Znaczenie witaminy D w nowotworach złośliwych piersi i gruczołu krokowego

WSTĘP

Nowotwory złośliwe stanowią drugą najczęstszą przyczynę zgonów w populacji polskiej. Nowotwór był przyczyną zgonu 17,2% Polek oraz 18,8% Polaków zmarłych w 2021 r. [1]. Według danych Krajowego Rejestru Nowotworów rak piersi jest nowotworem złośliwym o największej zachorowalności wśród Polek, a rak gruczołu krokowego najczęstszym wśród Polaków. Wśród kobiet rak piersi stanowi drugą najczęstszą przyczynę zgonów spowodowanych nowotworem złośliwym po raku płuc. Rak gruczołu krokowego jest trzecim najczęstszym nowotworem złośliwym prowadzącym do zgonu wśród mężczyzn po raku płuca i raku jelita grubego. Porównując dane z ostatnich 10 lat, można zauważyć tendencję wzrostową liczby zachorowań oraz zgonów w obu nowotworach. W 2021 r. zmniejszyła się liczba zgonów z powodu raka piersi w stosunku do poprzednich 5 lat [1]. Stale zwiększająca się liczba zachorowań i wydłużenie czasu od zachorowania do wyzdrowienia bądź zgonu wskazują na kierunek zmiany podejścia do nowotworów jako chorób przewlekłych. W związku z tym zasadnym jest poszukiwanie nowych ścieżek terapeutycznych zarówno ukierunkowanych na wyleczenie, jak i łagodzenie objawów choroby. Substancją o potencjalnym działaniu przeciwnowotworowym jest witamina D. Istnieją badania wskazujące na jej skuteczność w prewencji [2–4], zapobieganiu progresji [5] oraz zwiększeniu przeżywalności u pacjentów nowotworowych [2]. Witamina D znajduje również zastosowanie w łagodzeniu objawów choroby nowotworowej, w tym bólu związanego z przerzutami [6–8]. Ponadto skutecznie zwalcza działania niepożądane zastosowanego leczenia przeciwnowotworowego [9–11]. Witamina D jest w rzeczywistości grupą związków aktywnych biologicznie. W osoczu występuje w dwóch postaciach, ergokalcyferol (witamina D2 ) oraz cholekalcyferol (witamina D3 ). W toku procesów chemicznych zachodzących w wątrobie i nerkach powyższe związki ulegają podwójnej hydroksylacji, stając się kolejno prohormonem, a następnie hormonem [12]. W związku z tym przedmiotem badań naukowych jest witamina D w wielu postaciach [10, 13, 14], również tych uzyskanych syntetycznie [15–17]. Witamina D charakteryzuje się niską toksycznością oraz zastosowana w chemioterapeutykach ma potencjał przeciwnowotworowy [8, 16, 18–21]. Celem artykułu jest przedstawienie wielokierunkowego zastosowania witaminy D u pacjentów z najczęstszymi nowotworami złośliwymi w Polsce na podstawie dostępnej literatury.

METODOLOGIA

W celu wyodrębnienia badań klinicznych oraz metaanaliz na temat zastosowania witaminy D u pacjentów z chorobą nowotworową autorzy dokonali przeglądu literatury z wykorzystaniem podstawowych baz danych (Elsevier, Science Direct, Springer – dostęp przez PubMed). Ograniczono wyszukiwanie do prac z lat 2001–2024. Zastosowano klucz kwerendy podany w tabeli 1. W wyniku wyszukiwania systematycznego uzyskano 611 publikacji. Na podstawie abstraktów wybrano i przeczytano 183 pełnotekstowe artykuły zawierające informacje dotyczące zastosowania witaminy D u pacjentów onkologicznych. Spośród nich wybrano 37 publikacji, na podstawie których napisano niniejszy artykuł. Ponadto uwzględniono 19 prac wyszukanych ręcznie.

