H+. W przypadku infekcji bakteryjnych i wirusowych stymulują mechanizmy obronne przeciwzapalne (opisane wcześ­niej) oraz pobudzają produkcję IgA.
W biegunce polekowej, poantybiotykowej, wynikającej z zaburzenia równowagi flory jelitowej oraz obniżenia aktywności fermentacyjnej w okrężnicy, konsekwencją jest spadek poziomu SCFA i kumulacja osmotycznie czynnych wielocukrów [18].
W przypadku infekcji Clostridioides difficile maślan poprzez zmniejszanie pH hamuje ich wzrost i namnażanie [19]. Nie można też zapominać o dolegliwościach jelitowych związanych z COVID-19. Biegunka jako jeden z najczęstszych objawów ze strony przewodu pokarmowego jest konsekwencją odpowiedzi na infekcję wirusową w wyniku uszkodzenia enetrocytów, zaburzeń wchłaniania, zwiększonego wydzielania jelitowego i aktywacji układu nerwowego. Zapalenie w przewodzie pokarmowym może być spowodowane bezpośrednim działaniem uszkadzającym wirusa i/lub odpowiedzią immunologiczną z objawami jelitowymi. Odpowiedź zapalna na uszkadzające działanie wirusa prowadzi do rekrutacji komórek pomocniczych T, burzy cytokinowej i uszkodzenia narządu. Wydaje się więc, że wiązanie wirusa z receptorami ACE2 w przewodzie pokarmowym, zmniejszając ich dostępność, zmniejsza tym samym wchłanianie tryptofanu i w ten sposób zaburza równowagę flory jelitowej, przyczyniając się do rozwoju objawów żoładkowo-jelitowych. Mikro­flora jelitowa wpływa na ekspresję receptora ACE2, dlatego stosowanie probiotyków i prebiotyków może pomóc w przywróceniu prawidłowej mikroflory. Należy rozważyć ich przyjmowanie jako leczenia wspomagającego. Odpowiednie spożycie białka, witamin A i D oraz rozgałęzionych kwasów tłuszczowych może zwiększyć produkcję przeciwciał, jak w przypadku diety przeciwzapalnej, z uwzględnieniem odpowiedniego spożycia błonnika [20, 21].

Choroba uchyłkowa

Przyczyny powstawania uchyłków obejmują między innymi: niedobór błonnika w diecie, małą aktywność fizyczną, segmentację jelita, przebudowę ściany oraz zaburzoną motorykę. W rezultacie dochodzi do przerostu środkowej warstwy ściany jelita, tj. błony mięśniowej. Przy jednoczesnym wzroście ciśnienia w świetle jelita w miejscach najmniejszego oporu (np. w miejscach wnikania zaopatrujących naczyń krwionośnych) śluzówka jest wypychana poza błonę mięśniową. W ten sposób tworzą się uchyłki jelita grubego, nazywane uchyłkami rzekomymi (bo zawierają jedną warstwę – śluzówkę). Badania anatomopatologiczne wskazują, że u osób z objawową chorobą uchyłkową często występuje proces zapalny w bezpośrednim sąsiedztwie uchyłków.
Patogeneza uchyłkowego zapalenia jelita grubego nie jest do końca znana. Uwzględnia się przerost flory bakteryjnej, zwiększenie ekspozycji na toksyny wewnątrzjelitowe wskutek zastoju mas kałowych oraz towarzyszące względne niedokrwienie.
Leczenie objawowej, niepowikłanej choroby uchyłkowej powinno obejmować zmniejszenie nasilenia objawów podmiotowych, zapobieganie nawrotom dolegliwości oraz powikłaniom, takim jak chociażby zapalenia uchyłków [22].
Patrząc na przebieg procesu zapalnego i jego mechanizm, wydaje się, że maślany powinny odgrywać dużą rolę w terapii jako substancje wpływające na aktywację czynników przeciwzapalnych oraz na integracyjny charakter śluzu.

