Immunonutrition in oncology

Wstęp
Leczenie żywieniowe wprowadzono do praktyki klinicznej pod koniec ubiegłego wieku [1, 2]. Doprowadziło ono do poprawy wyników leczenia zarówno wśród chorych niedożywionych, jak i pacjentów narażonych na niedożywienie. Zauważono istotną poprawę jakości życia różnych grup pacjentów poddawanych leczeniu żywieniowemu niezależnie od przyczyny stanu niedożywienia [3]. Rozwinięto metody wpływania na układ odpornościowy pacjenta poprzez zastosowanie odpowiednich składników w mieszaninach odżywczych [4, 5]. W zależności od stopnia niewydolności układu odpornościowego u danego pacjenta i od efektu, który chce się uzyskać, rozważa się różne aspekty związane z leczeniem żywieniowym o oddziaływaniu na układ odpornościowy. Z jednej strony rozpoznaje się jakościowe i ilościowe niedobory składników niezbędnych do odzyskania sprawności układu odpornościowego, z drugiej – planuje ingerencję w czynnościowy zakres aktywności układu immunologicznego. Działania mają służyć trzem celom. Są to:
• uzupełnienie niedoborów substancji niezbędnych do sprawnego funkcjonowania układu odpornościowego i przywrócenie ich prawidłowych stężeń w tkankach organizmu,
• wpływ na układ immunologiczny w sposób optymalnie służący zwalczaniu przyczyny stanu zapalnego,
• zminimalizowanie niekorzystnych efektów ogólnoustrojowych uogólnionej reakcji zapalnej (systemic inflammatory reaction syndrome – SIRS) [6].

Podstawy teoretyczne oddziaływania żywieniowego na układ odpornościowy
W przebiegu niektórych chorób dochodzi do reakcji obronnej ze strony układu odpornościowego [7]. Jest ona pożądaną odpowiedzią organizmu i w efekcie sprzyja wyzdrowieniu. W wielu sytuacjach klinicznych dochodzi do zaburzenia równowagi w układzie immunologicznym. Dotyczy to szczególnie stanów przebiegających z hiperkatabolizmem i hipermetabolizmem. Zaburzają one podstawowe funkcje układu odpornościowego w zakresie obronnym, czynnej tolerancji oraz wspomagania procesów regeneracyjnych [8, 9]. Za realizację tych zadań są odpowiedzialne komórki immunokompetentne. Prawidłowy stan układu immunologicznego zależy od wszystkich jego składowych oraz od ich sprawnego czynnościowo podporządkowania komórce wykazującej najwyższy stopień kompetencji immunologicznej, czyli limfocytowi T-pomocniczemu. Niedożywienie upośledza funkcjonowanie układu immunologicznego proporcjonalnie do stopnia jego nasilenia. Objawem tego stanu jest zmniejszenie liczby limfocytów oraz pogorszenie efektywności ich działania [10, 15]. Cele terapii żywieniowej to:
• poprawa odporności komórkowej,
• wzmocnienie aktywności immunologicznej śluzówkowego układu limfoidalnego MALT (mucosa associated limphoid tissue),
• ograniczenie miejscowej i ogólnoustrojowej reakcji zapalnej [6].
Substancje immunomodulujące (SIM), w zależności od stanu komórek immunokompetentnych, mogą pobudzać lub hamować działanie układu odpornościowego. Efekt działania SIM zależy m.in. od stanu pacjenta, rodzaju substancji, dawki, częstotliwości i drogi podania. Dożylne podawanie niektórych SIM przekłada się na poziom w tkankach o wiele szybciej niż podanie ich drogą przewodu pokarmowego [16–18].
Na początku immunomodulującego leczenia żywieniowego powinno się uzupełnić niedobór substancji niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego, dzięki czemu stwarza się warunki do harmonijnego, postępującego stopniowo przywracania pełnej sprawności komórek immunokompetentnych. Wyrównanie niedoboru poziomu tych substancji w tkankach dokonuje się stosunkowo wolno, toteż wymierne korzyści leczenia immunomodulującego następują po upływie niezbędnego czasu. Manipulowanie układem odpornościowym z pominięciem tego etapu może doprowadzić do nagłego, nieoczekiwanego pogorszenia stanu pacjenta [19–22].