NIEDOBÓR WITAMINY D JAKO CZYNNIK RYZYKA NOWOTWORÓW

Choć kluczową rolą witaminy D jest regulacja gospodarki wapniowo-fosforanowej, coraz więcej badań wskazuje na jej potencjalne działanie przeciwnowotworowe. Suplementacja witaminy D istotnie statystycznie zmniejsza stężenia angiogennych biomarkerów w surowicy pacjentek chorujących na raka piersi [22]. Na rycinie 1 przedstawiono działanie przeciwnowotworowe witaminy D w komórkach oraz tkankach. Na poziomie komórkowym kalcytriol reguluje etapy cyklu podziału komórkowego, ma działanie proapoptotyczne, pobudza komórki do różnicowania, zapewnia prawidłowe połączenia międzykomórkowe [23–25]. Na poziomie tkankowym działa przeciwzapalnie w zmienionej nowotworowo tkance, reguluje angiogenezę, zdolność inwazji i przerzutowania nowotworu [24, 25]. Witamina D oddziałuje na komórki poprzez receptor (ang. vitamin D receptor – VDR), który pełni funkcję czynnika transkrypcyjnego [23]. Receptor witaminy D wykazuje polimorfizm, który wiąże się z rozwojem chorób, w tym nowotworów [24, 26]. Wykazano, że VDR znajduje się na komórkach raka piersi oraz raka gruczołu krokowego [25]. Polimorfizmy, których wpływ na onkogenezę wykazały badania, to Fok1, Apa1, Bsm1, Bgl1, TaqI. Polimorfizmy Fok1, Bsm1, Apa1 mają wpływ na rozwój raka piersi, a Fok1, Bsm1, Taq1 na rozwój raka gruczołu krokowego [24]. Powyższe doniesienia umożliwiają poszukiwanie nowych ścieżek diagnostycznych i terapeutycznych ukierunkowanych na VDR [16]. Badanie wariantu genetycznego VDR wśród pacjentów z zaawansowanym nowotworem może stać się wyznacznikiem długości przeżycia [27]. Ponadto zwiększona ekspresja VDR na komórkach nowotworowych jest wskaźnikiem lepszego rokowania i dłuższego czasu przeżycia całkowitego [28]. Dowiedziono, że niedobór witaminy D jest czynnikiem ryzyka rozwoju raka jelita grubego, natomiast w przypadku pozostałych nowotworów nie ma przesłanek [29]. Według Garlanda i wsp. [4] stężenie witaminy D w osoczu na poziomie 50 ng/ml zmniejsza ryzyko rozwoju raka piersi o 50% w stosunku do pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie w osoczu < 10 ng/ml). Istotna w uzyskaniu powyższego stężenia jest codzienna suplementacja witaminy D w dawce 2000 IU/dobę wraz z umiarkowaną ekspozycją na słońce albo 4000 IU/dobę, jeśli ekspozycja na słońce jest mała [4]. Poza tym istnieje odwrotna zależność między osoczowym stężeniem witaminy D a progresją choroby nowotworowej. Pacjenci z niedoborem witaminy D są w grupie ryzyka większej rozległości choroby nowotworowej, bardziej agresywnego przebiegu choroby oraz zwiększonej śmiertelności [30, 31]. Również nadmierne, toksyczne stężenia witaminy D wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworu. Zaobserwowano taką zależność w przypadku raka trzustki oraz raka gruczołu krokowego [30].

