123RF
Rola magnezu w organizmie
Redaktor: Iwona Konarska
Data: 26.05.2021
Źródło: Lekarz POZ 2/2021 vol. 7
Wielu pacjentów leczonych w gabinecie lekarza rodzinnego (powszechne jednostki chorobowe, szerokie stosowanie leków) wymaga uzupełnienia terapii podstawowej produktem leczniczym zawierającym rekomendowane sole magnezu.
Autorzy: Michał Jędrzejek, Agnieszka Mastalerz-Migas, Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu, Przemysław Bieńkowski Pracownia Psychofarmakologii, Katedra i Klinika Psychiatryczna, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Wojciech Cichy Wydział Nauk o Zdrowiu, Akademia Kaliska im. Prezydenta St. Wojciechowskiego, Henryk Matusiewicz Centrum Dydaktyczne Wydziału Technologii Chemicznej, Politechnika Poznańska, Filip M. Szymański Wydział Medyczny, Collegium Medicum, Uniwersytet Kardynała Stefana Wyszyńskiego w Warszawie, Jarosław Woroń Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie
Magnez (Mg2+) jest jednym ze składników mineralnych niezbędnych do prawidłowego rozwoju i funkcjonowania organizmu człowieka [1]. Pełni istotną funkcję – obok potasu jest najważniejszym kationem wewnątrzkomórkowym, a będąc kofaktorem ok. 600 enzymów [2], bierze udział w wielu procesach fizjologicznych, m.in. w biosyntezie białek, przewodnictwie nerwowym, kurczliwości mięśni, termoregulacji, w gospodarce mineralnej ogólnoustrojowej i kostnej, a także w regulacji ciśnienia tętniczego krwi [2–5]. Magnez uczestniczy w homeostazie innych minerałów, takich jak sód, potas i wapń, a także bezpośrednio w metabolizmie adenozynotrójfosforanu (ATP) oraz glukozy, a poprzez tworzenie kompleksów z fosfolipidami błon biologicznych odpowiada za ich stabilność i przepuszczalność [3, 5]. Już niewielkie zmiany w dostępności Mg2+ mogą powodować zakłócenia w szlakach sygnalizacji wewnątrzkomórkowej i procesach transportu błonowego [2]. Szacuje się, że ciało dorosłego człowieka zawiera 20–35 g magnezu, w większości skumulowanego w układzie kostnym (60%) oraz w tkance mięśniowej i tkankach miękkich (39%), a jedynie ok. 1% tego pierwiastka znajduje się zewnątrzkomórkowo, w tym ok. 100 mg we krwi [3–6]. Prawidłowe stężenie magnezu w surowicy krwi człowieka mieści się w przedziale 0,75–0,95 mmol/l (1,8–2,3 mg/dl) [4] (lub w szerszym zakresie: 0,65–1,25 mmol/l [6, 7]), z czego ok. 55–70% występuje w postaci zjonizowanej, a pozostała część w formie związanej, głównie z albuminami [3]. Postać zjonizowana, podobnie jak w przypadku wapnia, jest pulą aktywną, która może ulegać wymianie [5].
Zalecenia dotyczące podaży z uwzględnieniem wieku i stanów szczególnych. Dobowe zapotrzebowanie na magnez zależy od wieku, płci i aktualnego stanu organizmu [1]. Dla osób dorosłych przyjmuje się dzienne zapotrzebowanie na poziomie 300–400 mg [6]. W tabeli 1 podano normy spożycia magnezu na poziomie wystarczającego spożycia (AI) dla niemowląt oraz na poziomie zalecanego spożycia (RDA) dla pozostałych grup wiekowych [1].
Podaż w diecie – produkty bogate w magnez
Produktami bogatymi w magnez są produkty zbożowe (otręby, kasza gryczana, pieczywo pełnoziarniste), nasiona roślin oleistych i strączkowych (pestki słonecznika i dyni, fasola, groszek, soja), orzechy, kakao, gorzka czekolada, a także ryby, ziemniaki, banany, niektóre warzywa (głównie zielone, np. liście szpinaku) oraz woda pitna (szczególnie twarda) [1, 4–6]. Głównym miejscem wchłaniania jest jelito cienkie (czcze), a przyswajalność magnezu z pożywienia wynosi ok. 30%, choć przy małej podaży tego pierwiastka może wzrosnąć do 70–80% [2, 8]. Wchłanianie magnezu ze światła przewodu pokarmowego odbywa się dwoma drogami: dyfuzji biernej oraz transportu aktywnego (białka TRPM6 oraz TRPM7) [2, 8]. Przyswajanie magnezu utrudnia obecność fitynianów (dieta bogatobłonnikowa) oraz fosforanów [4, 7, 8]. Również dieta bogatotłuszczowa, bogatowapniowa (> 2000 mg/dobę), ubogobiałkowa (< 30 g/dobę) czy nadużywanie alkoholu zmniejszają wchłanianie magnezu w przewodzie pokarmowym [4, 6, 7].
Niedobór magnezu – czynniki ryzyka, objawy
Niedobór magnezu jest przyczyną zaburzeń układu nerwowo-mięśniowego oraz sercowo-naczyniowego, może być także czynnikiem ryzyka osteoporozy oraz powodować oporność na insulinę z upośledzeniem jej wydzielania [1, 4, 5, 9]. Niskie stężenie jonów magnezowych we krwi (hipomagnezemia) może zaburzać syntezę i wydzielanie parathormonu (PTH), a tym samym prowadzić do hipokalcemii [1, 5]. Jednocześnie niedobór magnezu może być czynnikiem ryzyka powstawania wapiennych kamieni nerkowych [4, 9]. Uważa się także, że występowanie wielu chorób cywilizacyjnych, m.in. cukrzycy, miażdżycy, choroby wieńcowej czy nowotworów, wiąże się z niedoborem tego pierwiastka w pożywieniu [4, 9]. Dla przykładu, metaanaliza 26 badań (łącznie ok. 1,2 mln uczestników) wykazała, że większe spożycie magnezu w diecie może mieć działanie ochronne w przypadku nowotworów (zwłaszcza raka jelita grubego), szczególnie u kobiet [10]. Homeostaza magnezu zależy od współdziałania trzech narządów: jelit (wchłanianie z pożywienia), kości (magazynowanie) oraz nerek (regulacja wydalania z moczem) [2] (ryc. 1). Jedną z najważniejszych przyczyn niedoboru tego pierwiastka jest zmniejszenie jego zawartości w diecie (zubożenie produktów w magnez w wyniku zmian w rolnictwie i sposobach hodowli roślin oraz zmiany w sposobie odżywiania, tj. spożywanie wysoko przetworzonej żywności) [2, 7]. W przypadku stanów zapalnych jelit lub innych zespołów złego wchłaniania (np. celiakia, zespół krótkiego jelita) może dochodzić do upośledzenia wchłaniania magnezu [8, 11]. Istotne znaczenie może mieć również zwiększona utrata tego pierwiastka – zahamowanie resorpcji zwrotnej, a tym samym zwiększenie wydalania magnezu z moczem może być spowodowane m.in. przez hipermagnezemię, hiperkalcemię, hipokaliemię, hiperaldosteronizm, kwasicę ketonową, leki przeczyszczające, diuretyki oraz etanol [5]. Również pewne schorzenia oraz przyjmowanie niektórych leków wiążą się z niedoborami magnezu [2–7] (ryc. 2).
Objawy niedoboru magnezu są różnorodne – dotyczą wielu układów i często są niecharakterystyczne [5]. Łagodna hipomagnezemia przebiega zwykle bezobjawowo [1], ale głębszy deficyt tego pierwiastka może się objawiać jako stałe osłabienie, łatwe męczenie się, zaburzenia koncentracji i uwagi, większa podatność na infekcje, większa podatność na stres, drżenia i mrowienia rąk, drżenia powiek i warg, nadpobudliwość psychoruchowa, uczucie niepokoju, uczucie kołatania serca czy napady tężyczkowe [4–6]. Co więcej, objawy niedoboru magnezu mogą wystąpić także przy prawidłowej lub nawet podwyższonej ilości magnezu w organizmie, co wynika z możliwości przesunięcia puli magnezu z i do komórek oraz kości [6, 9]. Rutynowa ocena poziomu magnezemii ma zatem małą wartość diagnostyczną, bowiem prawidłowe stężenie magnezu we krwi nie wyklucza niedoborów tkankowych tego pierwiastka [9] i nie powinno skutkować opóźnieniem decyzji o włączeniu preparatów magnezowych do leczenia bądź suplementacji. Dokładniejsza ocena gospodarki magnezowej opiera się na określeniu stężenia magnezu w erytrocytach lub teście retencji magnezu (dożylna podaż magnezu z następczą oceną jego wydalania z moczem), jednak badania te są drogie oraz mało praktyczne i wykonuje się je do celów naukowych (ryc. 1).