Narkotyki a przewód pokarmowy

Endogenny układ kannabinoidowy (endokannabinoidowy) staje się kluczowym modulatorem fizjologii jelit, wpływającym na ruchliwość, wydzielanie, integralność nabłonka i funkcje odpornościowe w jelitach, a także na procesy sytości i wymiotów. Aktywacja receptorów opioidowych prowadzi do zahamowania pobudliwości hamujących neuronów mięśniowo-ruchowych i niekontrolowanego skurczu tonicznego mięśni autogennych, takich jak dolny zwieracz przełyku i odźwiernik [23].
Ostatnie badania pokazują, że przewlekłe stosowanie opioidów wiąże się z dysbiozą u ludzi, a uszkodzenie bariery nabłonkowej jelita przez przewlekłe stosowanie morfiny nasila „nieszczelność”, umożliwiając translokację bakteryjną w jelicie krętym i okrężnicy [24].
Okazuje się, że mikrobiom w świetle jelit odgrywa wyraźną rolę w rozwoju tolerancji opioidów, ale co najbardziej zaskakujące – także w mózgu, albowiem wykazano wpływ mikrobiomu na niektóre aspekty funkcjonowania mózgu, takie jak chociażby nastrój.
Mechanizmy, za pomocą których zmiany w mikrobiomie jelitowym zmieniają tolerancję opioidowych środków przeciwbólowych, pozostają do zdefiniowania, jednak translokacja bakteryjna i wynikający z niej wpływ na zewnętrzne doprowadzające neurony czuciowe zostały wykazane.
Mikrobiota przyczynia się do wielu procesów fizjologicznych, takich jak ochrona przed patogenami, modulacja układu odpornościowego, fermentacja niestrawnego błonnika pokarmowego oraz produkcja aktywnych peptydów i białek, które regulują metabolizm energetyczny gospodarza. Mikroorganizmy jelitowe odgrywają więc kluczową rolę w bilansie energetycznym [25].
Pojawiające się dowody sugerują, że mikroflora jelitowa moduluje układ endokannabinoidowy w celu regulacji metabolizmu energetycznego i funkcji przewodu pokarmowego. Przekonujące dowody sugerują, że układ endokannabinoidowy ulega ekspresji w jelitach i utrzymuje homeostazę jelitową, modulując wiele ważnych funkcji, w tym działanie układu odpornościowego, motorykę, czucie i wydzielanie. Zauważono, że przyjmowanie przez pacjentów morfiny czy też narkotyków, najczęściej jako przepisanej terapii w przypadku umiarkowanego do silnego bólu klinicznego, wpływa na zmianę składu mikrobiologicznego i promuje translokację bakterii do innych tkanek [26].
Podawanie diety bogatej w błonnik ze względu na jej działanie probiotyczne ma korzystny wpływ (inulina, fruktooligosacharydy i galaktooligosacharydy) na wzrost bakterii, takich jak Bifidobacterium i Lactobacillus, a tym samym hamuje wzrost masy ciała poprzez wpływ na ekspresję genów związanych z otyłością i stanem zapalnym.
Pojawiają się również dowody, że SCFA mogą wywierać swoje działanie poprzez epigenetyczne zmiany w strukturze chromatyny, w szczególności maślan jako silny inhibitor deacetylaz histonowych (histone deacetylase – HDAC), podobne działanie wykazuje propionian.
W jednym z badań stwierdzono, że podawanie przez zgłębnik doustnego maślanu sodu przez 3 dni wiązało się ze zwiększoną ekspresją okludyny – białka połączenia ścisłego, a także ze zwiększoną acetylacją histonów w tkankach mózgowych, co przekłada się na proces uzależnienia.
Rola SCFA jako inhibitorów HDAC w zwierzęcych modelach uzależnienia od narkotyków stanowi obiecujący obszar badań, ponieważ wcześniejsze badania wykazały, że zmiany w acetylacji histonów w określonych loci genów mogą napędzać molekularne i ostatecznie behawioralne odpowiedzi na uzależnienie od narkotyków.
Metabolity drobnoustrojów, takie jak SCFA i pochodna indolu, również modulują produkcję cytokin gospodarza, które krążąc, są w stanie przekroczyć barierę krew–mózg, a następnie oddziaływać na mózg, modulując reakcję behawioralną w kierunku nadużywania i uzależnienia od narkotyków.
Ogólnie rzecz biorąc, wydaje się, że cytokiny mogą modulować zachowanie w uzależnieniach od narkotyków, ale efekty są specyficzne dla poszczególnych cytokin. Nie wszystkie cytokiny prozapalne wywołują spójne efekty behawioralne, podobnie jak nie wszystkie cytokiny przeciwzapalne [27].
Nerw błędny jest kluczową gałęzią przywspółczulnego układu nerwowego, zapewniającą dwukierunkową komunikację między mózgiem a jelitami reagującą na sygnały z metabolitów bakteryjnych, takich jak SCFA [28].