ZASTOSOWANIE WITAMINY D W PREWENCJI NOWOTWORÓW

Potencjalne działanie przeciwnowotworowe witaminy D wzbudza coraz większe zainteresowanie jej zastosowaniem w prewencji chorób nowotworowych. Przeprowadzono trzy duże badania kliniczne na kilkudziesięciotysięcznej grupie łącznie – VITAL (ang. the VITamin D and OmegA-3 TriaL) w Stanach Zjednoczonych [2, 32], D-Health w Australii [33, 34] oraz ViDA (ang. the Vitamin D Assessment) w Nowej Zelandii [20]. W tabeli 2 przedstawiono wyniki pod kątem liczby uczestników, czasu trwania badania, badanych czynników, celów badania i płynących z nich wniosków. Każde z trzech badań dowiodło, że ogólna zapadalność na choroby nowotworowe nie zmniejszyła się pod wpływem suplementacji witaminy D3 [2, 20, 34], również w kontekście raka piersi [2] oraz raka gruczołu krokowego [2, 35]. Wniosek ten popiera również metaanaliza przeprowadzona przez Keum i wsp. [36]. Wyjątek stanowi podgrupa uczestników z prawidłową masą ciała (ang. body mass index – BMI, < 25 kg/m2 ), u których zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie zapadalności na choroby nowotworowe dzięki suplementacji. Masa ciała jest potencjalnym czynnikiem modyfikującym efekt suplementacji witaminy D3 [2]. Podwyższone BMI (> 25 kg/m2 ) może częściowo wyjaśniać obserwowane zmniejszone skutki suplementacji w zakresie różnych skutków zdrowotnych. Pomimo suplementacji tej samej dawki witaminy D, u osób z podwyższonym BMI osoczowe biomarkery związane z witaminą, takie jak całkowita 25-hydroksywitamina D (25-OHD), białko wiążące witaminę D, albumina, parathormon i wapń, wykazują zmniejszoną odpowiedź na suplementację [37]. Śmiertelność ogólna nie zmniejszyła się w grupach poddanych interwencji [2, 34]. Występują rozbieżności w kwestii śmiertelności związanej z chorobą nowotworową. Zastosowanie 60 000 IU cholekalcyferolu w pojedynczej dawce przyjmowanej raz w miesiącu może skutkować zwiększoną śmiertelnością spowodowaną nowotworem, szczególnie u osób z optymalnym stężeniem witaminy D w osoczu [34]. Zkolei zastosowanie codziennej suplementacji 2000 IU cholekalcyferolu zmniejsza śmiertelność [2]. Codzienne niższe dawki cholekalcyferolu są skuteczniejsze w redukcji ryzyka śmierci z powodu nowotworu niż rzadsze wyższe dawki [36]. W analizie wtórnej danych z badania VITAL dowiedziono, że suplementacja witaminy D3 znacząco zmniejsza ryzyko rozwoju zaawansowanego nowotworu z przerzutami wśród wszystkich uczestników badania, a szczególnie u pacjentów z prawidłową masą ciała [3]. Ponadto poprzez kolejne analizy wykluczono wpływ wartości wskaźnika filtracji kłębuszkowej na skuteczność witaminy D3 w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych i chorób nowotworowych [38].

ZASTOSOWANIE WITAMINY D W LECZENIU PRZECIWNOWOTWOROWYM

Potencjalnego zastosowania witaminy D poszukiwano również u pacjentów ze zdiagnozowaną chorobą nowotworową, między innymi rakiem piersi i rakiem gruczołu krokowego. Znaleziono je w łagodzeniu objawów wynikających z leczenia systemowego.