Wpływ niedoboru na poszczególne układy i narządy
Układ nerwowy
Rola magnezu w układzie nerwowym i jego wpływ na zaburzenia neuropsychiatryczne wciąż są przedmiotem badań, których wyniki wskazują przede wszystkim na jego działanie neuroprotekcyjne (m.in. poprzez hamujący wpływ na receptor N-metylo-D-asparaginianowy (NMDA), tzw. blok magnezowy) [2, 12]. Niedawne badania powiązały niedobór magnezu z zaburzeniami neurologicznymi, takimi jak skurcz naczyń mózgowych, choroba Alzheimera, udar mózgu czy migrena [2, 3, 12]. Suplementacja magnezem (w dawce 600 mg cytrynianu magnezu) ma zastosowanie w profilaktyce napadów migrenowych u osób dorosłych (przypuszczalny wpływ na receptory NMDA, działanie antyagregacyjne oraz zmniejszające napięcie mięśniowe tętnic mózgu) [13–16]. W profilaktyce migreny u kobiet w ciąży rekomendowane są jedynie magnez oraz metoprolol (wytyczne Europejskiej Federacji Towarzystw Neurologicznych, European Federation of Neurological Societies – EFNS) [14]. Z kolei niedobór tkankowy Mg2+ może mieć znaczenie w patofizjologii choroby Alzheimera (wykazano zmniejszone stężenie w obrębie hipokampa [17]), depresji [18] (wzrost poziomu wewnątrzkomórkowego magnezu może być częścią mechanizmu działania leków przeciwdepresyjnych [19]) czy zespołu nadpobudliwości psychoruchowej u dzieci (attention deficit hyperactivity disorder – ADHD) [3, 20–22]. Co więcej, obserwacje kliniczne oraz metaanalizy wykazały, że regularne przyjmowanie magnezu zmniejsza ryzyko wystąpienia udaru mózgu, szczególnie na tle niedokrwiennym [7, 12, 23, 24]. Zaburzenia seksualne. Magnez uczestniczy w regulacji cyklu komórkowego – biorąc udział w syntezie kwasów nukleinowych, wpływa protekcyjnie na czynność spermatozoidów [5]. Sugeruje się także pozytywny wpływ magnezu na poziom testosteronu [25]. Z kolei zmniejszona ilość magnezu może być elementem patofizjologii dysfunkcji seksualnych u mężczyzn, takich jak przedwczesny wytrysk czy zaburzenia erekcji (erectile dysfunction – ED). Niektórzy autorzy donoszą o możliwym związku między niższym poziomem magnezu w osoczu nasienia a przedwczesnym wytryskiem [26, 27] oraz zaburzeniami erekcji u osób w podeszłym wieku z niewydolnością nerek [28].
Układ mięśniowy
Jony Mg2+ są niezbędne do regulacji skurczu mięśni i przewodnictwa nerwowo-mięśniowego – wykazują działanie antagonistyczne względem jonów wapniowych, a będąc kofaktorem ATP, magnez bezpośrednio uczestniczy w jego produkcji i magazynowaniu [2, 3]. Ciężki lub przewlekły niedobór magnezu często wiąże się z objawami zwiększonej pobudliwości nerwowo-mięśniowej, takimi jak drżenie, skurcze mięśni, tężyczka i uogólnione drgawki [2, 3]. Z drugiej strony niewiele jest klinicznych dowodów skuteczności suplementacji magnezem w łagodzeniu skurczów mięśni [2]. Układ sercowo-naczyniowy. Badania epidemiologiczne wykazały, że prawidłowe stężenie magnezu w surowicy krwi oraz odpowiednia jego podaż w diecie są odwrotnie związane z występowaniem czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, takich jak nadciśnienie tętnicze krwi, cukrzyca typu 2 i zespół metaboliczny [3]. Dla przykładu, metaanaliza 16 badań (ponad 300 tys. uczestników) wykazała, że wyższy poziom magnezu w surowicy krwi był istotnie związany z niższym ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia, a większe spożycie magnezu w diecie wiązało się z niższym ryzykiem wystąpienia choroby niedokrwiennej serca [29], co potwierdza również inna metaanaliza 19 badań z ponad 500 tys. uczestnikami (największe zmniejszenie ryzyka nastąpiło, gdy spożycie magnezu wzrosło ze 150 do 400 mg/dobę) [30]. Mechanizm działania kardioprotekcyjnego magnezu jest wielokierunkowy i obejmuje działanie przeciwnadciśnieniowe, antyarytmiczne, przeciwzapalne i przeciwpłytkowe [3]. Od dość dawna znane jest działanie antyarytmiczne magnezu (m.in. wpływ na kanały wapniowe typu L oraz pompę sodowo-potasową) [7]. Jako fizjologiczny antagonista wapnia zwalnia on przewodnictwo i pobudliwość mięśnia sercowego (działanie kardioprotekcyjne), a według obserwacji klinicznych hipomagnezemia przyczynia się do występowania zaburzeń rytmu serca, takich jak: skurcze dodatkowe, migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy i migotanie komór [4, 7].
Potwierdzono skuteczność magnezu w przerywaniu napadów częstoskurczu nawrotnego w węźle przedsionkowo-komorowym oraz wielokształtnego częstoskurczu komorowego [5], a także w przywracaniu rytmu zatokowego przy migotaniu przedsionków [7]. Magnez uczestniczy też w regulacji ciśnienia tętniczego krwi – w wielu obserwacjach stwierdzono, że niski poziom Mg2+ jest powiązany ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nadciśnienia (prawdopodobnie w mechanizmie zwiększonego napływu jonów wapnia, co powoduje skurcz naczyń) [2, 5, 7, 31, 32]. Uważa się jednak, że mechanizm w tej sytuacji jest wieloczynnikowy, bowiem niedobór magnezu m.in. zwiększa syntezę aldosteronu za pośrednictwem angiotensyny II oraz produkcję tromboksanu i prostaglandyn zwężających naczynia krwionośne, a także hamuje uwalnianie ze śródbłonka tlenku azotu (NO), regulującego napięcie naczyń krwionośnych [3]. Magnez oprócz działania wazodylatacyjnego ma również działanie antyagregacyjne, gdyż upośledza wytwarzanie silnego agonisty funkcji płytek – tromboksanu A2 [5]. Niedobór magnezu przyczynia się do zwiększenia stężenia białka C-reaktywnego (CRP) oraz cytokin prozapalnych w surowicy krwi [33–35], co przekłada się m.in. na zwiększenie ryzyka sercowo-naczyniowego [36]. Zważywszy na ogólnie niską podaż magnezu w populacji polskiej [1], jego suplementacja może pomóc kontrolować ciśnienie tętnicze krwi [37] i tym samym zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe [3]. Według doniesień można zaobserwować średnie zmniejszenie wartości ciśnienia skurczowego (SBP) o 3–4 mm Hg oraz rozkurczowego (DBP) o 2–3 mm Hg, przy czym większy efekt hipotensyjny występował przy dawce magnezu > 370 mg/dobę [38].
Zaburzenia metaboliczne
W literaturze podkreśla się udział przewlekłego niedoboru magnezu w patogenezie insulinooporności, cukrzycy typu 2, zespołu metabolicznego oraz zaburzeń gospodarki lipidowej [2, 3, 32, 34, 39, 40]. Magnez odgrywa kluczową rolę w metabolizmie glukozy i insuliny, głównie poprzez wpływ na aktywność kinazy tyrozynowej receptora insuliny, a także białka transportującego glukozę 4 (GLUT4). Tym samym bezpośrednio uczestniczy w regulacji translokacji glukozy do komórki [3]. Wykazano, że niedobór magnezu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju retinopatii cukrzycowej oraz niedostateczną kontrolą glikemii [41]. Zgodnie z wytycznymi Association for Magnesium Research pacjenci z cukrzycą odnoszą korzyści z suplementacji magnezu w dawce 240–480 mg/dobę [42]. Ogólne ryzyko zgonu. Autorzy łącznej analizy badań NHANES I oraz NHEFS (prospektywne badania oceniające stan zdrowia i odżywienia reprezentatywnej populacji osób dorosłych ze Stanów Zjednoczonych) donoszą, że wyjściowy poziom magnezu w surowicy na niskim poziomie, tj. < 0,7 mmol/l, był istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny [43]. Autorzy stawiają hipotezę, że wartość stężenia magnezu we krwi może być klinicznie użytecznym parametrem do przewidywania długoterminowych wyników zdrowotnych i śmiertelności w populacji ogólnej [43].
Magnez a stres
Wykazano, że magnez odgrywa ważną rolę w łagodzeniu skutków stresu. Podczas początkowego etapu (faza mobilizacji) następuje uruchomienie puli Mg2+ z przestrzeni wewnątrzkomórkowej, mające na celu zmniejszenie negatywnych skutków reakcji stresowej, m.in. nadmiernego uwalniania kortyzolu, katecholamin czy zwiększonego poziomu stresu oksydacyjnego z nasileniem produkcji wolnych rodników tlenowych [44]. Jednym z możliwych mechanizmów kompensacyjnych z udziałem magnezu jest hamowanie pobudliwości nerwowej, w tym hamowanie wydzielania katecholamin (m.in. poprzez blokujący wpływ na receptor NMDA, agonistyczny wpływ na receptor kwasu γ-aminomasłowego (GABA) oraz pobudzający, promujący wpływ na układ serotoninergiczny) oraz hamujący wpływ na oś podwzgórze–przysadka–nadnercza (m.in. poprzez hamowanie uwalniania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i modulowanie wrażliwości kory nadnerczy na jego działanie) [44, 45]. W miarę przedłużania się reakcji stresowej (faza przewlekła) następuje pogłębianie się deficytu tkankowego magnezu z jego konsekwencjami. Co więcej, negatywne skutki stresu i hipomagnezemii nasilają się wzajemnie w mechanizmie błędnego koła (łac. circulus vitiosus), tj. niedobór Mg2+ zwiększa podatność na stres, a im silniejsza reakcja stresowa, tym większe zapotrzebowanie na magnez, im większe deficyty magnezu, tym ciężej odczuwane są skutki stresu (zmęczenie i bezsenność, zawroty i bóle głowy, kołatanie serca, kurcze mięśniowe, drganie powiek, tiki, zwiększona podatność na infekcje) [4, 44, 45]. W licznych obserwacjach wykazano, że suplementacja magnezem wpływa pozytywnie na zmniejszenie poziomu odczuwanego stresu oraz lęku, a także zmniejsza poziom kortyzolu w surowicy oraz zwiększa poziom magnezu w surowicy i erytrocytach [45].
Magnez, stres i adaptogeny
W celu łagodzenia skutków stresu wraz z preparatami magnezu możliwe jest komplementarne zastosowanie tzw. adaptogenów, tj. substancji pochodzenia naturalnego (roślinnego), które w sposób nieswoisty zwiększają zdolność organizmu do przystosowania się do niekorzystnych czynników środowiskowych (stresorów) [46]. Stosowanie adaptogenów jest silnie ugruntowane w medycynie tradycyjnej, jednak ten rodzaj fitoterapii zyskuje coraz większe uznanie i zastosowanie we współczesnej medycynie wraz ze zwiększającą się liczbą badań biochemicznych wyjaśniających strukturę chemiczną substancji czynnych oraz ich mechanizm działania (plejotropowy wpływ na układ neuroendokrynny oraz immunologiczny) [47]. Przykładem jest korzeń Withania somnifera (L.), powszechnie znany jako ashwagandha (zioło wykorzystywane w medycynie ajurwedyjskiej). Jego tradycyjne zastosowanie wynika z szerokiego zakresu efektów farmakologicznych obserwowanych w ostatnich badaniach [47, 48], a korzystny wpływ na zmniejszenie poziomu lęku oraz stresu wykazano w randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą oraz placebo (w tym zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy krwi) [49, 50], a także w niedawnym przeglądzie systematycznym [51].
Hipermagnezemia – czy takie zjawisko w ogóle występuje i czy mamy się go obawiać? W przeciwieństwie do powszechnej znajomości zagadnienia niedoboru magnezu rzadko zwraca się uwagę na problem jego nadmiaru [4]. Ilość magnezu pochodząca z pożywienia nie powoduje niepożądanych efektów, jednak nadmierna podaż może wystąpić w przypadku zwiększonego spożywania produktów wzbogaconych w magnez lub przy niewłaściwym (niekontrolowanym) stosowaniu suplementów [1, 4, 5]. Wysokie dawki soli magnezu działają przeczyszczająco, a przewlekła nadmierna podaż może powodować odwodnienie, trudności w oddychaniu, zaburzenia widzenia i mowy, zaburzenia snu czy osłabienie mięśniowe, a także zmiany w zapisie EKG (bradykardia, wydłużenie odstępu PQ, QT i czasu trwania zespołu QRS) [1, 2, 5], choć objawy te były obserwowane głównie u osób, którym podawano magnez dożylnie [7]. Suplementacja i leczenie preparatami magnezu – wskazania, przeciwwskazania, zalecenia, czyli komu, ile i jakie preparaty Średnie spożycie magnezu u osób dorosłych w populacji europejskiej waha się od 232 do 439 mg/dobę, a w Polsce wynosi do 300 mg/dobę [1] (za dzienne zapotrzebowanie na magnez dla osób dorosłych przyjmuje się 300–400 mg [6]). Według różnych badań, dotyczących m.in. spożywania magnezu w populacji polskiej (badanie PONS, HAPIEE, WOBASZ), ocenia się, że większość populacji cechuje się zbyt małą podażą tego pierwiastka (nawet w zakresie 61–90% mężczyzn oraz 52–70% kobiet) [1].
Problem niedoboru nasila się, gdy zapotrzebowanie na magnez jest zwiększone, co dotyczy szczególnie dzieci w okresie intensywnego wzrostu, kobiet w ciąży i w okresie laktacji, osób poddanych przewlekłemu działaniu stresu lub uprawiających wyczynowo sport [1, 4, 5]. Wszystkie te stany wymagają zwrócenia uwagi przez lekarza POZ na kliniczne objawy niedoboru magnezu i właściwą suplementację [4]. Do niedoboru tego pierwiastka dochodzi również u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą, pacjentów leczonych antybiotykami (np. tetracykliny, aminoglikozydy), cytostatykami lub lekami immunosupresyjnymi (np. cyklosporyna, cisplatyna), lekami uspokajającymi, nasennymi oraz psychotropowymi, a także u chorych z cukrzycą oraz nadczynnością tarczycy lub nadnerczy [3–7]. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej (IPP) może zmniejszać przyswajalność magnezu z przewodu pokarmowego [2, 3], chociaż niektórzy autorzy wskazują, że zjawisko hipomagnezemii dotyczy jedynie pacjentów przyjmujących jednocześnie IPP z lekami moczopędnymi [52]. Proponowany algorytm postępowania dotyczący włączania preparatów magnezu w praktyce lekarza rodzinnego został przedstawiony na rycinie 2. Kryterium wyboru grupy pacjentów kwalifikujących się do włączenia preparatów magnezu zostało oparte na przesłankach patofizjologicznych opisanych w niniejszym opracowaniu. Autorzy zwracają uwagę na brak konieczności oznaczania magnezemii w prezentowanym schemacie postępowania oraz na konieczność systematycznego i przewlekłego stosowania preparatów magnezowych.
Uzupełnianie niedoboru lub zapobieganie jego powstawaniu polega najczęściej na suplementacji doustnej produktami, które są zarejestrowane jako suplementy diety lub produkty lecznicze. Na rynku dostępnych jest wiele preparatów zawierających różne związki magnezu [4, 6]. Najistotniejszym kryterium wartościującym te preparaty jest rodzaj soli i wynikająca z tego zróżnicowana przyswajalność jonów magnezu, na którą składa się z kolei rozpuszczalność w treści pokarmowej oraz sprawność transportu przez barierę jelitową [6]. Wszystkie nieorganiczne sole magnezu (np. tlenki, chlorki) są istotnie mniej przyswajalne (na poziomie 10–16%) w porównaniu z organicznymi solami magnezu (najczęściej wykorzystywane są: cytrynian, glukonian, mleczan, asparaginian) [6, 7], dlatego nie zaleca się suplementacji z użyciem nieorganicznych soli magnezu. Wchłanianiu magnezu sprzyjają witamina B6, witamina D oraz insulina [5, 6]. Na dobór preparatu ma również wpływ stan układu pokarmowego – przy prawidłowym funkcjonowaniu żołądka i jelit wskazane są związki organiczne: cytrynian, mleczan, asparaginian, które są najbardziej podobne do związków magnezu występujących w pożywieniu [4, 6], natomiast przy nadkwasowości i stanach zapalnych śluzówki żołądka najlepiej tolerowany jest tlenek magnezu (neutralizuje kwasowość soku żołądkowego), jednak jego biodostępność jest bardzo niska, a przy niedokwasowości – chlorek magnezu (dostarcza jednocześnie jony chlorkowe) [4, 6]. W przypadku choroby wrzodowej zaleca się przyjmowanie magnezu w formie dojelitowej [5, 6], jednak może to być związane z ograniczeniem biodostępności. Istotne jest, by preparaty magnezowe przyjmować z posiłkiem, popijając dużą ilością wody [53].
Warto zwrócić uwagę, że wśród mnogości obecnych na rynku farmaceutycznym preparatów magnezu dostępne są produkty zarejestrowane jako leki, z pełną dokumentacją chemiczno-farmakologiczno-kliniczną (tab. 2). Z kolei dla większości suplementów diety zawierających w swoim składzie magnez nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych, dlatego niewłaściwe jest przekładanie wprost zawartości magnezu w danym preparacie na jego wchłanialność [11]. W przypadku wskazań klinicznych do suplementacji soli magnezowych zalecane są przede wszystkim preparaty zarejestrowane jako produkty lecznicze z uwagi na fakt, że znana jest w ich przypadku biodostępność, co pozwala na jednoznaczne określenie przyjętej dawki magnezu. Jak wynika z przeprowadzonych dotychczas badań porównawczych, optymalne w uzupełnianiu niedoborów są preparaty zawierające organiczne sole magnezu, tj. cytrynian czy mleczan [11, 54, 55]. Celowe jest również łączenie preparatu magnezu z witaminą B6 [6, 11]. U chorych z upośledzoną funkcją nerek należy zachować szczególną ostrożność [3, 5] – przeciwwskazaniem do suplementacji magnezem jest ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) [53]. W przypadku doustnego stosowania tetracykliny dawki magnezu powinny być podawane w odstępie co najmniej 3 godzin, ponieważ magnez zmniejsza wchłanianie tetracyklin w przewodzie pokarmowym [3, 53].
Podsumowanie – take home message
Magnez jest makroelementem niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania organizmu, odgrywa bowiem istotną rolę nie tylko w stanach chorobowych, ale przede wszystkim w utrzymaniu zdrowia człowieka. Niedostateczna podaż magnezu w pożywieniu (zmiany w rolnictwie oraz w sposobie odżywiania) może się bezpośrednio przyczyniać do rozwoju wielu schorzeń cywilizacyjnych, takich jak: choroba sercowo-naczyniowa, cukrzyca i inne schorzenia metaboliczne (m.in. dyslipidemie), choroby nowotworowe, a także zaburzenia psychiczne (m.in. depresja). Lekarze rodzinni jako ci, którzy obejmują kompleksową opieką daną populację, powinni mieć świadomość konsekwencji wynikających z nieprawidłowego sposobu odżywiania i następczych niedoborów magnezu oraz rozumieć potrzebę stosowania suplementacji lub leczenia preparatami magnezowymi. Suplementy diety nie mogą być wykorzystywane w terapii.
Wielu pacjentów leczonych w gabinecie lekarza rodzinnego (powszechne jednostki chorobowe, szerokie stosowanie leków) wymaga uzupełnienia terapii podstawowej produktem leczniczym zawierającym rekomendowane sole magnezu. Magnez jest pierwiastkiem wewnątrzkomórkowym, podlegającym złożonym procesom homeostatycznym, które utrzymują jego względnie stałe stężenie w surowicy krwi. Jego zasób tkankowy i objawy kliniczne niedoborów mają większe znaczenie diagnostyczne niż stężenie w osoczu. Wśród dostępnych na rynku preparatów magnezu należy wybierać te, które są zarejestrowane jako produkty lecznicze (określony profil farmakokinetyczny, kontrola jakości), optymalnie w postaci soli organicznej (cytrynian, mleczan) oraz jako preparat złożony (tj. z dodatkiem witaminy B6).
Piśmiennictwo
1. Wojtasik A, Woźniak A, Stoś K, Jarosz M. Składniki mineralne. W: Normy żywienia dla populacji Polski i ich zastosowanie. Jarosz M, Rychlik E, Stoś K, Charzewska J (red.). Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny, Warszawa 2020; 273-282.
2. de Baaij JHF, Hoenderop JGJ, Bindels RJM. Magnesium in man: implications for health and disease. Physiol Rev 2015; 95: 1-46.
3. Gröber U, Schmidt J, Kisters K. Magnesium in prevention and therapy. Nutrients 2015; 7: 8199-8226.
4. Bancerz B, Duś-Żuchowska M, Cichy W, Matusiewicz H. Effect of magnesium on human health. Gastroenterol Rev 2012; 6: 359-366.
5. Szymczyk H. Magnez – pierwiastek niezbędny do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Farm Współczesna 2016; 9: 217-223.
6. Jabłecka A, Korzeniowska K, Skołuda A, Cieślewicz A. Preparaty magnezu. Farm Współczesna 2011; 4: 29-32.
7. Iskra M, Krasińska B, Tykarski A. Magnez – rola fizjologiczna, znaczenie kliniczne niedoboru w nadciśnieniu tętniczym i jego powikłaniach oraz możliwości uzupełniania w organizmie człowieka. Arter Hypertens 2013; 17: 447-459.
8. Schuchardt JP, Hahn A. Intestinal absorption and factors influencing bioavailability of magnesium – an update. Curr Nutr Food Sci 2017; 13: 260-278.
9. Schwalfenberg GK, Genuis SJ. The importance of magnesium in clinical healthcare. Scientifica (Cairo) 2017; 2017: 1-14.
10. Ko HJ, Youn CH, Kim HM i wsp. Dietary magnesium intake and risk of cancer: a meta-analysis of epidemiologic studies. Nutr Cancer 2014; 66: 915-923.
11. Woroń J. Preparaty magnezu w profilaktyce i terapii – jak dokonać racjonalnego wyboru. Terapia (Quito) 2012; 12: 3-6.
12. Xue W, You J, Su Y, Wang Q. The effect of magnesium deficiency on neurological disorders: a narrative review article. Iran J Public Health 2019; 48: 379-387.
13. Zawadzka M, Pilarska E. Preparaty magnezu w leczeniu migreny – przegląd wybranego piśmiennictwa. Neurol Dziecięca 2013; 22: 35-39.
14. Evers S, Áfra J, Frese A i wsp. EFNS guideline on the drug treatment of migraine – revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2009; 16: 968-981.
15. Köseoglu E, Talaslioglu A, Gönül AS, Kula M. The effects of magnesium prophylaxis in migraine without aura. Magnes Res 2008; 21: 101-108.
16. Peikert A, Wilimzig C, Köhne-Volland R. Prophylaxis of migraine with oral magnesium: results from a prospective, multi-center, placebo-controlled and double-blind randomized study. Cephalalgia 1996; 16: 257-263.
17. Durlach J. Magnesium depletion and pathogenesis of Alzheimer’s disease. Magnes Res 1990; 3: 217-218.
18. Szewczyk B, Szopa A, Serefko A i wsp. The role of magnesium and zinc in depression: similarities and differences. Magnes Res 2018; 31: 78-89.
19. Nechifor M. Magnesium in major depression. Magnes Res 2009; 22: 163S-166S.
20. Nizankowska-Błaz T, Korczowski R, Zyś K, Rybak A. [Level of magnesium in blood serum in children from the province of Rzeszow]. Wiad Lek 1993; 46: 120-122.
21. Kozielec T, Starobrat-Hermelin B, Kotkowiak L. [Deficiency of certain trace elements in children with hyperactivity]. Psychiatr Pol 1994; 28: 345-353.
22. Mousain-Bosc M, Roche M, Polge A i wsp. Improvement of neurobehavioral disorders in children supplemented with magnesium-vitamin B6. I. Attention deficit hyperactivity disorders. Magnes Res 2006; 19: 46-52.
23. Zhao B, Hu L, Dong Y i wsp. The effect of magnesium intake on stroke incidence: a systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis. Front Neurol 2019; 10: 852.
24. Larsson SC, Orsini N, Wolk A. Dietary magnesium intake and risk of stroke: a meta-analysis of prospective studies. Am J Clin Nutr 2012; 95: 362-366.
25. Maggio M, De Vita F, Lauretani F i wsp. The interplay between magnesium and testosterone in modulating physical function in men. Int J Endocrinol 2014; 2014: 1-9.
26. Aloosh M, Hassani M, Nikoobakht M. Seminal plasma magnesium and premature ejaculation: a case-control study. BJU Int 2006; 98: 402-404.
27. Nikoobakht M, Aloosh M, Hasani M. Seminal plasma magnesium and premature ejaculation: a case-control study. Urol J 2005; 2: 102-105.
28. Toprak O, Sarı Y, Koç A i wsp. The impact of hypomagnesemia on erectile dysfunction in elderly, non-diabetic, stage 3 and 4 chronic kidney disease patients: a prospective cross-sectional study. Clin Interv Aging 2017; 12: 437-444.
29. Del Gobbo LC, Imamura F, Wu JH i wsp. Circulating and dietary magnesium and risk of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Am J Clin Nutr 2013; 98: 160-173.
30. Qu X, Jin F, Hao Y i wsp. Magnesium and the risk of cardiovascular events: a meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS One 2013; 8: e57720.
31. Touyz R. Role of magnesium in the pathogenesis of hypertension. Mol Aspects Med 2003; 24: 107-136.
32. Itoh K, Kawasaki T, Nakamura M. The effects of high oral magnesium supplementation on blood pressure, serum lipids and related variables in apparently healthy Japanese subjects. Br J Nutr 1997; 78: 737-750.
33. Kupetsky-Rincon EA, Uitto J. Magnesium: novel applications in cardiovascular disease – a review of the literature. Ann Nutr Metab 2012; 61: 102-110.
34. Bo S, Pisu E. Role of dietary magnesium in cardiovascular disease prevention, insulin sensitivity and diabetes. Curr Opin Lipidol 2008; 19: 50-56.
35. Mazidi M, Rezaie P, Banach M. Effect of magnesium supplements on serum C-reactive protein: a systematic review and meta-analysis. Arch Med Sci 2018; 14: 707-716.
36. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S i wsp. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Kardiol Pol 2016; 74: 821-936.
37. Jee SH, Miller ER, Guallar E i wsp. The effect of magnesium supplementation on blood pressure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Hypertens 2002; 15: 691-696.
38. Kass L, Weekes J, Carpenter L. Effect of magnesium supplementation on blood pressure: a meta-analysis. Eur
39. J Clin Nutr 2012; 66: 411-418.
40. Kim DJ, Xun P, Liu K i wsp. Magnesium intake in relation to systemic inflammation, insulin resistance, and the incidence of diabetes. Diabetes Care 2010; 33: 2604-2610.
41. Dong J-Y, Xun P, He K, Qin L-Q. Magnesium intake and risk of type 2 diabetes. Diabetes Care 2011; 34: 2116-2122.
42. Kumar P, Bhargava S, Agarwal P i wsp. Association of serum magnesium with type 2 diabetes mellitus and diabetic retinopathy. J Fam Med Prim Care 2019; 8: 1671.
43. von Ehrlich B, Barbagallo M, Classen HG i wsp. Significance of magnesium in insulin resistance, metabolic syndrome, and diabetes – recommendations of the Association of Magnesium Research e.V. Trace Elem Electrolytes 2017; 34: 124-129.
44. Zhang X, Xia J, Del Gobbo LC i wsp. Serum magnesium concentrations and all-cause, cardiovascular, and cancer mortality among U.S. adults: Results from the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. Clin Nutr 2018; 37: 1541-1549.
45. Cuciureanu MD, Vink R. Magnesium and stress. W: Magnes. Vink R, Nechifor M (red.). Cent Nerv Syst, University of Adelaide Press 2011; 251-268.
46. Pickering G, Mazur A, Trousselard M i wsp. Magnesium status and stress: the vicious circle concept revisited. Nutrients 2020; 12: 3672.
47. Liao L, He Y, Li L i wsp. A preliminary review of studies on adaptogens: comparison of their bioactivity in TCM with that of ginseng-like herbs used worldwide. Chin Med 2018; 13: 57.
48. Panossian AG, Efferth T, Shikov AN i wsp. Evolution of the adaptogenic concept from traditional use to medical systems: Pharmacology of stress‐ and aging‐related diseases. Med Res Rev 2021; 41: 630-703.
49. Dhar N, Razdan S, Rana S i wsp. A decade of molecular understanding of withanolide biosynthesis and in vitro studies in Withania somnifera (L.) dunal: prospects and perspectives for pathway engineering. Front Plant Sci 2015; 6: 1031.
50. Lopresti AL, Smith SJ, Malvi H, Kodgule R. An investigation into the stress-relieving and pharmacological actions of an ashwagandha (Withania somnifera) extract. Medicine (Baltimore) 2019; 98: e17186.
51. Chandrasekhar K, Kapoor J, Anishetty S. A prospective, randomized double-blind, placebo-controlled study of safety and efficacy of a high-concentration full-spectrum extract of ashwagandha root in reducing stress and anxiety in adults. Indian J Psychol Med 2012; 34: 255-262.
52. Pratte MA, Nanavati KB, Young V, Morley CP. An alternative treatment for anxiety: a systematic review of human trial results reported for the ayurvedic herb ashwagandha (Withania somnifera). J Altern Complement Med 2014; 20: 901-908.
53. Danziger J, William JH, Scott DJ i wsp. Proton-pump inhibitor use is associated with low serum magnesium concentrations. Kidney Int 2013; 83: 692-699.
54. Charakterystyka produktu leczniczego Magne B6 Forte. Dostęp: https://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl/ProduktSzczegoly.aspx?id=21216.
55. Walker AF, Marakis G, Christie S, Byng M. Mg citrate found more bioavailable than other Mg preparations in a randomised, double-blind study. Magnes Res 2003; 16: 183-191.
56. Rylander R. Bioavailability of magnesium salts – a review. J Pharm Nutr Sci 2014; 4: 57-59.
Magnez (Mg2+) jest jednym ze składników mineralnych niezbędnych do prawidłowego rozwoju i funkcjonowania organizmu człowieka [1]. Pełni istotną funkcję – obok potasu jest najważniejszym kationem wewnątrzkomórkowym, a będąc kofaktorem ok. 600 enzymów [2], bierze udział w wielu procesach fizjologicznych, m.in. w biosyntezie białek, przewodnictwie nerwowym, kurczliwości mięśni, termoregulacji, w gospodarce mineralnej ogólnoustrojowej i kostnej, a także w regulacji ciśnienia tętniczego krwi [2–5]. Magnez uczestniczy w homeostazie innych minerałów, takich jak sód, potas i wapń, a także bezpośrednio w metabolizmie adenozynotrójfosforanu (ATP) oraz glukozy, a poprzez tworzenie kompleksów z fosfolipidami błon biologicznych odpowiada za ich stabilność i przepuszczalność [3, 5]. Już niewielkie zmiany w dostępności Mg2+ mogą powodować zakłócenia w szlakach sygnalizacji wewnątrzkomórkowej i procesach transportu błonowego [2]. Szacuje się, że ciało dorosłego człowieka zawiera 20–35 g magnezu, w większości skumulowanego w układzie kostnym (60%) oraz w tkance mięśniowej i tkankach miękkich (39%), a jedynie ok. 1% tego pierwiastka znajduje się zewnątrzkomórkowo, w tym ok. 100 mg we krwi [3–6]. Prawidłowe stężenie magnezu w surowicy krwi człowieka mieści się w przedziale 0,75–0,95 mmol/l (1,8–2,3 mg/dl) [4] (lub w szerszym zakresie: 0,65–1,25 mmol/l [6, 7]), z czego ok. 55–70% występuje w postaci zjonizowanej, a pozostała część w formie związanej, głównie z albuminami [3]. Postać zjonizowana, podobnie jak w przypadku wapnia, jest pulą aktywną, która może ulegać wymianie [5].
Zalecenia dotyczące podaży z uwzględnieniem wieku i stanów szczególnych. Dobowe zapotrzebowanie na magnez zależy od wieku, płci i aktualnego stanu organizmu [1]. Dla osób dorosłych przyjmuje się dzienne zapotrzebowanie na poziomie 300–400 mg [6]. W tabeli 1 podano normy spożycia magnezu na poziomie wystarczającego spożycia (AI) dla niemowląt oraz na poziomie zalecanego spożycia (RDA) dla pozostałych grup wiekowych [1].
Podaż w diecie – produkty bogate w magnez
Produktami bogatymi w magnez są produkty zbożowe (otręby, kasza gryczana, pieczywo pełnoziarniste), nasiona roślin oleistych i strączkowych (pestki słonecznika i dyni, fasola, groszek, soja), orzechy, kakao, gorzka czekolada, a także ryby, ziemniaki, banany, niektóre warzywa (głównie zielone, np. liście szpinaku) oraz woda pitna (szczególnie twarda) [1, 4–6]. Głównym miejscem wchłaniania jest jelito cienkie (czcze), a przyswajalność magnezu z pożywienia wynosi ok. 30%, choć przy małej podaży tego pierwiastka może wzrosnąć do 70–80% [2, 8]. Wchłanianie magnezu ze światła przewodu pokarmowego odbywa się dwoma drogami: dyfuzji biernej oraz transportu aktywnego (białka TRPM6 oraz TRPM7) [2, 8]. Przyswajanie magnezu utrudnia obecność fitynianów (dieta bogatobłonnikowa) oraz fosforanów [4, 7, 8]. Również dieta bogatotłuszczowa, bogatowapniowa (> 2000 mg/dobę), ubogobiałkowa (< 30 g/dobę) czy nadużywanie alkoholu zmniejszają wchłanianie magnezu w przewodzie pokarmowym [4, 6, 7].
Niedobór magnezu – czynniki ryzyka, objawy
Niedobór magnezu jest przyczyną zaburzeń układu nerwowo-mięśniowego oraz sercowo-naczyniowego, może być także czynnikiem ryzyka osteoporozy oraz powodować oporność na insulinę z upośledzeniem jej wydzielania [1, 4, 5, 9]. Niskie stężenie jonów magnezowych we krwi (hipomagnezemia) może zaburzać syntezę i wydzielanie parathormonu (PTH), a tym samym prowadzić do hipokalcemii [1, 5]. Jednocześnie niedobór magnezu może być czynnikiem ryzyka powstawania wapiennych kamieni nerkowych [4, 9]. Uważa się także, że występowanie wielu chorób cywilizacyjnych, m.in. cukrzycy, miażdżycy, choroby wieńcowej czy nowotworów, wiąże się z niedoborem tego pierwiastka w pożywieniu [4, 9]. Dla przykładu, metaanaliza 26 badań (łącznie ok. 1,2 mln uczestników) wykazała, że większe spożycie magnezu w diecie może mieć działanie ochronne w przypadku nowotworów (zwłaszcza raka jelita grubego), szczególnie u kobiet [10]. Homeostaza magnezu zależy od współdziałania trzech narządów: jelit (wchłanianie z pożywienia), kości (magazynowanie) oraz nerek (regulacja wydalania z moczem) [2] (ryc. 1). Jedną z najważniejszych przyczyn niedoboru tego pierwiastka jest zmniejszenie jego zawartości w diecie (zubożenie produktów w magnez w wyniku zmian w rolnictwie i sposobach hodowli roślin oraz zmiany w sposobie odżywiania, tj. spożywanie wysoko przetworzonej żywności) [2, 7]. W przypadku stanów zapalnych jelit lub innych zespołów złego wchłaniania (np. celiakia, zespół krótkiego jelita) może dochodzić do upośledzenia wchłaniania magnezu [8, 11]. Istotne znaczenie może mieć również zwiększona utrata tego pierwiastka – zahamowanie resorpcji zwrotnej, a tym samym zwiększenie wydalania magnezu z moczem może być spowodowane m.in. przez hipermagnezemię, hiperkalcemię, hipokaliemię, hiperaldosteronizm, kwasicę ketonową, leki przeczyszczające, diuretyki oraz etanol [5]. Również pewne schorzenia oraz przyjmowanie niektórych leków wiążą się z niedoborami magnezu [2–7] (ryc. 2).
Objawy niedoboru magnezu są różnorodne – dotyczą wielu układów i często są niecharakterystyczne [5]. Łagodna hipomagnezemia przebiega zwykle bezobjawowo [1], ale głębszy deficyt tego pierwiastka może się objawiać jako stałe osłabienie, łatwe męczenie się, zaburzenia koncentracji i uwagi, większa podatność na infekcje, większa podatność na stres, drżenia i mrowienia rąk, drżenia powiek i warg, nadpobudliwość psychoruchowa, uczucie niepokoju, uczucie kołatania serca czy napady tężyczkowe [4–6]. Co więcej, objawy niedoboru magnezu mogą wystąpić także przy prawidłowej lub nawet podwyższonej ilości magnezu w organizmie, co wynika z możliwości przesunięcia puli magnezu z i do komórek oraz kości [6, 9]. Rutynowa ocena poziomu magnezemii ma zatem małą wartość diagnostyczną, bowiem prawidłowe stężenie magnezu we krwi nie wyklucza niedoborów tkankowych tego pierwiastka [9] i nie powinno skutkować opóźnieniem decyzji o włączeniu preparatów magnezowych do leczenia bądź suplementacji. Dokładniejsza ocena gospodarki magnezowej opiera się na określeniu stężenia magnezu w erytrocytach lub teście retencji magnezu (dożylna podaż magnezu z następczą oceną jego wydalania z moczem), jednak badania te są drogie oraz mało praktyczne i wykonuje się je do celów naukowych (ryc. 1).
Wpływ niedoboru na poszczególne układy i narządy
Układ nerwowy
Rola magnezu w układzie nerwowym i jego wpływ na zaburzenia neuropsychiatryczne wciąż są przedmiotem badań, których wyniki wskazują przede wszystkim na jego działanie neuroprotekcyjne (m.in. poprzez hamujący wpływ na receptor N-metylo-D-asparaginianowy (NMDA), tzw. blok magnezowy) [2, 12]. Niedawne badania powiązały niedobór magnezu z zaburzeniami neurologicznymi, takimi jak skurcz naczyń mózgowych, choroba Alzheimera, udar mózgu czy migrena [2, 3, 12]. Suplementacja magnezem (w dawce 600 mg cytrynianu magnezu) ma zastosowanie w profilaktyce napadów migrenowych u osób dorosłych (przypuszczalny wpływ na receptory NMDA, działanie antyagregacyjne oraz zmniejszające napięcie mięśniowe tętnic mózgu) [13–16]. W profilaktyce migreny u kobiet w ciąży rekomendowane są jedynie magnez oraz metoprolol (wytyczne Europejskiej Federacji Towarzystw Neurologicznych, European Federation of Neurological Societies – EFNS) [14]. Z kolei niedobór tkankowy Mg2+ może mieć znaczenie w patofizjologii choroby Alzheimera (wykazano zmniejszone stężenie w obrębie hipokampa [17]), depresji [18] (wzrost poziomu wewnątrzkomórkowego magnezu może być częścią mechanizmu działania leków przeciwdepresyjnych [19]) czy zespołu nadpobudliwości psychoruchowej u dzieci (attention deficit hyperactivity disorder – ADHD) [3, 20–22]. Co więcej, obserwacje kliniczne oraz metaanalizy wykazały, że regularne przyjmowanie magnezu zmniejsza ryzyko wystąpienia udaru mózgu, szczególnie na tle niedokrwiennym [7, 12, 23, 24]. Zaburzenia seksualne. Magnez uczestniczy w regulacji cyklu komórkowego – biorąc udział w syntezie kwasów nukleinowych, wpływa protekcyjnie na czynność spermatozoidów [5]. Sugeruje się także pozytywny wpływ magnezu na poziom testosteronu [25]. Z kolei zmniejszona ilość magnezu może być elementem patofizjologii dysfunkcji seksualnych u mężczyzn, takich jak przedwczesny wytrysk czy zaburzenia erekcji (erectile dysfunction – ED). Niektórzy autorzy donoszą o możliwym związku między niższym poziomem magnezu w osoczu nasienia a przedwczesnym wytryskiem [26, 27] oraz zaburzeniami erekcji u osób w podeszłym wieku z niewydolnością nerek [28].
Układ mięśniowy
Jony Mg2+ są niezbędne do regulacji skurczu mięśni i przewodnictwa nerwowo-mięśniowego – wykazują działanie antagonistyczne względem jonów wapniowych, a będąc kofaktorem ATP, magnez bezpośrednio uczestniczy w jego produkcji i magazynowaniu [2, 3]. Ciężki lub przewlekły niedobór magnezu często wiąże się z objawami zwiększonej pobudliwości nerwowo-mięśniowej, takimi jak drżenie, skurcze mięśni, tężyczka i uogólnione drgawki [2, 3]. Z drugiej strony niewiele jest klinicznych dowodów skuteczności suplementacji magnezem w łagodzeniu skurczów mięśni [2]. Układ sercowo-naczyniowy. Badania epidemiologiczne wykazały, że prawidłowe stężenie magnezu w surowicy krwi oraz odpowiednia jego podaż w diecie są odwrotnie związane z występowaniem czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, takich jak nadciśnienie tętnicze krwi, cukrzyca typu 2 i zespół metaboliczny [3]. Dla przykładu, metaanaliza 16 badań (ponad 300 tys. uczestników) wykazała, że wyższy poziom magnezu w surowicy krwi był istotnie związany z niższym ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia, a większe spożycie magnezu w diecie wiązało się z niższym ryzykiem wystąpienia choroby niedokrwiennej serca [29], co potwierdza również inna metaanaliza 19 badań z ponad 500 tys. uczestnikami (największe zmniejszenie ryzyka nastąpiło, gdy spożycie magnezu wzrosło ze 150 do 400 mg/dobę) [30]. Mechanizm działania kardioprotekcyjnego magnezu jest wielokierunkowy i obejmuje działanie przeciwnadciśnieniowe, antyarytmiczne, przeciwzapalne i przeciwpłytkowe [3]. Od dość dawna znane jest działanie antyarytmiczne magnezu (m.in. wpływ na kanały wapniowe typu L oraz pompę sodowo-potasową) [7]. Jako fizjologiczny antagonista wapnia zwalnia on przewodnictwo i pobudliwość mięśnia sercowego (działanie kardioprotekcyjne), a według obserwacji klinicznych hipomagnezemia przyczynia się do występowania zaburzeń rytmu serca, takich jak: skurcze dodatkowe, migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy i migotanie komór [4, 7].
Potwierdzono skuteczność magnezu w przerywaniu napadów częstoskurczu nawrotnego w węźle przedsionkowo-komorowym oraz wielokształtnego częstoskurczu komorowego [5], a także w przywracaniu rytmu zatokowego przy migotaniu przedsionków [7]. Magnez uczestniczy też w regulacji ciśnienia tętniczego krwi – w wielu obserwacjach stwierdzono, że niski poziom Mg2+ jest powiązany ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nadciśnienia (prawdopodobnie w mechanizmie zwiększonego napływu jonów wapnia, co powoduje skurcz naczyń) [2, 5, 7, 31, 32]. Uważa się jednak, że mechanizm w tej sytuacji jest wieloczynnikowy, bowiem niedobór magnezu m.in. zwiększa syntezę aldosteronu za pośrednictwem angiotensyny II oraz produkcję tromboksanu i prostaglandyn zwężających naczynia krwionośne, a także hamuje uwalnianie ze śródbłonka tlenku azotu (NO), regulującego napięcie naczyń krwionośnych [3]. Magnez oprócz działania wazodylatacyjnego ma również działanie antyagregacyjne, gdyż upośledza wytwarzanie silnego agonisty funkcji płytek – tromboksanu A2 [5]. Niedobór magnezu przyczynia się do zwiększenia stężenia białka C-reaktywnego (CRP) oraz cytokin prozapalnych w surowicy krwi [33–35], co przekłada się m.in. na zwiększenie ryzyka sercowo-naczyniowego [36]. Zważywszy na ogólnie niską podaż magnezu w populacji polskiej [1], jego suplementacja może pomóc kontrolować ciśnienie tętnicze krwi [37] i tym samym zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe [3]. Według doniesień można zaobserwować średnie zmniejszenie wartości ciśnienia skurczowego (SBP) o 3–4 mm Hg oraz rozkurczowego (DBP) o 2–3 mm Hg, przy czym większy efekt hipotensyjny występował przy dawce magnezu > 370 mg/dobę [38].
Zaburzenia metaboliczne
W literaturze podkreśla się udział przewlekłego niedoboru magnezu w patogenezie insulinooporności, cukrzycy typu 2, zespołu metabolicznego oraz zaburzeń gospodarki lipidowej [2, 3, 32, 34, 39, 40]. Magnez odgrywa kluczową rolę w metabolizmie glukozy i insuliny, głównie poprzez wpływ na aktywność kinazy tyrozynowej receptora insuliny, a także białka transportującego glukozę 4 (GLUT4). Tym samym bezpośrednio uczestniczy w regulacji translokacji glukozy do komórki [3]. Wykazano, że niedobór magnezu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju retinopatii cukrzycowej oraz niedostateczną kontrolą glikemii [41]. Zgodnie z wytycznymi Association for Magnesium Research pacjenci z cukrzycą odnoszą korzyści z suplementacji magnezu w dawce 240–480 mg/dobę [42]. Ogólne ryzyko zgonu. Autorzy łącznej analizy badań NHANES I oraz NHEFS (prospektywne badania oceniające stan zdrowia i odżywienia reprezentatywnej populacji osób dorosłych ze Stanów Zjednoczonych) donoszą, że wyjściowy poziom magnezu w surowicy na niskim poziomie, tj. < 0,7 mmol/l, był istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny [43]. Autorzy stawiają hipotezę, że wartość stężenia magnezu we krwi może być klinicznie użytecznym parametrem do przewidywania długoterminowych wyników zdrowotnych i śmiertelności w populacji ogólnej [43].
Magnez a stres
Wykazano, że magnez odgrywa ważną rolę w łagodzeniu skutków stresu. Podczas początkowego etapu (faza mobilizacji) następuje uruchomienie puli Mg2+ z przestrzeni wewnątrzkomórkowej, mające na celu zmniejszenie negatywnych skutków reakcji stresowej, m.in. nadmiernego uwalniania kortyzolu, katecholamin czy zwiększonego poziomu stresu oksydacyjnego z nasileniem produkcji wolnych rodników tlenowych [44]. Jednym z możliwych mechanizmów kompensacyjnych z udziałem magnezu jest hamowanie pobudliwości nerwowej, w tym hamowanie wydzielania katecholamin (m.in. poprzez blokujący wpływ na receptor NMDA, agonistyczny wpływ na receptor kwasu γ-aminomasłowego (GABA) oraz pobudzający, promujący wpływ na układ serotoninergiczny) oraz hamujący wpływ na oś podwzgórze–przysadka–nadnercza (m.in. poprzez hamowanie uwalniania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i modulowanie wrażliwości kory nadnerczy na jego działanie) [44, 45]. W miarę przedłużania się reakcji stresowej (faza przewlekła) następuje pogłębianie się deficytu tkankowego magnezu z jego konsekwencjami. Co więcej, negatywne skutki stresu i hipomagnezemii nasilają się wzajemnie w mechanizmie błędnego koła (łac. circulus vitiosus), tj. niedobór Mg2+ zwiększa podatność na stres, a im silniejsza reakcja stresowa, tym większe zapotrzebowanie na magnez, im większe deficyty magnezu, tym ciężej odczuwane są skutki stresu (zmęczenie i bezsenność, zawroty i bóle głowy, kołatanie serca, kurcze mięśniowe, drganie powiek, tiki, zwiększona podatność na infekcje) [4, 44, 45]. W licznych obserwacjach wykazano, że suplementacja magnezem wpływa pozytywnie na zmniejszenie poziomu odczuwanego stresu oraz lęku, a także zmniejsza poziom kortyzolu w surowicy oraz zwiększa poziom magnezu w surowicy i erytrocytach [45].
Magnez, stres i adaptogeny
W celu łagodzenia skutków stresu wraz z preparatami magnezu możliwe jest komplementarne zastosowanie tzw. adaptogenów, tj. substancji pochodzenia naturalnego (roślinnego), które w sposób nieswoisty zwiększają zdolność organizmu do przystosowania się do niekorzystnych czynników środowiskowych (stresorów) [46]. Stosowanie adaptogenów jest silnie ugruntowane w medycynie tradycyjnej, jednak ten rodzaj fitoterapii zyskuje coraz większe uznanie i zastosowanie we współczesnej medycynie wraz ze zwiększającą się liczbą badań biochemicznych wyjaśniających strukturę chemiczną substancji czynnych oraz ich mechanizm działania (plejotropowy wpływ na układ neuroendokrynny oraz immunologiczny) [47]. Przykładem jest korzeń Withania somnifera (L.), powszechnie znany jako ashwagandha (zioło wykorzystywane w medycynie ajurwedyjskiej). Jego tradycyjne zastosowanie wynika z szerokiego zakresu efektów farmakologicznych obserwowanych w ostatnich badaniach [47, 48], a korzystny wpływ na zmniejszenie poziomu lęku oraz stresu wykazano w randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą oraz placebo (w tym zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy krwi) [49, 50], a także w niedawnym przeglądzie systematycznym [51].
Hipermagnezemia – czy takie zjawisko w ogóle występuje i czy mamy się go obawiać? W przeciwieństwie do powszechnej znajomości zagadnienia niedoboru magnezu rzadko zwraca się uwagę na problem jego nadmiaru [4]. Ilość magnezu pochodząca z pożywienia nie powoduje niepożądanych efektów, jednak nadmierna podaż może wystąpić w przypadku zwiększonego spożywania produktów wzbogaconych w magnez lub przy niewłaściwym (niekontrolowanym) stosowaniu suplementów [1, 4, 5]. Wysokie dawki soli magnezu działają przeczyszczająco, a przewlekła nadmierna podaż może powodować odwodnienie, trudności w oddychaniu, zaburzenia widzenia i mowy, zaburzenia snu czy osłabienie mięśniowe, a także zmiany w zapisie EKG (bradykardia, wydłużenie odstępu PQ, QT i czasu trwania zespołu QRS) [1, 2, 5], choć objawy te były obserwowane głównie u osób, którym podawano magnez dożylnie [7]. Suplementacja i leczenie preparatami magnezu – wskazania, przeciwwskazania, zalecenia, czyli komu, ile i jakie preparaty Średnie spożycie magnezu u osób dorosłych w populacji europejskiej waha się od 232 do 439 mg/dobę, a w Polsce wynosi do 300 mg/dobę [1] (za dzienne zapotrzebowanie na magnez dla osób dorosłych przyjmuje się 300–400 mg [6]). Według różnych badań, dotyczących m.in. spożywania magnezu w populacji polskiej (badanie PONS, HAPIEE, WOBASZ), ocenia się, że większość populacji cechuje się zbyt małą podażą tego pierwiastka (nawet w zakresie 61–90% mężczyzn oraz 52–70% kobiet) [1].
Problem niedoboru nasila się, gdy zapotrzebowanie na magnez jest zwiększone, co dotyczy szczególnie dzieci w okresie intensywnego wzrostu, kobiet w ciąży i w okresie laktacji, osób poddanych przewlekłemu działaniu stresu lub uprawiających wyczynowo sport [1, 4, 5]. Wszystkie te stany wymagają zwrócenia uwagi przez lekarza POZ na kliniczne objawy niedoboru magnezu i właściwą suplementację [4]. Do niedoboru tego pierwiastka dochodzi również u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą, pacjentów leczonych antybiotykami (np. tetracykliny, aminoglikozydy), cytostatykami lub lekami immunosupresyjnymi (np. cyklosporyna, cisplatyna), lekami uspokajającymi, nasennymi oraz psychotropowymi, a także u chorych z cukrzycą oraz nadczynnością tarczycy lub nadnerczy [3–7]. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej (IPP) może zmniejszać przyswajalność magnezu z przewodu pokarmowego [2, 3], chociaż niektórzy autorzy wskazują, że zjawisko hipomagnezemii dotyczy jedynie pacjentów przyjmujących jednocześnie IPP z lekami moczopędnymi [52]. Proponowany algorytm postępowania dotyczący włączania preparatów magnezu w praktyce lekarza rodzinnego został przedstawiony na rycinie 2. Kryterium wyboru grupy pacjentów kwalifikujących się do włączenia preparatów magnezu zostało oparte na przesłankach patofizjologicznych opisanych w niniejszym opracowaniu. Autorzy zwracają uwagę na brak konieczności oznaczania magnezemii w prezentowanym schemacie postępowania oraz na konieczność systematycznego i przewlekłego stosowania preparatów magnezowych.
Uzupełnianie niedoboru lub zapobieganie jego powstawaniu polega najczęściej na suplementacji doustnej produktami, które są zarejestrowane jako suplementy diety lub produkty lecznicze. Na rynku dostępnych jest wiele preparatów zawierających różne związki magnezu [4, 6]. Najistotniejszym kryterium wartościującym te preparaty jest rodzaj soli i wynikająca z tego zróżnicowana przyswajalność jonów magnezu, na którą składa się z kolei rozpuszczalność w treści pokarmowej oraz sprawność transportu przez barierę jelitową [6]. Wszystkie nieorganiczne sole magnezu (np. tlenki, chlorki) są istotnie mniej przyswajalne (na poziomie 10–16%) w porównaniu z organicznymi solami magnezu (najczęściej wykorzystywane są: cytrynian, glukonian, mleczan, asparaginian) [6, 7], dlatego nie zaleca się suplementacji z użyciem nieorganicznych soli magnezu. Wchłanianiu magnezu sprzyjają witamina B6, witamina D oraz insulina [5, 6]. Na dobór preparatu ma również wpływ stan układu pokarmowego – przy prawidłowym funkcjonowaniu żołądka i jelit wskazane są związki organiczne: cytrynian, mleczan, asparaginian, które są najbardziej podobne do związków magnezu występujących w pożywieniu [4, 6], natomiast przy nadkwasowości i stanach zapalnych śluzówki żołądka najlepiej tolerowany jest tlenek magnezu (neutralizuje kwasowość soku żołądkowego), jednak jego biodostępność jest bardzo niska, a przy niedokwasowości – chlorek magnezu (dostarcza jednocześnie jony chlorkowe) [4, 6]. W przypadku choroby wrzodowej zaleca się przyjmowanie magnezu w formie dojelitowej [5, 6], jednak może to być związane z ograniczeniem biodostępności. Istotne jest, by preparaty magnezowe przyjmować z posiłkiem, popijając dużą ilością wody [53].
Warto zwrócić uwagę, że wśród mnogości obecnych na rynku farmaceutycznym preparatów magnezu dostępne są produkty zarejestrowane jako leki, z pełną dokumentacją chemiczno-farmakologiczno-kliniczną (tab. 2). Z kolei dla większości suplementów diety zawierających w swoim składzie magnez nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych, dlatego niewłaściwe jest przekładanie wprost zawartości magnezu w danym preparacie na jego wchłanialność [11]. W przypadku wskazań klinicznych do suplementacji soli magnezowych zalecane są przede wszystkim preparaty zarejestrowane jako produkty lecznicze z uwagi na fakt, że znana jest w ich przypadku biodostępność, co pozwala na jednoznaczne określenie przyjętej dawki magnezu. Jak wynika z przeprowadzonych dotychczas badań porównawczych, optymalne w uzupełnianiu niedoborów są preparaty zawierające organiczne sole magnezu, tj. cytrynian czy mleczan [11, 54, 55]. Celowe jest również łączenie preparatu magnezu z witaminą B6 [6, 11]. U chorych z upośledzoną funkcją nerek należy zachować szczególną ostrożność [3, 5] – przeciwwskazaniem do suplementacji magnezem jest ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) [53]. W przypadku doustnego stosowania tetracykliny dawki magnezu powinny być podawane w odstępie co najmniej 3 godzin, ponieważ magnez zmniejsza wchłanianie tetracyklin w przewodzie pokarmowym [3, 53].
Podsumowanie – take home message
Magnez jest makroelementem niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania organizmu, odgrywa bowiem istotną rolę nie tylko w stanach chorobowych, ale przede wszystkim w utrzymaniu zdrowia człowieka. Niedostateczna podaż magnezu w pożywieniu (zmiany w rolnictwie oraz w sposobie odżywiania) może się bezpośrednio przyczyniać do rozwoju wielu schorzeń cywilizacyjnych, takich jak: choroba sercowo-naczyniowa, cukrzyca i inne schorzenia metaboliczne (m.in. dyslipidemie), choroby nowotworowe, a także zaburzenia psychiczne (m.in. depresja). Lekarze rodzinni jako ci, którzy obejmują kompleksową opieką daną populację, powinni mieć świadomość konsekwencji wynikających z nieprawidłowego sposobu odżywiania i następczych niedoborów magnezu oraz rozumieć potrzebę stosowania suplementacji lub leczenia preparatami magnezowymi. Suplementy diety nie mogą być wykorzystywane w terapii.
Wielu pacjentów leczonych w gabinecie lekarza rodzinnego (powszechne jednostki chorobowe, szerokie stosowanie leków) wymaga uzupełnienia terapii podstawowej produktem leczniczym zawierającym rekomendowane sole magnezu. Magnez jest pierwiastkiem wewnątrzkomórkowym, podlegającym złożonym procesom homeostatycznym, które utrzymują jego względnie stałe stężenie w surowicy krwi. Jego zasób tkankowy i objawy kliniczne niedoborów mają większe znaczenie diagnostyczne niż stężenie w osoczu. Wśród dostępnych na rynku preparatów magnezu należy wybierać te, które są zarejestrowane jako produkty lecznicze (określony profil farmakokinetyczny, kontrola jakości), optymalnie w postaci soli organicznej (cytrynian, mleczan) oraz jako preparat złożony (tj. z dodatkiem witaminy B6).
Piśmiennictwo
1. Wojtasik A, Woźniak A, Stoś K, Jarosz M. Składniki mineralne. W: Normy żywienia dla populacji Polski i ich zastosowanie. Jarosz M, Rychlik E, Stoś K, Charzewska J (red.). Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny, Warszawa 2020; 273-282.
2. de Baaij JHF, Hoenderop JGJ, Bindels RJM. Magnesium in man: implications for health and disease. Physiol Rev 2015; 95: 1-46.
3. Gröber U, Schmidt J, Kisters K. Magnesium in prevention and therapy. Nutrients 2015; 7: 8199-8226.
4. Bancerz B, Duś-Żuchowska M, Cichy W, Matusiewicz H. Effect of magnesium on human health. Gastroenterol Rev 2012; 6: 359-366.
5. Szymczyk H. Magnez – pierwiastek niezbędny do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Farm Współczesna 2016; 9: 217-223.
6. Jabłecka A, Korzeniowska K, Skołuda A, Cieślewicz A. Preparaty magnezu. Farm Współczesna 2011; 4: 29-32.
7. Iskra M, Krasińska B, Tykarski A. Magnez – rola fizjologiczna, znaczenie kliniczne niedoboru w nadciśnieniu tętniczym i jego powikłaniach oraz możliwości uzupełniania w organizmie człowieka. Arter Hypertens 2013; 17: 447-459.
8. Schuchardt JP, Hahn A. Intestinal absorption and factors influencing bioavailability of magnesium – an update. Curr Nutr Food Sci 2017; 13: 260-278.
9. Schwalfenberg GK, Genuis SJ. The importance of magnesium in clinical healthcare. Scientifica (Cairo) 2017; 2017: 1-14.
10. Ko HJ, Youn CH, Kim HM i wsp. Dietary magnesium intake and risk of cancer: a meta-analysis of epidemiologic studies. Nutr Cancer 2014; 66: 915-923.
11. Woroń J. Preparaty magnezu w profilaktyce i terapii – jak dokonać racjonalnego wyboru. Terapia (Quito) 2012; 12: 3-6.
12. Xue W, You J, Su Y, Wang Q. The effect of magnesium deficiency on neurological disorders: a narrative review article. Iran J Public Health 2019; 48: 379-387.
13. Zawadzka M, Pilarska E. Preparaty magnezu w leczeniu migreny – przegląd wybranego piśmiennictwa. Neurol Dziecięca 2013; 22: 35-39.
14. Evers S, Áfra J, Frese A i wsp. EFNS guideline on the drug treatment of migraine – revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2009; 16: 968-981.
15. Köseoglu E, Talaslioglu A, Gönül AS, Kula M. The effects of magnesium prophylaxis in migraine without aura. Magnes Res 2008; 21: 101-108.
16. Peikert A, Wilimzig C, Köhne-Volland R. Prophylaxis of migraine with oral magnesium: results from a prospective, multi-center, placebo-controlled and double-blind randomized study. Cephalalgia 1996; 16: 257-263.
17. Durlach J. Magnesium depletion and pathogenesis of Alzheimer’s disease. Magnes Res 1990; 3: 217-218.
18. Szewczyk B, Szopa A, Serefko A i wsp. The role of magnesium and zinc in depression: similarities and differences. Magnes Res 2018; 31: 78-89.
19. Nechifor M. Magnesium in major depression. Magnes Res 2009; 22: 163S-166S.
20. Nizankowska-Błaz T, Korczowski R, Zyś K, Rybak A. [Level of magnesium in blood serum in children from the province of Rzeszow]. Wiad Lek 1993; 46: 120-122.
21. Kozielec T, Starobrat-Hermelin B, Kotkowiak L. [Deficiency of certain trace elements in children with hyperactivity]. Psychiatr Pol 1994; 28: 345-353.
22. Mousain-Bosc M, Roche M, Polge A i wsp. Improvement of neurobehavioral disorders in children supplemented with magnesium-vitamin B6. I. Attention deficit hyperactivity disorders. Magnes Res 2006; 19: 46-52.
23. Zhao B, Hu L, Dong Y i wsp. The effect of magnesium intake on stroke incidence: a systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis. Front Neurol 2019; 10: 852.
24. Larsson SC, Orsini N, Wolk A. Dietary magnesium intake and risk of stroke: a meta-analysis of prospective studies. Am J Clin Nutr 2012; 95: 362-366.
25. Maggio M, De Vita F, Lauretani F i wsp. The interplay between magnesium and testosterone in modulating physical function in men. Int J Endocrinol 2014; 2014: 1-9.
26. Aloosh M, Hassani M, Nikoobakht M. Seminal plasma magnesium and premature ejaculation: a case-control study. BJU Int 2006; 98: 402-404.
27. Nikoobakht M, Aloosh M, Hasani M. Seminal plasma magnesium and premature ejaculation: a case-control study. Urol J 2005; 2: 102-105.
28. Toprak O, Sarı Y, Koç A i wsp. The impact of hypomagnesemia on erectile dysfunction in elderly, non-diabetic, stage 3 and 4 chronic kidney disease patients: a prospective cross-sectional study. Clin Interv Aging 2017; 12: 437-444.
29. Del Gobbo LC, Imamura F, Wu JH i wsp. Circulating and dietary magnesium and risk of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Am J Clin Nutr 2013; 98: 160-173.
30. Qu X, Jin F, Hao Y i wsp. Magnesium and the risk of cardiovascular events: a meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS One 2013; 8: e57720.
31. Touyz R. Role of magnesium in the pathogenesis of hypertension. Mol Aspects Med 2003; 24: 107-136.
32. Itoh K, Kawasaki T, Nakamura M. The effects of high oral magnesium supplementation on blood pressure, serum lipids and related variables in apparently healthy Japanese subjects. Br J Nutr 1997; 78: 737-750.
33. Kupetsky-Rincon EA, Uitto J. Magnesium: novel applications in cardiovascular disease – a review of the literature. Ann Nutr Metab 2012; 61: 102-110.
34. Bo S, Pisu E. Role of dietary magnesium in cardiovascular disease prevention, insulin sensitivity and diabetes. Curr Opin Lipidol 2008; 19: 50-56.
35. Mazidi M, Rezaie P, Banach M. Effect of magnesium supplements on serum C-reactive protein: a systematic review and meta-analysis. Arch Med Sci 2018; 14: 707-716.
36. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S i wsp. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Kardiol Pol 2016; 74: 821-936.
37. Jee SH, Miller ER, Guallar E i wsp. The effect of magnesium supplementation on blood pressure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Hypertens 2002; 15: 691-696.
38. Kass L, Weekes J, Carpenter L. Effect of magnesium supplementation on blood pressure: a meta-analysis. Eur
39. J Clin Nutr 2012; 66: 411-418.
40. Kim DJ, Xun P, Liu K i wsp. Magnesium intake in relation to systemic inflammation, insulin resistance, and the incidence of diabetes. Diabetes Care 2010; 33: 2604-2610.
41. Dong J-Y, Xun P, He K, Qin L-Q. Magnesium intake and risk of type 2 diabetes. Diabetes Care 2011; 34: 2116-2122.
42. Kumar P, Bhargava S, Agarwal P i wsp. Association of serum magnesium with type 2 diabetes mellitus and diabetic retinopathy. J Fam Med Prim Care 2019; 8: 1671.
43. von Ehrlich B, Barbagallo M, Classen HG i wsp. Significance of magnesium in insulin resistance, metabolic syndrome, and diabetes – recommendations of the Association of Magnesium Research e.V. Trace Elem Electrolytes 2017; 34: 124-129.
44. Zhang X, Xia J, Del Gobbo LC i wsp. Serum magnesium concentrations and all-cause, cardiovascular, and cancer mortality among U.S. adults: Results from the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. Clin Nutr 2018; 37: 1541-1549.
45. Cuciureanu MD, Vink R. Magnesium and stress. W: Magnes. Vink R, Nechifor M (red.). Cent Nerv Syst, University of Adelaide Press 2011; 251-268.
46. Pickering G, Mazur A, Trousselard M i wsp. Magnesium status and stress: the vicious circle concept revisited. Nutrients 2020; 12: 3672.
47. Liao L, He Y, Li L i wsp. A preliminary review of studies on adaptogens: comparison of their bioactivity in TCM with that of ginseng-like herbs used worldwide. Chin Med 2018; 13: 57.
48. Panossian AG, Efferth T, Shikov AN i wsp. Evolution of the adaptogenic concept from traditional use to medical systems: Pharmacology of stress‐ and aging‐related diseases. Med Res Rev 2021; 41: 630-703.
49. Dhar N, Razdan S, Rana S i wsp. A decade of molecular understanding of withanolide biosynthesis and in vitro studies in Withania somnifera (L.) dunal: prospects and perspectives for pathway engineering. Front Plant Sci 2015; 6: 1031.
50. Lopresti AL, Smith SJ, Malvi H, Kodgule R. An investigation into the stress-relieving and pharmacological actions of an ashwagandha (Withania somnifera) extract. Medicine (Baltimore) 2019; 98: e17186.
51. Chandrasekhar K, Kapoor J, Anishetty S. A prospective, randomized double-blind, placebo-controlled study of safety and efficacy of a high-concentration full-spectrum extract of ashwagandha root in reducing stress and anxiety in adults. Indian J Psychol Med 2012; 34: 255-262.
52. Pratte MA, Nanavati KB, Young V, Morley CP. An alternative treatment for anxiety: a systematic review of human trial results reported for the ayurvedic herb ashwagandha (Withania somnifera). J Altern Complement Med 2014; 20: 901-908.
53. Danziger J, William JH, Scott DJ i wsp. Proton-pump inhibitor use is associated with low serum magnesium concentrations. Kidney Int 2013; 83: 692-699.
54. Charakterystyka produktu leczniczego Magne B6 Forte. Dostęp: https://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl/ProduktSzczegoly.aspx?id=21216.
55. Walker AF, Marakis G, Christie S, Byng M. Mg citrate found more bioavailable than other Mg preparations in a randomised, double-blind study. Magnes Res 2003; 16: 183-191.
56. Rylander R. Bioavailability of magnesium salts – a review. J Pharm Nutr Sci 2014; 4: 57-59.