Alkohol

Przewlekłe spożywanie alkoholu jest przyczyną zaburzeń trawienia i wchłaniania składników odżywczych i witamin, poza tym może powodować krwawienia z przewodu pokarmowego (nawet jednorazowy epizod) w wyniku uszkodzenia błony śluzowej. Dotyczy to nie tylko dwunastnicy, lecz także górnego odcinka jelita czczego [29].
Obserwowany przerost bakteryjny może prowadzić do zmian morfologicznych w jelicie, a także do zaburzeń funkcjonalnych, co może się objawiać niespecyficznym bólem brzucha.
Wzrost przepuszczalności błony śluzowej spowodowany działaniem alkoholu dotyczy nie tylko makro­cząsteczek, lecz także translokacji endo­toksyn i toksyn bakteryjnych do układu wrotnego, co nasila uszkodzenia wątroby [30]. Działanie alkoholu na śluzówkę jelita to również modulujący wpływ na układ odpornościowy. U alkoholików stwierdzano rozrost flory bakteryjnej i kolonizację górnego odcinka przewodu pokarmowego, co w przypadku marskości wątroby może nasilić jej dysfunkcję. Przyczyną takiego stanu rzeczy może być upośledzona perystaltyka jako konsekwencja działania neurohormonalnego [31].
Pod wpływem alkoholu dochodzi do zaburzenia równowagi między bakteriami beztlenowymi a Gram-ujemnymi na korzyść tych drugich, co promuje ich patogenne działanie. Zakłócenie równowagi bakteryjnej w jelicie pod wpływem alkoholu prowadzi do dysbiozy i do przerostu flory bakteryjnej, co zwiększa uwalnianie endotoksyn, aldehydu octowego promujących proces zapalny.
Wykazano korelację między alkoholem a rozwojem w jelicie korzystnych szczepów bakterii (Lactobacillus, Bifidobacterium, bo metabolizują alkohol i jego metabolity) i bakterii chorobotwórczych (proteo­bakterie, prątki).
Wykazano, że alkohol zwiększa namnażanie flory bakteryjnej poprzez upośledzenie motoryki przewodu pokarmowego i poprzez wpływ na zmianę metabolizmu kwasów żółciowych [32]. Dysbioza to też upośledzenie produkcji SCFA, takich jak kwas masłowy, co nasila procesy dezintegracji błony śluzowej. Wydaje się więc, że maślan sodu ma swoje miejsce w terapii, chociażby jako dodatkowa ochrona przy zapobieganiu uszkodzeniom komórek wątrobowych przez endostoksyny.

Podsumowanie

Kwas masłowy, a w zasadzie maślany mają pozytywne działanie w przewodzie pokarmowym, co wykazano w wielu badaniach na zwierzętach i ludziach. Jednocześnie nie powodują skutków ubocznych. Podobny efekt leczniczy wykazują propioniany, nie stwierdzano go natomiast w przypadku octanów. Zasadniczym problemem jest dostarczenie kwasu masłowego do przewodu pokarmowego, zwłaszcza do dolnego odcinka z uwagi na terapeutyczny wpływ na procesy zapalne toczące się w jelicie grubym.
W celu uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego przy wyborze preparatu maślanu spośród wielu dostępnych na rynku farmaceutycznym należy się kierować dotychczasowymi badaniami klinicznymi i biodostępnością w jelicie grubym.

Piśmiennictwo