Choroba nowotworowa a żywienie immunomodulujące
Cechą kacheksji nowotworowej jest utrata masy mięśni szkieletowych, m.in. jako efekt hiperkatabolizmu i hipermetabolizmu. Należy podkreślić, że kacheksja nie jest wynikiem prostego niedożywienia [23–25]. Do niedożywienia w zdrowym organizmie dochodzi zazwyczaj wskutek niedostatecznej podaży substancji odżywczych, przy prawidłowym na nie zapotrzebowaniu. Skutki niedożywienia można odwrócić przez podaż pokarmu. Mechanizmy rozwoju kacheksji są bardziej złożone. Podłożem tego stanu są zaburzenia na poziomie molekularnym, wtórnie skutkujące utratą masy ciała zauważalną dopiero po pewnym czasie. Postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne zazwyczaj pogłębia te zaburzenia [7, 26, 27]. Kacheksji nowotworowej nie można zahamować samą tylko interwencją zwiększającą dowóz składników pokarmowych. Działania terapeutyczne należy skierować także w kierunku SIRS, która towarzyszy chorobie nowotworowej. Nasila się ona proporcjonalnie do stopnia uogólnienia choroby i upływu czasu jej trwania [28, 29]. Należy dążyć do usunięcia czynnika sprawczego SIRS poprzez skuteczne leczenie choroby podstawowej oraz wdrożyć terapię żywieniową uzupełnioną o odpowiednio dobrane SIM [30–33].
Wiedza na temat patofizjologii kacheksji rozwija się dynamicznie. Ostatnio zdefiniowano ją jako złożony zespół objawów metabolicznych związanych z chorobą podstawową charakteryzujący się utratą masy mięśniowej z utratą masy tłuszczowej bądź nie [34]. Pierwotnie uważano, że za kacheksję odpowiadają głównie cytokiny [35, 36]. W kolejnych badaniach rozpoznano inne czynniki angażujące się w proces kacheksji, takie jak hormony, neuropeptydy, neurotransmitery i czynniki guzopochodne [25, 37].
Badania nad molekularnymi mechanizmami kacheksji pozwalają na opracowanie nowych leków i tworzą perspektywę skuteczniejszej niż dotychczas interwencji terapeutycznej. Operacja chirurgiczna, chemioterapia i radioterapia zaburzają sprawne działanie wielu układów, w tym odpornościowego, nerwowego i hormonalnego. W efekcie, zazwyczaj po krótkotrwałej fazie stymulacji, dochodzi do obniżenia sprawności układu odpornościowego wyrażonej osłabieniem odpowiedzi typu komórkowego. Pogłębiają się również wcześniej istniejące zaburzenia funkcjonowania układu odpornościowego. U chorych na chorobę nowotworową nie jest to zjawisko korzystne, a wzbogacenie diety o substancje immunomodulujące wydaje się u nich wysoce pożądane.

Substancje o właściwościach immunomodulujących
Niektóre z substancji o właściwościach oddziaływania na układ odpornościowy są naturalnym składnikiem diety, inne otrzymano w wyniku badań eksperymentalnych [3, 38, 39]. Efekt immunomodulujący może zostać osiągnięty przez zastosowanie substancji pochodzenia naturalnego, takich jak: arginina, glutamina, wielonienasycone kwasy tłuszczowe z grupy v-3 i v-6, nukleotydy, karnityna, kurkumina, resweratrol, witaminy, antyoksydanty, insulinopodobny czynnik wzrostu IGF-1, mikroelementy i inne [40, 41]. Istnieje wiele leków zmieniających przebieg SIRS, np. talidomid, b2-mimetyki, analogi IL-15, przeciwciała anty-TNF-α, anty-NF-kB, glikokortykoidy i inne [25, 38, 42–43].

Arginina
Arginina jest aminokwasem, którego dostępność w niektórych sytuacjach może być niewystarczająca. Niedobory argininy mogą wystąpić po rozległych urazach, wskutek zaburzenia czynności nerek oraz w przebiegu kacheksji [44]. ródłem argininy jest pokarm i białka ulegające degradacji wewnątrzkomórkowej. Organizm ma możliwość syntezy endogennej argininy głównie w enterocytach i w nerkach [45–47]. W wątrobie w warunkach zdrowia szybkość syntezy argininy jest zrównoważona przez jej rozkład w cyklu mocznikowym. Tempo tych procesów ma zasadniczy wpływ na usuwanie z ustroju toksycznego amoniaku. Wykazano, że cykl mocznikowy zachodzi również w jelicie [48]. Jednym z czynników odpowiedzialnych za utrzymanie optymalnego stężenia argininy w komórkach jest arginaza uczestnicząca w hydrolizie argininy do ornityny i mocznika. Aktywność arginazy ma tym samym wpływ na regulację stężenia mocznika w surowicy [49]. Elementem wpływającym na stężenie argininy w tkankach jest tempo jej transportu przez błony komórkowe [50, 51]. Arginina jest zużywana w syntezie białek oraz warunkuje sprawność wielu ważnych szlaków metabolicznych [52–56]. Endogenna arginina może stymulować wydzielanie insuliny, glukagonu, prolaktyny i hormonu wzrostu. Pełni wiele funkcji w układzie odpornościowym [57, 58]. Doustna lub dożylna suplementacja argininy stymuluje grasicę do produkcji limfocytów T, poprawia ich sprawność, pobudza czynność makrofagów, komórek NK i LAK, umożliwia granulocytom fagocytozę, pobudza cytotoksyczność przeciwnowotworową i działa protekcyjnie w chemioterapii [59, 60].