Rak piersi

Do systemowych metod leczenia raka piersi należy chemioterapia, hormonoterapia oraz terapia celowana. Jednym z leków hormonalnych jest tamoksyfen należący do selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (ang. selective estrogen receptor modulators) [39]. Pacjentki stosujące tamoksyfen zgłaszają podrażnienie skóry okolicy krocza, suchość [40], pieczenie, świąd i dyspareunię [41]. Alternatywnym środkiem łagodzącym objawy atrofii śluzówki pochwy są czopki dopochwowe zawierające witaminę D oraz witaminę E. Ich skuteczność wykazano w badaniu Keshavarziego i wsp. [9]. Udowodniono korzystne działanie czopków w zakresie obniżenia pH pochwy, prawidłowego różnicowania komórek śluzówki pochwy oraz redukcji objawów związanych z atrofią.
Drugą grupą leków stosowanych w hormonoterapii raka piersi są inhibitory aromatazy (ang. aromatase inhibitors – AIs), do których zaliczamy anastrozol, eksemestan i letrozol [39]. W literaturze opisano zespół objawów mięśniowo-szkieletowych związanych z AIs (ang. aromatase inhibitor-associated musculoskeletal syndrome – AIMSS). Zespół obejmuje takie objawy, jak bóle stawów, bóle mięśni, sztywność stawów, tendinopatie, osteoporoza i złamania kości [40, 42].
Inhibitory aromatazy obniżają stężenie estrogenu we krwi. Wpływa to na zachwianie równowagi metabolizmu tkanki kostnej poprzez zmniejszenie aktywności osteoblastów oraz zwiększenie resorpcji kostnej, co skutkuje zmniejszeniem gęstości kości [42]. Ponadto zahamowanie aromatazy w tkance chrzęstnej skutkuje lokalnym obniżeniem stężenia estrogenów w synowiocytach, co wpływa na zwiększenie stężenia cytokin prozapalnych, interleukiny-6 (IL-6) i wywołuje stawowe objawy AIMSS [43]. Objawy mięśniowo-szkieletowe u kobiet stosujących leczenie AIs wynikają z niskich stężeń witaminy D wyjściowo. Suplementacja witaminy istotnie statystycznie zmniejsza ryzyko wystąpienia i nasilenie AIMSS [10, 44]. Docelowym minimalnym stężeniem witaminy D w osoczu wydaje się 40 ng/ml. Zaobserwowano, że spośród pacjentek, które osiągnęły stężenie 40 ng/ml lub więcej, ból mięśniowo-szkieletowy wystąpił u 21,2%, natomiast wśród pacjentek, których osoczowe stężenie witaminy D było niższe niż 40 ng/ml, bólu doświadczyło 53,2% z nich [44].
Inhibitory aromatazy znajdują również zastosowanie wśród pacjentek w stanie remisji raka piersi. Ich przyjmowanie zmniejsza ryzyko nawrotu nowotworu [45]. By pacjentki nie rezygnowały z leczenia profilaktycznego, ważne jest skutecznie przeciwdziałanie objawom mięśniowo-szkieletowym poprzez suplementację witaminy D. Co istotne, obserwuje się niższe stężenia tej witaminy u tych pacjentek w stosunku do kobiet w wieku pomenopauzalnym w populacji ogólnej [46].
W przeciwieństwie do powyższych wyników badanie Khana i wsp. [47] nie wykazało zmniejszenia nasilenia AIMSS wraz ze stosowaną suplementacją witaminy D i osiągnięciem docelowego prawidłowego stężenia witaminy w organizmie. Podobnie jak w cytowanych powyżej badaniach, u zakwalifikowanych pacjentek chorujących na raka piersi występował niedobór witaminy D. Objawy AIMSS mogą różnić się nasileniem, a także mogą być trudne do opisania dla pacjentki. Dodatkowo nie ma narzędzi dedykowanych ocenie objawów AIMSS, co może prowadzić do niedoszacowania częstości występowania. Wponownej analizie przy użyciu bardziej czułego narzędzia wykazano korzyści płynące z suplementacji witaminy D w zapobieganiu objawom mięśniowo-szkieletowym [47]. Badaniem poddającym w wątpliwość skuteczność suplementacji witaminy D w redukcji objawów AIMSS jest praca Shapira i wsp. [13]. Stosując suplementację zarówno 4000 IU/dobę oraz 600 IU/dobę, nie uzyskano istotnego statystycznie zmniejszenia dolegliwości ze strony układu mięśniowo-szkieletowego.
U pacjentek z przerzutami raka piersi do kości korzyści płynące z suplementacji witaminy D były istotne w zakresie zmniejszenia liczby miejsc odczuwania bólu, natomiast nie doszło do zmniejszenia intensywności odczuwania bólu ani redukcji dziennej dawki leków przeciwbólowych. Pacjentki włączone do badania przyjmowały bisfosfoniany, których zastosowanie wiąże się z rozwojem wtórnej nadczynności przytarczyc. Dzięki zastosowaniu witaminy D zaobserwowano obniżenie stężenia parathormonu oraz zwiększenie stężenia wapnia w surowicy [6].
W chemioterapii raka piersi znajduje zastosowanie doksorubicyna. Należy ona do grupy antracyklin i charakteryzuje się zależną od dawki kardiotoksycznością [48, 49]. Do monitorowania kardiotoksyczności mogą posłużyć oznaczenia tropininy oraz echokardiograficzna ocena frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction) [49]. W badaniu przeprowadzonym przez Lee i wsp. [50] dowiedziono, iż suplementacja witaminy D ma działanie kardioprotekcyjne i nie zaburza przeciwnowotworowego działania doksorubicyny. El-Bassiouny i wsp. [11] przeprowadzili badanie na grupie 150 kobiet ze zdiagnozowanym rakiem piersi, które otrzymywały doksorubicynę. Obserwowano wpływ suplementacji witaminy D na zmniejszenie kardiotoksyczności indukowanej doksorubicyną oraz zmiejszenie stężenia cytokin prozapalnych. Zaobserwowano, że stężenia troponiny T, dehydrogenazy mleczanowej oraz IL-6 po suplementacji witaminą D obniżyły się znacząco, zarówno wobec wartości początkowych, jak i grupy kontrolnej.