Podaż argininy wiąże się z pewnymi zagrożeniami, zwłaszcza u krytycznie chorych z posocznicą oraz we wczesnym okresie po rozległych zabiegach operacyjnych. Pomimo wielu hipotez, nie wytłumaczono jednoznacznie przyczyny negatywnego oddziaływania argininy na pacjentów w tych stanach [40, 61]. Znaczenie NO powstałego z argininy w warunkach SIRS nie jest dostatecznie poznane. Wpływ NO na organizm jest różny w zależności od dawki. W niewielkich ilościach stymuluje on układ odpornościowy, natomiast w nadmiarze prowadzi do immunosupresji [62, 63].
Istnieją kontrowersje co do podawania argininy chorym na chorobę nowotworową, ponieważ wykazano doświadczalnie jej stymulujące oddziaływanie na proliferację komórek nowotworowych [64, 65]. Obecnie przeważa opinia, że podaż argininy nie ma wpływu na progresję nowotworu [66, 67].

Glutamina
Glutamina jest aminokwasem niezbędnym do syntezy białka i innych aminokwasów czy też aminocukrów i ich pochodnych, nukleotydów, glukozy, neuroprzekaźnika GABA i glutationu. W warunkach prawidłowych glutamina stanowi 20% puli aminokwasów w surowicy oraz 60% w mięśniach poprzecznie prążkowanych [68]. Uczestniczy ona w wielu szlakach metabolicznych. Jest najważniejszym źródłem azotu. Glutamina wraz z glutaminianem są głównymi związkami odpowiedzialnymi za międzynarządowy transport azotu i detoksykację amoniaku. Odwracalność reakcji przemiany glutaminy w kwas glutaminowy sprawia, że stanowi ona łatwo dostępny rezerwuar azotu [69, 70]. Pomimo że syntetaza glutaminy występuje w prawie wszystkich tkankach, to głównym miejscem syntezy tego aminokwasu są mięśnie szkieletowe.
Glutamina odgrywa kluczową rolę we wzroście wielu typów komórek, a w szczególności komórek o wysokim tempie proliferacji. Stanowi zasadnicze źródło energii dla komórek układu odpornościowego oraz dla enterocytów, kolonocytów i fibroblastów [71, 72].
Wykazano, że zdrowy organizm dysponuje dużymi zasobami glutaminy, jednak w warunkach stresu dość szybko stwierdza się niedobór tego aminokwasu. Główną przyczyną wyczerpania zasobów glutaminy jest jej zwiększone zużycie przy utrzymującej się na określonym stałym poziomie zdolności do jej syntezy [73]. Uzasadnia to podaż glutaminy w stanach z katabolizmem [74]. U chorych z wyniszczeniem nowotworowym obserwuje się niedobór glutaminy, ponieważ w znacznym stopniu jest ona zużywana przez tkanki nowotworowe.
Istnieją obawy, że suplementacja glutaminy będzie dodatkowo stymulowała progresję nowotworu. Wykazano doświadczalnie, że niedobory glutaminy sprzyjają apoptozie komórek nowotworowych. Zrodziło to obawy, czy jej podaż nie odwróci tej tendencji [75]. Powszechnie uważa się, że należy podawać glutaminę pacjentom z chorobą nowotworową, żeby sprostać zapotrzebowaniu m.in. komórek układu odpornościowego i nabłonka jelitowego na ten aminokwas. Substytucja glutaminy w terapii żywieniowej we wczesnym okresie pooperacyjnym wpływa na względne zwiększenie liczby limfocytów, zmniejszenie częstości powikłań pooperacyjnych i krótszy czas hospitalizacji. Nie dowiedziono jednoznacznie korzystnego wpływu suplementacji glutaminy na czas przeżycia chorych [76, 77].

Wielonienasycone kwasy tłuszczowe
Organizm człowieka nie jest w stanie syntetyzować wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (WKT), dlatego muszą one być dostarczone z pożywieniem. Wysokie stężenie tych substancji stwierdza się w olejach roślinnych i w tkance mięśniowej żywiących się algami ryb dalekomorskich. Wielonienasycone kwasy tłuszczowe są wartościowym źródłem energii oraz pełnią wiele innych ważnych funkcji. Wchodzą w skład fosfolipidów błon komórkowych, wpływając na ich właściwości, biorą udział we wzroście i różnicowaniu się komórek, oddziałują na przebieg procesów zapalnych i immunologicznych [10, 78]. Prawidłowe ilości WKT są różne dla różnych tkanek. Najmniejsze stężenia stwierdza się w tkance tłuszczowej, natomiast kora mózgu, siatkówka i sperma mają ich ok. 30 razy więcej. Niedożywieniu organizmu towarzyszy istotne zmniejszenie stężenia WKT w tkankach. Uzupełnianie niedoborów wybranych WKT przekłada się na oddziaływanie na reakcję zapalną organizmu, jak w przypadku eikozanoidów, które są pochodnymi kwasów v-3 i v-6. Kwasy tłuszczowe z grupy v-3 ograniczają reakcję zapalną, a pochodne kwasów tłuszczowych z grupy v-6 mają silne działanie prozapalne [88]. Efekt immunomodulacyjny uzyskuje się, podając w określonych proporcjach kwasy: a-linolenowy z grupy v-3 i g-linolenowy z grupy v-6. Podając w zaplanowanych z góry proporcjach pośrednie metabolity przemiany kwasów tłuszczowych v-6 i v-3, można znacznie przyspieszyć efekt w postaci nasilenia lub osłabienia odpowiedzi zapalnej. W warunkach fizjologicznych stosunek kwasów tłuszczowych v-6 do v-3 w zależności od typu komórki wynosi średnio od 2–5 do 1 [79–81]. Do eikozanoidów zwanych także hormonami tkankowymi należą również prostaglandyny, tromboksany i leukotrieny [82, 83].
W żywieniu immunomodulującym wykorzystuje się powolne tempo przemiany kwasów tłuszczowych w aktywne eikozanoidy. Wiadomo, że średnio tylko 5% kwasu a-linolenowego przechodzi biotransformację w kierunku ich powstania, natomiast reszta jest zużywana na cele energetyczne. Taki stan rzeczy wynika m.in. z konkurencji kwasów szeregu v-6 do v-3 o enzymy, głównie D6-desaturazę, która jest odpowiedzialna za reakcje przejścia kwasu linolenowego do g-linolenowego i a-linolenowego do EPA i DHA [84]. Wiele czynników, takich jak reakcja obronna organizmu na uraz, niedobór wybranych witamin i substancji mineralnych obniża aktywność D6-desaturazy, co nie sprzyja syntezie tak ważnych eikozanoidów. Rodzi to potrzebę suplementacji WKT w postaci już przetworzonej przez ten enzym [85]. Warto zauważyć, że doustna podaż pochodnych kwasu a-linolenowego w postaci kwasów DHA i EPA przyczynia się do następującego bardzo powoli wzrostu ich stężenia w surowicy i w tkankach. Wymierne rezultaty czynnościowe zachodzą po ok. miesiącu po ich doustnej podaży w dawce 2 g/dobę [16].
Eikozanoidy wpływają na transkrypcję genów proliferacji poprzez oddziaływanie z receptorami jądrowymi PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors), dla których są agonistami. Pobudzenie receptorów PPAR wzmaga różnicowanie się komórek i przyspiesza ich podział [86–88]. Potwierdzono przeciwnowotworowe działanie WKT [31, 32, 89, 90].

Nukleotydy
Występują zarówno w formie wolnej, jak i związanej – w postaci kwasów nukleinowych DNA i RNA. Są niezbędnym składnikiem wysokoenergetycznych trifosforanów (ATP, GTP, CTP, UTP) i wielu koenzymów (NAD, NADP, FAD). Odgrywają zasadniczą rolę w procesach energetycznych i metabolicznych, służąc pośrednio do wykorzystywania energii zmagazynowanej w związkach wysokoenergetycznych [91]. Do pokrycia zapotrzebowania organizmu na DNA i RNA niezbędne jest dostarczenie nukleotydów z dietą, choć częściowo są one syntetyzowane w organizmie. Niedobór ujawnia się szczególnie w stanach zwiększonego metabolizmu [92, 93]. Dowiedziono, że niedobór nukleotydów w diecie u zwierząt obniża odporność komórkową, co zwiększa ryzyko zakażenia, ale też zmniejsza ryzyko np. odrzucenia przeszczepu. Uzupełnienie diety o nukleotydy sprzyja mniejszej liczbie powikłań i szybszemu powrotowi do zdrowia [94–96]. Nukleotydy wywierają wpływ na aktywność limfocytów T, przyczyniając się do lepszej prezentacji antygenów na powierzchni komórek [97, 98]. Wykazano, że suplementacja nukleotydów przyspiesza regenerację kosmków jelitowych i poprawia funkcje układu immunologicznego przewodu pokarmowego [99, 100].