Rak gruczołu krokowego

Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego przerzutującym do kości doświadczają bólu, który znacząco obniża jakość życia [51, 52]. W leczeniu przerzutów kostnych znajdują zastosowanie radioterapia, chemioterapia, bisfosfoniany oraz analgetyki [51, 53–55]. Wśród chemioterapeutyków szczególną rolę w leczeniu raka gruczołu krokowego odgrywają docetaksel, mitoksantron i karboplatyna [7, 17, 56]. Zaobserwowano, że zastosowanie kalcytriolu oraz docetakselu w połączeniu znacząco zmniejsza dolegliwości bólowe związane z przerzutami do kości w raku gruczołu krokowego. Działanie analgetyczne wykazano poprzez zmniejszenie odczuwania bólu przy utrzymanym dotychczasowym leczeniu przeciwbólowym lub zmniejszenie o 50% przyjmowania leków przeciwbólowych [7]. Dołączenie kalcytriolu w wysokich dawkach nie zwiększa toksyczności leczenia, zmniejsza natomiast ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych oraz zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, które wynikają ze stosowania docetakselu [21, 57]. Wpływ kalcytriolu w wysokich dawkach na ogólną śmiertelność pacjentów z rakiem gruczołu krokowego pozostaje niejasny [17, 21, 58, 59]. Niepokojące dane płyną z badania Schera i wsp. [17], którzy przy suplementacji wysokich dawek kalcytriolu zaobserwowali skrócenie czasu przeżycia. Mogło być to jednak związane ze zmienionym schematem leczenia docetakselem.

PODSUMOWANIE

Wpływ suplementacji witaminy D na ryzyko rozwoju najczęstszych nowotworów jest złożony. Z badań wynika, że jest to proces wieloczynnikowy – może zależeć od polimorfizmów receptora dla witaminy D, początkowego niedoboru witaminy D w osoczu, jak i rodzaju nowotworu. Dawkowanie witaminy D również pozostaje nie bez znaczenia. Istnieją sprzeczne doniesienia na temat potencjalnego wydłużenia czasu przeżycia u pacjentów onkologicznych przy wdrożeniu suplementacji. Poza poszukiwaniem wpływu witaminy na prewencję i śmiertelność związaną z nowotworem warto zwrócić uwagę na zastosowanie witaminy D w leczeniu przeciwnowotworowym. Badania dowodzą, że witamina D potencjalnie zwiększa cytotoksyczne działanie chemioterapeutyków, między innymi taksanów i analogów platyny. Cennym zastosowaniem witaminy D jest łagodzenie działań niepożądanych leczenia przeciwnowotworowego, ponieważ istotnie umożliwia to kontynuację leczenia pacjentów. Pomaga ograniczyć dolegliwości związane z leczeniem raka piersi. Podobnie suplementacja witaminy D pozwala ograniczyć ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych oraz zdarzeń zakrzepowo-zatorowych wśród pacjentów z rakiem gruczołu krokowego leczonych docetakselem. Z punktu widzenia medycyny paliatywnej niezwykle ważnym zastosowaniem witaminy D jest jej działanie przeciwbólowe u pacjentów z zaawansowanym, przerzutującym do kości rakiem piersi i rakiem gruczołu krokowego. Witamina D może zmniejszać natężenie bólu, liczbę miejsc odczuwania bólu czy redukować ilość stosowanych analgetyków.
W ocenie autorów suplementacja witaminy D może być korzystna w procesie leczenia onkologicznego, stanowić jego uzupełnienie, chociaż dowody są ograniczone. Przy podejmowaniu decyzji o włączeniu witaminy D do leczenia istotnym pozostaje fakt, że jest to substancja o niskim ryzyku toksyczności. Ponadto częstym problemem populacji jest niedobór witaminy D w osoczu. Aby w pełni poznać możliwości zastosowania suplementacji witaminy D zarówno w prewencji, jaki i leczeniu onkologicznym (poprawa jakości życia pacjentów) niezbędne są dalsze badania.

DEKLARACJE

1. Zgoda Komisji Bioetycznej na badania: Nie dotyczy.
2. Podziękowania: Brak.
3. Zewnętrzne źródła finansowania: Brak.
4. Konflikt interesów: Brak.

PIŚMIENNICTWO