Probiotyki i prebiotyki
W obrębie jelit znajduje się ok. 70% komórek całego układu odpornościowego. Suma czynników immunologicznych i mechanicznych izolujących zawartość światła jelita od jego ściany jest nazywana blokiem śluzówkowym. Jest on selektywnym filtrem wybiórczo regulującym transport cząsteczek w obydwie strony. Fizjologiczna flora bakteryjna jelita ma wpływ na sprawne działanie układu trawiennego i układu odpornościowego. Bakterie są m.in. odpowiedzialne za dezaktywację mutagenów, biorą udział w produkcji witaminy K i niektórych witamin z grupy B, wspomagają wchłanianie elektrolitów, ograniczają wchłanianie cholesterolu, umożliwiają fermentację błonnika pokarmowego [101–103]. Wiele stanów chorobowych oraz następstwa i powikłania wielu metod leczenia zaburzają fizjologiczną stabilność bloku śluzówkowego i sprawność układu odpornościowego. Probiotyki i prebiotyki służą przywróceniu prawidłowych proporcji w obrębie flory drobnoustrojów jelitowych. Probiotyki to drobnoustroje podawane w różnej formie rozwojowej do pokarmów, natomiast prebiotyki to substancje pobudzające rozwój prawidłowej flory jelit [104, 105]. Do najczęściej stosowanych probiotyków należą Lactobacillus, Escherichia coli i Bifidobacterium. Probiotyki konkurują z patogenami o receptory błony śluzowej jelita. Przywracają fizjologiczny charakter kolonizacji wnętrza jelit, wytwarzają substancje bakteriobójcze i bakteriostatyczne. Konkurują z patogenami o składniki odżywcze, witaminy i czynniki wzrostu. Obniżają pH, uwalniając takie metabolity, jak kwas mlekowy i octowy. Wpływają na stan pamięci immunologicznej układu odpornościowego, uczestnicząc w rozpoznawaniu na powierzchni patogenów struktur PAMP (pathogen associated molecular pattern) i w przekazywaniu tej informacji komórkom immunokompetentnym. Niezbędne do działania probiotyków prebiotyki to fermentujące w przewodzie pokarmowym i odporne na trawienie białka, tłuszcze, błonnik, inulina oraz fruktooligosacharydy. Dzięki podaży probiotyków wraz z prebiotykami łatwiej utrzymywana jest prawidłowa flora jelitowa, zmniejsza się ryzyko zakażeń w przewodzie pokarmowym i zaburzeń w zakresie motoryki jelit. Zapobiega to translokacji bakterii przez ścianę jelita oraz pobudza prawidłową odpowiedź immunologiczną [106–108]. Efekt immunomodulujący po podaży probiotyków i prebiotyków przejawia się m.in. poprzez wzrost produkcji IgA, substancji antybakteryjnych, a także indukcją mechanizmów tolerancji, ustaleniem równowagi pomiędzy cytokinami prozapalnymi i przeciwzapalnymi [109, 110]. Wykazano, że dzięki probiotykom skrócono czas hospitalizacji na oddziałach intensywnej terapii oraz zmniejszono liczbę powikłań zakaźnych [111–113]. Podsumowanie Pomimo że pierwsze próby stosowania żywienia immunomodulującego podjęto ponad 15 lat temu, nie opracowano do chwili obecnej wiążących standardów w tej dziedzinie. Opublikowane rezultaty wielu badań i obserwacji klinicznych bywają sprzeczne i są mało wiarygodne. Jedynie nieliczne publikacje zawierają wyniki spełniające zasady EBM [101, 114]. Stwierdzany przez różnych autorów brak pozytywnych efektów immunomodulującego leczenia żywieniowego może wynikać z nieuwzględnienia przez nich złożoności mechanizmów sterujących układem odpornościowym. Obecnie stosowane formuły żywieniowe zakładają podawanie jednej lub kilku SIM jednocześnie [5, 6, 105]. Ich dawki podawane są w podobnych, zazwyczaj stałych proporcjach i ilościach niezależnie od sytuacji klinicznej. Wiadomo, że dana substancja może w określonych warunkach wywoływać skrajnie różne efekty – od immunostymulacji po immunosupresję. Należy sądzić, że skład i proporcje ilościowe substancji immunomodulujących powinny być dobierane indywidualnie, tak aby osiągnąć ich określony poziom w różnych tkankach organizmu, a nie tylko w surowicy. Ponieważ takie oznaczenia nie zawsze będą możliwe u pacjenta, należy prowadzić intensywne badania nad metodami określającymi pośrednio wysycenie tkanek potrzebnymi immunomodulantami i pozwalającymi na dokładne ustalenie wskazań i przeciwwskazań do określonej immunomodulacji. Spośród składników diety potencjalnie służących immunomodulacji zachęcające dotychczas obserwacje dotyczą wielonienasyconych kwasów tłuszczowych z grupy v-3, argininy, glutaminy i nukleotydów [5, 6, 115]. Podkreśla się potrzebę uzupełniania mieszanin odżywczych o związki, takie jak antyoksydanty, witaminy B1, C, E, K, mikroelementy, w tym selen, cynk oraz symbiotyki, i inne.

Piśmiennictwo
1. Wretlind A, Szczygieł B. Total parenteral nutrition. History. Present time. Future. Pol Merkur Lekarski 1998; 4: 181-5.
2. Vinnars E, Wilmore D. Jonathan Roads Symposium Papers. History of parenteral nutrition. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2003; 27: 225-31.
3. Albers R, Antoine JM, Bourdet-Sicard R, et al. Markers to measure immunomodulation in human nutrition intervention studies. Br J Nutr 2005; 94: 452-81.
4. Scrimshaw NS. Prologue: historical introduction. Immunonutrition in health and disease. Br J Nutr 2007; 98 Suppl 1: 3-4.
5. Suchner U, Kuhn KS, Fürst P. The scientific basis of immu-nonutrition. Proc Nutr Soc 2000; 59: 553-63.
6. Calder PC. Immunonutrition. BMJ 2003; 327: 117-8.
7. Gryglewski A, Majcher P, Szczepanik M. Immunological aspects of trauma. Postepy Hig Med Dosw 2006; 60: 192-200.
8. Baracos VE. Hypercatabolism and hypermetabolism in wasting states. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2002; 5: 237-9.
9. Bosaeus I. Nutritional support in multimodal therapy for cancer cachexia. Support Care Cancer 2008; 16: 447-51.
10. Calder PC. Dietary modification of inflammation with lipids. Proc Nutr Soc 2002; 61: 345-58.
11. Decker D, Schondorf M, Bidlingmaier F, Hirner A, von Ruecker AA. Surgical stress induces a shift in the type-1/type-2 T-helper cell balance, suggesting down-regulation of cell-mediated and up-regulation of antibody-mediated immunity commensurate to the trauma. Surgery 1996; 119: 316-25.
12. Allen JE, Maizels RM. Th1-Th2: reliable paradigm or dangerous dogma? Immunol Today 1997; 18: 387-92.
13. Fiorentino DF, Zlotnik A, Vieira P, Mosmann TR, Howard M, Moore KW, O’Garra A. IL-10 acts on the antigen-presenting cell to inhibit cytokine production by Th1 cells. J Immunol 1991; 146: 3444-51.
14. Mosmann TR, Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Th1, Th2 and more. Immunol Today 1996; 17: 138-46.
15. O'Sullivan ST, Lederer JA, Horgan AF, Chin DH, Mannick JA, Rodrick ML. Major injury leads to predominance of the T helper-2 lymphocyte phenotype and diminished interleukin-12 production associated with decreased resistance to infection. Ann Surg 1995; 222: 482-90.
16. Arterburn LM, Hall EB, Oken H. Distribution, interconversion, and dose response of n-3 fatty acids in humans. Am J Clin Nutr 2006; 83 Suppl 6: 1467-76.
17. Tsekos E, Reuter C, Stehle P, Boeden G. Perioperative administration of parenteral fish oil supplements in a routine clinical setting improves patient outcome after major abdominal surgery. Clin Nutr 2004; 23: 325-30.
18. Calder PC. Use of fish oil in parenteral nutrition: Rationale and reality. Proc Nutr Soc 2006; 65: 264-77.
19. Stechmiller JK, Childress B, Porter T. Arginine immunonutrition in critically ill patients: a clinical dilemma. Am J Crit Care 2004; 13: 17-23.
20. Daly JM, Lieberman MD, Goldfine J, Shou J, Weintraub F, Rosato EF, Lavin P. Enteral nutrition with supplemental arginine, RNA, and omega-3 fatty acids in patients after operation: immunologic, metabolic, and clinical outcome. Surgery 1992; 112: 56-67.
21. Bower RH, Cerra FB, Bershadsky B, et al. Early enteral administration of a formula (Impact) supplemented with arginine, nucleotides, and fish oil in intensive care unit patients: results of a multicenter, prospective, randomized, clinical trial. Crit Care Med 1995; 23: 436-49.
22. Heyland DK, Samis A. Does immunonutrition in patients with sepsis do more harm than good? Intensive Care Med 2003; 29: 669-71.
23. Grimble RF. Nutritional therapy for cancer cachexia. Gut 2003; 52: 1391-2.
24. Inui A. Cancer anorexia-cachexia syndrome: current issues in research and management. CA Cancer J Clin 2002; 52: 72-91.
25. Morley JE, Thomas DR, Wilson MM. Cachexia: pathophysiology and clinical relevance. Am J Clin Nutr 2006; 83: 735-43.
26. Esposito S. Immune system and surgical site infection. J Chemother 2001; 13: 12-6.
27. Reikera°s O, Helle A, Krohn CD, Brox JI. Systemic and local cytokine kinetics in musculoskeletal injury: a prospective study in patients with ankylosing spondylitis. Scand J Clin Lab Invest 2008 [Epub ahead of print].
28. Matsuda A, Furukawa K, Takasaki H, Suzuki H, Kan H, Tsuruta H, Shinji S, Tajiri T. Preoperative oral immune-enhancing nutritional supplementation corrects TH1/TH2 imbalance in patients undergoing elective surgery for colorectal cancer. Dis Colon Rectum 2006; 49: 507-16.
29. Miki C, Kusunoki M, Inoue Y, Uchida K, Mohri Y, Buckels JA, McMaster P. Remodeling of the immunoinflammatory network system in elderly cancer patients: implications of inflamm-aging and tumor-specific hyperinflammation. Surg Today 2008; 38: 873-8.
30. Medina MA. Glutamine metabolism: nutritional and nlinical significance. Glutamine and cancer. J Nutr 2001; 131: 2539-42.
31. Dewey A, Baughan C, Dean T, Higgins B, Johnson I. Eicosapentaenoic acid (EPA, an omega-3 fatty acid from fish oils) for the treatment of cancer cachexia. Cochrane Database Syst Rev 2007; CD004597.
32. Kunnumakkara AB, Anand P, Aggarwal BB. Curcumin inhibits proliferation, invasion, angiogenesis and metastasis of different cancers through interaction with multiple cell signaling proteins. Cancer Lett 2008; 269: 199-225.
33. Shekelle P, Hardy ML, Coulter I, et al. Effect of the supplemental use of antioxidants vitamin C, vitamin E, and coenzyme Q10 for the prevention and treatment of cancer. Evid Rep Technol Assess 2003; 75: 1-3.
34. Evans WJ, Morley JE, Argilés J, et al. Cachexia: a new definition. Clin Nutr 2008; 27: 793-9.
35. Tisdale MJ. Biology of cachexia. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1763-73.
36. Sherry BA, Gelin J, Fong Y, et al. Anticachectin/tumor necrosis factor-alpha antibodies attenuate development of cachexia in tumor models. FASEB J 1989; 3: 1956-62.
37. Argilés JM, Busquets S, García-Martínez C, López-Soriano FJ. Mediators involved in the cancer anorexia-cachexia syndrome: past, present, and future. Nutrition 2005; 21: 977-85.
38. Weiss G, Meyer F, Matthies B, Pross M, Koenig W, Lippert H. Immunomodulation by perioperative administration of n-3 fatty acids. Br J Nutr 2002; 87 Suppl 1: S89-94.
39. O’Flaherty L, Bouchier-Hayes DJ. Immunonutrition and surgical practice. Proc Nutr Soc 1999; 58: 831-7.
40. Suchner U, Heyland DK, Peter K. Immune-modulatory actions of arginine in the critically ill. Br J Nutr 2002; 87 Suppl 1: S121-32.
41. Bistrian BR. Dietary treatment in secondary wasting and cachexia. J Nutr 1999; 129 (1S Suppl): 290S-4S.
42. Stroud M. Thalidomide and cancer cachexia: old problem, new hope? Gut 2005; 54: 447-8.
43. Dubois S, Mariner J, Waldmann TA, Tagaya Y. IL-15Ralpha recycles and presents IL-15 In trans to neighboring cells. Immunity 2002; 17: 537-47.
44. Wu G, Meininger CJ, Knabe DA, Bazer FW, Rhoads JM. Arginine nutrition in development, health and disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2000; 3: 59-66.
45. Reeds PJ, Burrin DG, Stoll B, Jahoor F. Intestinal glutamate metabolism. J Nutr 2000; 130 (4S Suppl): 978S-82S.
46. Tapiero H, Mathe G, Couvreur P, Tew KD. II. Glutamine and glutamate. Biomed Pharmacother 2002; 56: 446-57.
47. van de Poll MC, Soeters PB, Deutz NE, Fearon KC, Dejong CH. Renal metabolism of amino acids: its role in interorgan amino acid exchange. Am J Clin Nutr 2004; 79: 185-97.
48. Wu G. Urea synthesis in enterocytes of developing pigs. Biochem J 1995; 312: 717-23.
49. Morris SM Jr. Regulation of enzymes of the urea cycle and arginine metabolism. Annu Rev Nutr 2002; 22: 87-105.
50. Closs EI, Boissel JP, Habermeier A, Rotmann A. Structure and function of cationic amino acid transporters (CATs). J Membr Biol 2006; 213: 67-77.
51. Devés R, Boyd CA. Transporters for cationic amino acids in animal cells: discovery, structure, and function. Physiol Rev 1998; 78: 487-545.
52. Evoy D, Lieberman MD, Fahey TJ 3rd, Daly JM. Immunonutrition: the role of arginine. Nutrition 1998; 14: 611-7.
53. Blantz RC, Satriano J, Gabbai F, Kelly C. Biological effects of arginine metabolites. Acta Physiol Scand 2000; 168: 21-5.
54. Salvemini D, Ischiropoulos H, Cuzzocrea S. Roles of nitric oxide and superoxide in inflammation. Methods Mol Biol 2003; 225: 291-303.
55. Vallance P. Nitric oxide and arginine. Growth Horm IGF Res 1999; 9: 31-5.
56. Arginine metabolism: enzymology, nutrition, and clinical significance. Proceedings of a symposium dedicated to the memory of Vernon R. Young. April 5-6, 2004. Bermuda. J Nutr 2004; 134 (10 Suppl): 2741S-897S.
57. Flynn NE, Meininger CJ, Haynes TE, Wu G. The metabolic basis of arginine nutrition and pharmacotherapy. Biomed Pharmather 2002; 56: 427-38.
58. Li P, Yin YL, Li D, Kim SW, Wu G. Amino acids and immune function. Br J Nutr 2007; 98: 237-52.
59. Potenza MA, Nacci C, Mitolo-Chieppa D. Immunoregulatory effects of L-arginine and therapeutical implications. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord 2001; 1: 67-77.
60. Joseph CK. Nutritional supplements: amino acids and their derivatives. Am J Pharm Educ 2003; 66: 157-64.
61. Bertolini G, Luciani D, Biolo G. Immunonutrition in septic patients: a philosophical view of the current situation. Clin Nutr 2007; 26: 25-9.
62. Rodriguez PC, Quiceno DG, Ochoa AC. L-arginine availability regulates T-lymphocyte cell-cycle progression. Blood 2007; 109: 1568-73.
63. You Q, Cheng L, Kedl RM, Ju C. Mechanism of T cell tolerance induction by murine hepatic Kupffer cells. Hepatology 2008; 48: 978-90.
64. Nanthakumaran S, Brown I, Heys SD, Schofield AC. Inhibition of gastric cancer cell growth by arginine: molecular mechanisms of action. Clin Nutr 2009; 28: 65-70.
65. Vissers YL, Dejong CH, Luiking YC, Fearon KC, von Meyenfeldt MF, Deutz NE. Plasma arginine concentrations are reduced in cancer patients: evidence for arginine deficiency? Am J Clin Nutr 2005; 81: 1142-6.
66. van Bokhorst-De Van Der Schueren MA, Quak JJ, von Blomberg-van der Flier BM, Kuik DJ, Langendoen SI, Snow GB, Green CJ, van Leeuwen PA. Effect of perioperative nutrition, with and without arginine supplementation, on nutritional status, immune function, postoperative morbidity, and survival in severely malnourished head and neck cancer patients. Am J Clin Nutr 2001; 73: 323-32.
67. Wheatley DN. Arginine deprivation and metabolomics: important aspects of intermediary metabolism in relation to the differential sensitivity of normal and tumour cells. Semin Cancer Biol 2005; 15: 247-53. 68. Grimm H. Kraus A. Immunonutrition – supplementary amino acids. Langenbeck’s Arch Surg 2001; 386: 369-76.
69. Stumvoll M, Perriello G, Meyer C, Gerich J. Role of glutamine in human carbohydrate metabolism in kidney and other tissues. Kidney Int 1999; 55: 778-92.
70. Meininger CJ, Wu G. L-glutamine inhibits nitric oxide synthesis in bovine venular endothelial cells. J Pharmacol Exp Ther 1997; 281: 448-53.
71. Chang WK, Yang KD, Shaio MF. Lymphocyte proliferation modulated by glutamine: involved in the endogenous redox reaction. Clin Exp Immunol 1999; 117: 482-8.
72. Peng X, Yan H, You Z, Wang P, Wang S. Glutamine granule-supplemented enteral nutrition maintains immunological function in severely burned patients. Burns 2006; 32: 589-93.
73. Mittendorfer B, Gore DC, Herndon DN, Wolfe RR. Accelerated glutamine synthesis in critically ill patients cannot maintain normal intramuscular free glutamine concentration. JPEN J 1999; 23: 243-50.
74. Biolo G, Fleming RY, Maggi SP, Nguyen TT, Herndon DN, Wolfe RR. Inhibition of muscle glutamine formation in hypercatabolic patients. Clin Sci (Lond) 2000; 99: 189-94.
75. Yuneva M, Zamboni N, Oefner P, Sachidanandam R, Lazebnik Y. Deficiency in glutamine but not glucose induces MYC-dependent apoptosis in human cells. J Cell Biol 2007; 178: 93-105.
76. Culkin A, Gabe SM, Bjarnason I, Grimble G, Madden AM, Forbes A. A double-blind, randomized, controlled crossover trial of glutamine supplementation in home parenteral nutrition. Eur J Clin Nutr 2008; 62: 575-83.
77. Juang P, Fish DN, Jung R, MacLaren R. Enteral glutamine supplementation in critically ill patients with burn injuries: a retrospective case-control evaluation. Pharmacotherapy 2007; 27: 11-9.
78. James MJ, Gibson RA, Cleland LG. Dietary polyunsaturated fatty acids and inflammatory mediator production. Am J Clin Nutr 2000; 71: 343-8.
79. Wanten GJ, Calder PC. Immune modulation by parenteral lipid emulsions. Am J Clin Nutr 2007; 85: