123RF
O lekach flebotropowych praktycznie, czyli rzecz o nowych opcjach terapeutycznych w chorobach naczyń
Redaktor: Bogusz Soiński
Data: 24.08.2023
Przewlekła niewydolność żylna (CVI) jest niezwykle rozpowszechnionym schorzeniem naczyń, które dotyka 10-15 proc. mężczyzn i 20–25 proc. kobiet. Szacuje się, że około 50 proc. osób w wieku powyżej 50 lat rutynowo poddaje się leczeniu zachowawczemu lub chirurgicznemu problemów związanych z tą chorobą. W przypadku pacjentów z CVI i HD wielowątkowe efekty, które odpowiadają za występowanie objawów tych chorób, wymagają plejotropowego efektu produktów racjonalnie skojarzonych. W pracy przedstawiono skuteczne i bezpieczne połączenia substancji czynnych prowadzące do redukcji objawów zarówno niewydolności żylnej, jak i choroby hemoroidalnej.
Artykuł dr. hab. n. med. Jarosława Woronia z Zakładu Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie, Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, Oddziału Klinicznego Anestezjologii i Intensywnej Terapii oraz Gabinetu Konsultacyjnego Farmakologii Klinicznej.
Przewlekła niewydolność żylna (CVI) jest niezwykle rozpowszechnionym schorzeniem naczyń, które dotyka 10-15 proc. mężczyzn i 20–25 proc. kobiet. Szacuje się, że około 50 proc. osób w wieku powyżej 50 lat rutynowo poddaje się leczeniu zachowawczemu lub chirurgicznemu problemów związanych z tą chorobą. Zaburzenia krążenia żylnego w istotny sposób upośledzają komfort życia, dlatego też pacjenci poszukują skutecznych metod pozbycia się nieprzyjemnych objawów związanych z niewydolnością żylną (CVI) lub chorobą hemoroidalną (HD) [1,2,3]. CVI charakteryzuje się uszkodzeniem funkcjonalnym układu żylnego do funkcji powrotu krwi i jest zwykle związany ze współistnieniem żylaków, zakrzepicą żył głębokich czy współwystępowaniem zmian troficznych skóry, najczęściej kończyn dolnych. W każdym przypadku niewydolności żylnej dochodzi do pojawiania się objawów zastoju żylnego, z czym związane jest występowanie objawów, takich jak: uczucie ciężkości, bólu, zaburzeń czucia, czy też obrzęków, które w znaczący sposób upośledzają jakość życia. Zastój krwi prowadzi do wystąpienia pułapki leukocytarnej, kiedy to uwięzione w zastoju leukocyty wydzielają substancje prozapalne uszkadzające śródbłonek i nasilające objawy niewydolności żylnej. W wyniku toczących się procesów patologicznych dochodzi dodatkowo do upośledzenia funkcji receptorów alfa-adrenergicznych oraz receptorów układu cholinergicznego, co dodatkowo nasila zastój, zapalenie, obrzęki i objawy subiektywne opisywane przez pacjenta. W zaawansowanych przypadkach klinicznie objawia się to dekompensacją tkanek i pojawieniem się charakterystycznych objawów zastoju. Zastój żylny charakteryzuje się rozszerzeniem naczyń i wzrostem przepuszczalności. Procesy te skutkują nadmiernym przesiąkaniem osocza z naczyń, a w konsekwencji powstaniem obrzęku. Początek powolnego i/lub turbulentnego przepływu żylnego wyzwala aktywację komórek śródbłonka z otwarciem kanałów jonowych, redukcją produkcji protekcyjnego tlenku azotu, produkcją cytokin i czynników mitogennych oraz indukcją ekspresji cząsteczek adhezyjnych dla leukocytów. Z przyczyn anatomicznych i funkcjonalnych proces ten rozpoczyna się w okolicy zastawek i może być przyczyną nacieków leukocytarnych, które indukują degenerację zastawek. Układ limfatyczny jest również zaangażowany w objawy CVI. W rzeczywistości niektóre zaburzenia, które wpływają na krążenie żylne, mogą być konsekwencją uszkodzenia naczyń limfatycznych, co dodatkowo potęguje obrzęk i inne zaburzenia charakterystyczne do CVI. Ze względu na postępujące wyczerpywanie się tkanek żylnych, typowe dla CVI, można spowolnić za pomocą substancji flebotropowych, przeciwobrzękowych i ochronnych na naczynia włosowate, których stosowanie może przynajmniej częściowo zapobiec postępowi choroby, opóźniając lub eliminując potrzebę operacji. Z uwagi na wielowątkowy obraz zaburzeń, jakie występują u pacjentów z CVI i HD w zmniejszaniu ich nasilenia poszukiwane są produkty złożone zawierające kombinację różnych substancji czynnych, które wzajemnie potencjalizując swoje efekty, przyczyniają się do ograniczenia objawów i spowolnienia patologii charakterystycznych dla zaburzeń krążenia żylnego. Na rynku farmaceutycznym dostępne są produkty oparte na kombinacji wyciągów z ruszczyka kolczastego z innymi substancjami o plejotropowym efekcie flebotropowym. Inne skojarzenie, które wzajemnie nie tylko uzupełnia, ale i potencjalizuje efekty wenotropowe poszczególnych składników, oparte jest na formule zawierającej kumarynę, escynę, diosminę, trokserutynę, hesperydynę i winian L-karnityny. Z uwagi na działanie poszczególnych składników może on być wskazany we wszystkich stanach, kiedy dochodzi do złożonych zaburzeń krążenia obwodowego, a ich konsekwencją są objawy niewydolności żylnej. Poszczególne składniki produktu ograniczają uczucie ciężkości i dyskomfortu, redukują zaburzenia czucia oraz obrzęki.
Leczenie farmakologiczne CVI musi opierać się na wielowątkowym efekcie działania preparatów złożonych, które przede wszystkim powinny regulować:
• napięcie ściany naczyniowej;
• redukować proces zapalny i związane z nim powikłania;
• zmniejszać obrzęk;
• ograniczać uszkodzenie śródbłonka naczyniowego;
• poprawiać kurczliwość mięśniówki gładkiej naczyń [3,4,5].
Nowe dostępne formuły produktów o złożonym składzie opisanym powyżej zawierają składniki poddawane procesom technologicznym, które maja za zadanie poprawę ich biodostępności z przewodu pokarmowego. Diosmina i hesperydyna poddawane są mikronizacji, która zmniejsza rozmiar cząstek składnika aktywnego tak, aby zwiększyć jego rozpuszczalność i ułatwić wchłanianie z przewodu pokarmowego. Zaletą zastosowanego skojarzenia jest to, że zawiera naturalne substancje, które łączy efekt flebotoniczny, przez który rozumiemy zwiększenie napięcia naczyniowego, zmniejszenie zastoju i przepuszczalności ściany naczyniowej, przy równoczesnej poprawie w zakresie drenażu limfatycznego i funkcji mikrokrążenia. Zawarte w produkcie kasztanowiec i koniczyna wzmacniają działanie flebotoniczne i elastokompresyjne, co więcej – wykazują działanie limfokinetyczne, przeciwzapalne i przeciwutleniające, co w konsekwencji zmniejsza obszar uszkodzenia układu naczyniowego. Dla lepszego zrozumienia efektywności zastosowanego skojarzenia warto szczegółowo zaznajomić się z własnościami farmakodynamicznymi poszczególnych składników [3,5,6].
Kasztanowiec zwyczajny
Nasiona i kora kasztanowca zawierają saponiny, mieszaninę substancji aktywnych, z których główną jest escyna, dodatkowo zawierają kumarynę i glikozydy triterpenowe, w tym eskulinę. W szczególności escyna jest najważniejszym składnikiem aktywnym i nadaje wyciągom z kasztanowca właściwości przeciwobrzękowe i zwężające naczynia krwionośne. Wyciągi z kasztanowca zmniejszą aktywność elastazy i hialuronidazy, dwóch enzymów, które uszkadzają funkcje śródbłonka naczyń i macierzy zewnątrzkomórkowej, osłabiając tym samym ich strukturę. Zmniejszając aktywność tych enzymów, naczynia odzyskują swoją normalną elastyczność i przepuszczalność. Wzmocnienie ścian naczyń włosowatych i żył w okolicy odbytu jest racjonalną opcją terapeutyczną w przypadku HD. Jak już wspomniano, głównym składnikiem aktywnym kasztanowca jest escyna. Przypisuje się jej trzy rodzaje działań farmakodynamicznych: przeciwobrzękowe, przeciwzapalne i tonizujące żyły. Escyna zapobiega i zmniejsza obrzęk poprzez zmniejszenie przepuszczalności naczyń i łamliwości naczyń włosowatych, zmniejszając w ten sposób przechodzenie płynu do przestrzeni śródmiąższowej w tkankach. Escyna z jednej strony zmniejsza stan zapalny, a tym samym produkcję elastazy i hialuronidazy przez neutrofile, z drugiej bezpośrednio hamuje oba enzymy, modyfikując ich strukturę, a tym samym ich wiązanie z proteoglikanami, co zapoczątkowuje mechanizm uszkodzenia ściany naczyniowej Zmniejszona degradacja proteoglikanu przez escynę wzmacnia ścianę naczyń włosowatych, zmniejszając ich przepuszczalność, co w praktyce jest definiowane jako efekt uszczelniający na naczynia. Dodatkowo escyna zmniejsza przyleganie neutrofili do śródbłonka i aktywację leukocytów, hamując w konsekwencji uwalnianie mediatorów stanu zapalnego. Wykazano, że escyna ma działanie tonizujące żyły poprzez stymulację uwalniania prostaglandyny F2 alfa w żyłach i uwrażliwianie kanałów wapniowych. Badania eksperymentalne wykazały, że działanie tonizujące żyły jest zależne od dawki i długotrwałe, co w praktyce oznacza, że zaprzestanie przyjmowania escyny nie powoduje zwiotczenia naczyń. Jest to ważny aspekt z klinicznego punktu widzenia, ponieważ umożliwia utrzymanie efektu nawet po odstawieniu produktu. Escyna zmniejsza aktywację fosfolipazy A2, która wyzwala produkcję tromboksanów i prozapalnych prostaglandyn, co jest dodatkowym argumentem na działanie przeciwzapalne escyny [6].
Koniczyna słodka (Melilotus)
W przypadku wyciągów z koniczyny jednym z najistotniejszych składników czynnych jest melilotozyd, który jest prekursorem kumaryny, nadającej koniczynie słodkiej wyraźne właściwości fleboprotekcyjne. Efektem działania kumaryny jest poprawa drenażu limfatycznego, który jest niezbędny do zapewnienia powrotu płynów obecnych w przestrzeniach pozakomórkowych do serca. Dodatkowo na poziomie naczyń kumaryna redukuje katabolizm katecholamin, w szczególności adrenaliny, co w konsekwencji poprawia kurczliwość naczyń krwionośnych, głównie poprzez wpływ na receptory alfa-adrenergiczne. Z tego też powodu wskazaniami do stosowania wyciągów z koniczyny są:
– zaburzenia krążenia żylnego – CVI, HD,
– profilaktyka CVI, żylaków i zakrzepicy.
Oprócz glikozydów kumarynowych, takich jak melilotozyd, umbeliferon i skopoletyna, koniczyna zawiera również flawonoidy – kemferol, kwercetynę, oraz kwasy fenolowe, w szczególności kwas kawowy i jego pochodne. Glikozydy kumarynowe wykazują działanie przeciwobrzękowe i przeciwzapalne, dzięki czemu są skuteczne w przypadku obrzęków pochodzenia naczyniowego oraz obrzęku limfatycznego. W naczyniach limfatycznych oraz mikrokrążeniu tętniczym i żylnym mechanizm działania kumaryny wydaje się być związany z:
– aktywacją makrofagów, które rozkładają białka obecne w przestrzeniach pozakomórkowych i sprzyjają reabsorpcji wysięku,
– zmniejszeniem katabolizmu katecholamin i w konsekwencji zwiększeniem ich napięcia i kurczliwości naczyń,
– działaniem przeciwzapalnym.
Dlatego też koniczyna wykazuje działanie przeciwobrzękowe i limfokinetyczne, zarówno wykazując wpływ na kurczliwość mięśni naczyń limfatycznych, jak i poprzez zwiększoną aktywność proteolityczną makrofagów w skórze i tkance podskórnej, co także przyczynia się do usuwania przyczyny obrzęku w tkankach [6].
Diosmina, hesperydyna i rutyna – flawonoidy stosowane w CVI i HD
Flawonoidy odgrywają kluczową rolę we wszystkich stadiach choroby, od łagodzenia objawów takich jak ból, uczucie ciężkości, swędzenia, obrzęki i skurcze naczyń, poprzez początkowe objawy, takie jak telangiektazje. Wykazują efektywne działanie na naczynia, a także modyfikują proces zapalny. Każdy z flawonoidów stosowanych w CVI, jak i HD wykazuje swój dominujący efekt. I tak:
– diosmina najsilniej w grupie flawonoidów przywraca napięcie żylne, ponieważ przedłuża działanie noradrenaliny w ścianie naczyniowej,
– hesperydyna z kolei wykazuje silny efekt przeciwzapalny z uwagi na efekt przeciwhistaminowy, przeciwbradykininowy i zmniejszający syntezę prozapalnych prostanoidów,
– rutyna, najsilniej w grupie flawonoidów zmniejsza nadmierną przepuszczalność naczyń [6].
Diosmina
Diosmina jest glikozydem flawonoidowym, który wykazuje plejotropowy efekt wenotoniczny, który powoduje wzrost napięcia naczyń żylnych. Zwiększa to wytrzymałość naczyń i zmniejsza ich przepuszczalność. Diosmina chroni komórki śródbłonka przed niedotlenieniem będącym konsekwencją zastoju. Działanie przeciwobrzękowe realizowane jest poprzez zmniejszenie przepuszczalności i łamliwości naczyń włosowatych oraz zwiększenie drenażu limfatycznego. Dodatkowo zwiększa napięcia ściany naczyń żylnych poprzez hamowanie aktywności katecholo-O-metylotransferazy (COMT) i w konsekwencji zmniejszenie katabolizmu noradrenaliny w ścianie naczyń żylnych. Co więcej, poprzez zwiększenie wytrzymałości naczyń włosowatych i przywrócenie ich normalnej przepuszczalności zmniejsza procesy patologiczne w przebiegu CVI i HD. Wpływa także na równowagę pomiędzy procesem krzepnięcia a procesem fibrynolizy, zmniejszając w ten sposób degradację rozpuszczalnych monomerów fibryny i chroniąc warstwę śródbłonka naczyniowego przed uszkodzeniem. Zmniejsza dodatkowo przyleganie leukocytów do naczyń włosowatych, jak i poziom w surowicy białek adhezyjnych, które temu przyleganiu sprzyjają. Diosmina wykazuje także działanie przeciwzapalne realizowane poprzez blokowanie aktywności cyklooksygenazy i hamowanie syntezy prostaglandyn i tromboksanu A2, redukując w ten sposób aktywację leukocytów i produkcję wolnych rodników tlenowych [6].
Hesperydyna
Hesperydyna jest jednym z charakterystycznych flawonoidów owoców cytrusowych, w których jest skoncentrowana przede wszystkim w skórce i miąższu. Zwykle zalecana dawka wynosi około 500 mg dziennie jako uzupełnienie diety w leczeniu łamliwości naczyń włosowatych. Dzienne spożycie hesperydyny z pożywienia (50–800 mg) uzależnione jest od spożycia warzyw i świeżych owoców [6].
Rutyna
Należy do grupy rutozydów, stosowanych w leczeniu obrzęków spowodowanych niewydolnością żylną. Substancja działa na ściany naczyń pojemnościowych, przywracając napięcie okołonaczyniowych włókien elastycznych oraz poprzez poprawę mikrokrążenia. Dodatkowo rutyna zmniejsza sztywność i agregację krwinek czerwonych, sprzyjając przepływowi krwi, przede wszystkim w mikronaczyniach. Mechanizm ten ma szczególne znaczenie u pacjentów z mikroangiopatią cukrzycową [6].
L-karnityna
Karnityno-(3R)-3-hydroksy-4-trimetyloaminobutanian jest krótkołańcuchowym kwasem karboksylowym, występującym w tkankach zwierzęcych oraz w niewielkich ilościach w roślinach. Obecność chiralnego węgla w cząsteczce daje początek dwóm lustrzanym izoformom, D-karnitynie i L-karnitynie. Farmakologicznie aktywną postacią występującą w żywności jest L-karnityna (lewokarnityna) [7,8,9]. W ustroju człowieka karnityna jest syntetyzowana w wątrobie i nerkach z aminokwasów lizyny i metioniny w obecności niektórych kofaktorów, takich jak jony żelaza i witaminy C, B1 i B6. Z miejsc syntezy drogą krwi karnityna dociera do tkanek, gdzie ulega wchłanianiu poprzez mechanizm aktywnego transportu.
Zapotrzebowanie na karnitynę jest zaspokajane głównie na drodze syntezy endogennej, do której w mniejszych ilościach dodaje się ją z pożywienia. Czynnikami predysponującymi do zastoju żylnego w wyniku czynnościowej niewydolności pompy mięśniowej w naczyniach żylnych są: wiek powyżej 40. roku życia, ograniczona ruchomość, otyłość, choroby układu krążenia, długotrwałe unieruchomienie w łóżku, unieruchomienie w gipsie, zmiany postawy i dynamiki chodu, przewlekłe choroby stóp, kolana, biodra i pleców. W sytuacji gdy zmieniamy pozycję z leżącej do pozycji ortostatycznej, do żył nóg napływa około 500 ml krwi. Skurcz mięśni niezbędny do osiągnięcia pozycji stojącej i wynikający z tego ucisk mięśni nóg na ściany żył, zatrzymuje odpływ płynów z naczyń do przestrzeni śródmiąższowej. W rzeczywistości podczas skurczu mięśni w żyłach głębokich rozwija się bardzo wysokie ciśnienie około 200 mmHg. Ciśnienia te otwierają zastawki żył głębokich (krew może płynąć w kierunku serca) i zamykają zastawki żył przeszywających (zapewniając w ten sposób siłę dośrodkową działającą na krew żylną). Udział pompy mięśni obwodowych w powrocie żylnym jest zatem kluczowy i tak oblicza się że podczas wysiłku fizycznego około 30 proc. energii niezbędnej do krążenia pochodzi z pracy mięśni nóg. W warunkach CVI zastawki nie są w stanie utrzymać ciężaru słupa krwi, a zatem za obrzęk odpowiedzialny jest refluks w dół. Między innymi z tego powodu warto pamiętać, aby oddziaływać nie tylko na układ żylny, ale również na układ mięśniowy. Karnityna (L-karnityna) jest podstawowym kofaktorem pośredniego metabolizmu lipidów. W rzeczywistości cząsteczka działa jako nośnik długołańcuchowych kwasów tłuszczowych z cytoplazmy komórkowej do mitochondriów, gdzie w wyniku beta-oksydacji służą one do produkcji energii dla komórki magazynowanej w postaci ATP. Kwasy tłuszczowe dostarczają energii wszystkim tkankom z wyjątkiem mózgu, będąc jednocześnie głównym źródłem energii dla serca i mięśni szkieletowych. Dodatkowo L-karnityna poprawia trofizm tkanek podporowych poprzez wzmożoną regenerację nabłonka i zmniejsza agregację krwinek czerwonych oraz powstawanie zakrzepów, umożliwiając w ten sposób przepływ krwi przez naczynia krwionośne. Poprzez regulację funkcji mięśni i śródbłonka, L-karnityna poprawia powrót żylny [7,8,9].
W przypadku pacjentów z CVI i HD wielowątkowe efekty, które odpowiadają za występowanie objawów tych chorób, wymagają plejotropowego efektu produktów racjonalnie skojarzonych. W pracy opisano jeden z nich, wskazując na racjonalność zastosowanych skojarzeń składników czynnych. Skuteczność tych połączeń potwierdzono w badaniach klinicznych. Warto także pamiętać, że optymalna skuteczność przy niewielkim ryzyku wystąpienia objawów niepożądanych, jak i interakcji leków z jednoczasowo stosowaną politerapią czyni racjonalnym wybór takich produktów u pacjentów z CVI i HD.
Piśmiennictwo:
1. Rabe E., Guex J., Puskas A., Scuderi A., Fernandez Quesada F.: VCP Coordinators. Epidemiology of chronic venous disorders in geographically diverse populations: results from the Vein Consult Program. Int Angiol, 2012; 31: 105–115.
2. Eberhardt R., Rafaetto J.: Chronic venous insufficiency. Circulation, 2014; 130: 333–346.
3. Jawien A., Grzela T., Ochwat A.: Prevalence of chronic venous insufficiency in men and women in Poland: multicentre cross-sectional study in 40,095 patients. Phlebology, 2003; 18: 110–117.
4. Pannier-Fischer F., Rabe E.: Epidemiology of chronic venous diseases. Hautzart,2003; 54: 1037–1044.
5. Lee B., Nicolaides A., Myers K. et al.: Venous hemodynamic changes in lower limb venous disease: the UIP consensus according to scientific evidence. Int Angiol, 2016; 35: 236–352.
6. Ed. Edwards ES et al. Phytopharmacy: an Evidence – Based Guide to Herbal Medicinal Products. John Wiley &Sons Ltd. 2015.
7. Taivassalo T, Haller RG. Exercise and training in mitochondrial myopathies. Med Sci Sports Exerc 2005; 37: 2094-2101, doi: 10.1249/01.mss.0000177446.97671.2a.
8. Angelini C, Semplicini C. Metabolic myopathies: the challenge of new treatments. Curr Opin Pharmacol 2010; 10: 338-345, doi: 10.1016/j.coph.2010.02.006.
9. Scarpelli M, Cotelli MS, Mancuso M, Tomelleri G, Tonin P, Baronchelli C, et al. Current options in the treatment of mitochondrial diseases. Recent Pat CNS Drug Discov 2010; 5: 203-209, doi: 10.2174/157488910793362412.
Przewlekła niewydolność żylna (CVI) jest niezwykle rozpowszechnionym schorzeniem naczyń, które dotyka 10-15 proc. mężczyzn i 20–25 proc. kobiet. Szacuje się, że około 50 proc. osób w wieku powyżej 50 lat rutynowo poddaje się leczeniu zachowawczemu lub chirurgicznemu problemów związanych z tą chorobą. Zaburzenia krążenia żylnego w istotny sposób upośledzają komfort życia, dlatego też pacjenci poszukują skutecznych metod pozbycia się nieprzyjemnych objawów związanych z niewydolnością żylną (CVI) lub chorobą hemoroidalną (HD) [1,2,3]. CVI charakteryzuje się uszkodzeniem funkcjonalnym układu żylnego do funkcji powrotu krwi i jest zwykle związany ze współistnieniem żylaków, zakrzepicą żył głębokich czy współwystępowaniem zmian troficznych skóry, najczęściej kończyn dolnych. W każdym przypadku niewydolności żylnej dochodzi do pojawiania się objawów zastoju żylnego, z czym związane jest występowanie objawów, takich jak: uczucie ciężkości, bólu, zaburzeń czucia, czy też obrzęków, które w znaczący sposób upośledzają jakość życia. Zastój krwi prowadzi do wystąpienia pułapki leukocytarnej, kiedy to uwięzione w zastoju leukocyty wydzielają substancje prozapalne uszkadzające śródbłonek i nasilające objawy niewydolności żylnej. W wyniku toczących się procesów patologicznych dochodzi dodatkowo do upośledzenia funkcji receptorów alfa-adrenergicznych oraz receptorów układu cholinergicznego, co dodatkowo nasila zastój, zapalenie, obrzęki i objawy subiektywne opisywane przez pacjenta. W zaawansowanych przypadkach klinicznie objawia się to dekompensacją tkanek i pojawieniem się charakterystycznych objawów zastoju. Zastój żylny charakteryzuje się rozszerzeniem naczyń i wzrostem przepuszczalności. Procesy te skutkują nadmiernym przesiąkaniem osocza z naczyń, a w konsekwencji powstaniem obrzęku. Początek powolnego i/lub turbulentnego przepływu żylnego wyzwala aktywację komórek śródbłonka z otwarciem kanałów jonowych, redukcją produkcji protekcyjnego tlenku azotu, produkcją cytokin i czynników mitogennych oraz indukcją ekspresji cząsteczek adhezyjnych dla leukocytów. Z przyczyn anatomicznych i funkcjonalnych proces ten rozpoczyna się w okolicy zastawek i może być przyczyną nacieków leukocytarnych, które indukują degenerację zastawek. Układ limfatyczny jest również zaangażowany w objawy CVI. W rzeczywistości niektóre zaburzenia, które wpływają na krążenie żylne, mogą być konsekwencją uszkodzenia naczyń limfatycznych, co dodatkowo potęguje obrzęk i inne zaburzenia charakterystyczne do CVI. Ze względu na postępujące wyczerpywanie się tkanek żylnych, typowe dla CVI, można spowolnić za pomocą substancji flebotropowych, przeciwobrzękowych i ochronnych na naczynia włosowate, których stosowanie może przynajmniej częściowo zapobiec postępowi choroby, opóźniając lub eliminując potrzebę operacji. Z uwagi na wielowątkowy obraz zaburzeń, jakie występują u pacjentów z CVI i HD w zmniejszaniu ich nasilenia poszukiwane są produkty złożone zawierające kombinację różnych substancji czynnych, które wzajemnie potencjalizując swoje efekty, przyczyniają się do ograniczenia objawów i spowolnienia patologii charakterystycznych dla zaburzeń krążenia żylnego. Na rynku farmaceutycznym dostępne są produkty oparte na kombinacji wyciągów z ruszczyka kolczastego z innymi substancjami o plejotropowym efekcie flebotropowym. Inne skojarzenie, które wzajemnie nie tylko uzupełnia, ale i potencjalizuje efekty wenotropowe poszczególnych składników, oparte jest na formule zawierającej kumarynę, escynę, diosminę, trokserutynę, hesperydynę i winian L-karnityny. Z uwagi na działanie poszczególnych składników może on być wskazany we wszystkich stanach, kiedy dochodzi do złożonych zaburzeń krążenia obwodowego, a ich konsekwencją są objawy niewydolności żylnej. Poszczególne składniki produktu ograniczają uczucie ciężkości i dyskomfortu, redukują zaburzenia czucia oraz obrzęki.
Leczenie farmakologiczne CVI musi opierać się na wielowątkowym efekcie działania preparatów złożonych, które przede wszystkim powinny regulować:
• napięcie ściany naczyniowej;
• redukować proces zapalny i związane z nim powikłania;
• zmniejszać obrzęk;
• ograniczać uszkodzenie śródbłonka naczyniowego;
• poprawiać kurczliwość mięśniówki gładkiej naczyń [3,4,5].
Nowe dostępne formuły produktów o złożonym składzie opisanym powyżej zawierają składniki poddawane procesom technologicznym, które maja za zadanie poprawę ich biodostępności z przewodu pokarmowego. Diosmina i hesperydyna poddawane są mikronizacji, która zmniejsza rozmiar cząstek składnika aktywnego tak, aby zwiększyć jego rozpuszczalność i ułatwić wchłanianie z przewodu pokarmowego. Zaletą zastosowanego skojarzenia jest to, że zawiera naturalne substancje, które łączy efekt flebotoniczny, przez który rozumiemy zwiększenie napięcia naczyniowego, zmniejszenie zastoju i przepuszczalności ściany naczyniowej, przy równoczesnej poprawie w zakresie drenażu limfatycznego i funkcji mikrokrążenia. Zawarte w produkcie kasztanowiec i koniczyna wzmacniają działanie flebotoniczne i elastokompresyjne, co więcej – wykazują działanie limfokinetyczne, przeciwzapalne i przeciwutleniające, co w konsekwencji zmniejsza obszar uszkodzenia układu naczyniowego. Dla lepszego zrozumienia efektywności zastosowanego skojarzenia warto szczegółowo zaznajomić się z własnościami farmakodynamicznymi poszczególnych składników [3,5,6].
Kasztanowiec zwyczajny
Nasiona i kora kasztanowca zawierają saponiny, mieszaninę substancji aktywnych, z których główną jest escyna, dodatkowo zawierają kumarynę i glikozydy triterpenowe, w tym eskulinę. W szczególności escyna jest najważniejszym składnikiem aktywnym i nadaje wyciągom z kasztanowca właściwości przeciwobrzękowe i zwężające naczynia krwionośne. Wyciągi z kasztanowca zmniejszą aktywność elastazy i hialuronidazy, dwóch enzymów, które uszkadzają funkcje śródbłonka naczyń i macierzy zewnątrzkomórkowej, osłabiając tym samym ich strukturę. Zmniejszając aktywność tych enzymów, naczynia odzyskują swoją normalną elastyczność i przepuszczalność. Wzmocnienie ścian naczyń włosowatych i żył w okolicy odbytu jest racjonalną opcją terapeutyczną w przypadku HD. Jak już wspomniano, głównym składnikiem aktywnym kasztanowca jest escyna. Przypisuje się jej trzy rodzaje działań farmakodynamicznych: przeciwobrzękowe, przeciwzapalne i tonizujące żyły. Escyna zapobiega i zmniejsza obrzęk poprzez zmniejszenie przepuszczalności naczyń i łamliwości naczyń włosowatych, zmniejszając w ten sposób przechodzenie płynu do przestrzeni śródmiąższowej w tkankach. Escyna z jednej strony zmniejsza stan zapalny, a tym samym produkcję elastazy i hialuronidazy przez neutrofile, z drugiej bezpośrednio hamuje oba enzymy, modyfikując ich strukturę, a tym samym ich wiązanie z proteoglikanami, co zapoczątkowuje mechanizm uszkodzenia ściany naczyniowej Zmniejszona degradacja proteoglikanu przez escynę wzmacnia ścianę naczyń włosowatych, zmniejszając ich przepuszczalność, co w praktyce jest definiowane jako efekt uszczelniający na naczynia. Dodatkowo escyna zmniejsza przyleganie neutrofili do śródbłonka i aktywację leukocytów, hamując w konsekwencji uwalnianie mediatorów stanu zapalnego. Wykazano, że escyna ma działanie tonizujące żyły poprzez stymulację uwalniania prostaglandyny F2 alfa w żyłach i uwrażliwianie kanałów wapniowych. Badania eksperymentalne wykazały, że działanie tonizujące żyły jest zależne od dawki i długotrwałe, co w praktyce oznacza, że zaprzestanie przyjmowania escyny nie powoduje zwiotczenia naczyń. Jest to ważny aspekt z klinicznego punktu widzenia, ponieważ umożliwia utrzymanie efektu nawet po odstawieniu produktu. Escyna zmniejsza aktywację fosfolipazy A2, która wyzwala produkcję tromboksanów i prozapalnych prostaglandyn, co jest dodatkowym argumentem na działanie przeciwzapalne escyny [6].
Koniczyna słodka (Melilotus)
W przypadku wyciągów z koniczyny jednym z najistotniejszych składników czynnych jest melilotozyd, który jest prekursorem kumaryny, nadającej koniczynie słodkiej wyraźne właściwości fleboprotekcyjne. Efektem działania kumaryny jest poprawa drenażu limfatycznego, który jest niezbędny do zapewnienia powrotu płynów obecnych w przestrzeniach pozakomórkowych do serca. Dodatkowo na poziomie naczyń kumaryna redukuje katabolizm katecholamin, w szczególności adrenaliny, co w konsekwencji poprawia kurczliwość naczyń krwionośnych, głównie poprzez wpływ na receptory alfa-adrenergiczne. Z tego też powodu wskazaniami do stosowania wyciągów z koniczyny są:
– zaburzenia krążenia żylnego – CVI, HD,
– profilaktyka CVI, żylaków i zakrzepicy.
Oprócz glikozydów kumarynowych, takich jak melilotozyd, umbeliferon i skopoletyna, koniczyna zawiera również flawonoidy – kemferol, kwercetynę, oraz kwasy fenolowe, w szczególności kwas kawowy i jego pochodne. Glikozydy kumarynowe wykazują działanie przeciwobrzękowe i przeciwzapalne, dzięki czemu są skuteczne w przypadku obrzęków pochodzenia naczyniowego oraz obrzęku limfatycznego. W naczyniach limfatycznych oraz mikrokrążeniu tętniczym i żylnym mechanizm działania kumaryny wydaje się być związany z:
– aktywacją makrofagów, które rozkładają białka obecne w przestrzeniach pozakomórkowych i sprzyjają reabsorpcji wysięku,
– zmniejszeniem katabolizmu katecholamin i w konsekwencji zwiększeniem ich napięcia i kurczliwości naczyń,
– działaniem przeciwzapalnym.
Dlatego też koniczyna wykazuje działanie przeciwobrzękowe i limfokinetyczne, zarówno wykazując wpływ na kurczliwość mięśni naczyń limfatycznych, jak i poprzez zwiększoną aktywność proteolityczną makrofagów w skórze i tkance podskórnej, co także przyczynia się do usuwania przyczyny obrzęku w tkankach [6].
Diosmina, hesperydyna i rutyna – flawonoidy stosowane w CVI i HD
Flawonoidy odgrywają kluczową rolę we wszystkich stadiach choroby, od łagodzenia objawów takich jak ból, uczucie ciężkości, swędzenia, obrzęki i skurcze naczyń, poprzez początkowe objawy, takie jak telangiektazje. Wykazują efektywne działanie na naczynia, a także modyfikują proces zapalny. Każdy z flawonoidów stosowanych w CVI, jak i HD wykazuje swój dominujący efekt. I tak:
– diosmina najsilniej w grupie flawonoidów przywraca napięcie żylne, ponieważ przedłuża działanie noradrenaliny w ścianie naczyniowej,
– hesperydyna z kolei wykazuje silny efekt przeciwzapalny z uwagi na efekt przeciwhistaminowy, przeciwbradykininowy i zmniejszający syntezę prozapalnych prostanoidów,
– rutyna, najsilniej w grupie flawonoidów zmniejsza nadmierną przepuszczalność naczyń [6].
Diosmina
Diosmina jest glikozydem flawonoidowym, który wykazuje plejotropowy efekt wenotoniczny, który powoduje wzrost napięcia naczyń żylnych. Zwiększa to wytrzymałość naczyń i zmniejsza ich przepuszczalność. Diosmina chroni komórki śródbłonka przed niedotlenieniem będącym konsekwencją zastoju. Działanie przeciwobrzękowe realizowane jest poprzez zmniejszenie przepuszczalności i łamliwości naczyń włosowatych oraz zwiększenie drenażu limfatycznego. Dodatkowo zwiększa napięcia ściany naczyń żylnych poprzez hamowanie aktywności katecholo-O-metylotransferazy (COMT) i w konsekwencji zmniejszenie katabolizmu noradrenaliny w ścianie naczyń żylnych. Co więcej, poprzez zwiększenie wytrzymałości naczyń włosowatych i przywrócenie ich normalnej przepuszczalności zmniejsza procesy patologiczne w przebiegu CVI i HD. Wpływa także na równowagę pomiędzy procesem krzepnięcia a procesem fibrynolizy, zmniejszając w ten sposób degradację rozpuszczalnych monomerów fibryny i chroniąc warstwę śródbłonka naczyniowego przed uszkodzeniem. Zmniejsza dodatkowo przyleganie leukocytów do naczyń włosowatych, jak i poziom w surowicy białek adhezyjnych, które temu przyleganiu sprzyjają. Diosmina wykazuje także działanie przeciwzapalne realizowane poprzez blokowanie aktywności cyklooksygenazy i hamowanie syntezy prostaglandyn i tromboksanu A2, redukując w ten sposób aktywację leukocytów i produkcję wolnych rodników tlenowych [6].
Hesperydyna
Hesperydyna jest jednym z charakterystycznych flawonoidów owoców cytrusowych, w których jest skoncentrowana przede wszystkim w skórce i miąższu. Zwykle zalecana dawka wynosi około 500 mg dziennie jako uzupełnienie diety w leczeniu łamliwości naczyń włosowatych. Dzienne spożycie hesperydyny z pożywienia (50–800 mg) uzależnione jest od spożycia warzyw i świeżych owoców [6].
Rutyna
Należy do grupy rutozydów, stosowanych w leczeniu obrzęków spowodowanych niewydolnością żylną. Substancja działa na ściany naczyń pojemnościowych, przywracając napięcie okołonaczyniowych włókien elastycznych oraz poprzez poprawę mikrokrążenia. Dodatkowo rutyna zmniejsza sztywność i agregację krwinek czerwonych, sprzyjając przepływowi krwi, przede wszystkim w mikronaczyniach. Mechanizm ten ma szczególne znaczenie u pacjentów z mikroangiopatią cukrzycową [6].
L-karnityna
Karnityno-(3R)-3-hydroksy-4-trimetyloaminobutanian jest krótkołańcuchowym kwasem karboksylowym, występującym w tkankach zwierzęcych oraz w niewielkich ilościach w roślinach. Obecność chiralnego węgla w cząsteczce daje początek dwóm lustrzanym izoformom, D-karnitynie i L-karnitynie. Farmakologicznie aktywną postacią występującą w żywności jest L-karnityna (lewokarnityna) [7,8,9]. W ustroju człowieka karnityna jest syntetyzowana w wątrobie i nerkach z aminokwasów lizyny i metioniny w obecności niektórych kofaktorów, takich jak jony żelaza i witaminy C, B1 i B6. Z miejsc syntezy drogą krwi karnityna dociera do tkanek, gdzie ulega wchłanianiu poprzez mechanizm aktywnego transportu.
Zapotrzebowanie na karnitynę jest zaspokajane głównie na drodze syntezy endogennej, do której w mniejszych ilościach dodaje się ją z pożywienia. Czynnikami predysponującymi do zastoju żylnego w wyniku czynnościowej niewydolności pompy mięśniowej w naczyniach żylnych są: wiek powyżej 40. roku życia, ograniczona ruchomość, otyłość, choroby układu krążenia, długotrwałe unieruchomienie w łóżku, unieruchomienie w gipsie, zmiany postawy i dynamiki chodu, przewlekłe choroby stóp, kolana, biodra i pleców. W sytuacji gdy zmieniamy pozycję z leżącej do pozycji ortostatycznej, do żył nóg napływa około 500 ml krwi. Skurcz mięśni niezbędny do osiągnięcia pozycji stojącej i wynikający z tego ucisk mięśni nóg na ściany żył, zatrzymuje odpływ płynów z naczyń do przestrzeni śródmiąższowej. W rzeczywistości podczas skurczu mięśni w żyłach głębokich rozwija się bardzo wysokie ciśnienie około 200 mmHg. Ciśnienia te otwierają zastawki żył głębokich (krew może płynąć w kierunku serca) i zamykają zastawki żył przeszywających (zapewniając w ten sposób siłę dośrodkową działającą na krew żylną). Udział pompy mięśni obwodowych w powrocie żylnym jest zatem kluczowy i tak oblicza się że podczas wysiłku fizycznego około 30 proc. energii niezbędnej do krążenia pochodzi z pracy mięśni nóg. W warunkach CVI zastawki nie są w stanie utrzymać ciężaru słupa krwi, a zatem za obrzęk odpowiedzialny jest refluks w dół. Między innymi z tego powodu warto pamiętać, aby oddziaływać nie tylko na układ żylny, ale również na układ mięśniowy. Karnityna (L-karnityna) jest podstawowym kofaktorem pośredniego metabolizmu lipidów. W rzeczywistości cząsteczka działa jako nośnik długołańcuchowych kwasów tłuszczowych z cytoplazmy komórkowej do mitochondriów, gdzie w wyniku beta-oksydacji służą one do produkcji energii dla komórki magazynowanej w postaci ATP. Kwasy tłuszczowe dostarczają energii wszystkim tkankom z wyjątkiem mózgu, będąc jednocześnie głównym źródłem energii dla serca i mięśni szkieletowych. Dodatkowo L-karnityna poprawia trofizm tkanek podporowych poprzez wzmożoną regenerację nabłonka i zmniejsza agregację krwinek czerwonych oraz powstawanie zakrzepów, umożliwiając w ten sposób przepływ krwi przez naczynia krwionośne. Poprzez regulację funkcji mięśni i śródbłonka, L-karnityna poprawia powrót żylny [7,8,9].
W przypadku pacjentów z CVI i HD wielowątkowe efekty, które odpowiadają za występowanie objawów tych chorób, wymagają plejotropowego efektu produktów racjonalnie skojarzonych. W pracy opisano jeden z nich, wskazując na racjonalność zastosowanych skojarzeń składników czynnych. Skuteczność tych połączeń potwierdzono w badaniach klinicznych. Warto także pamiętać, że optymalna skuteczność przy niewielkim ryzyku wystąpienia objawów niepożądanych, jak i interakcji leków z jednoczasowo stosowaną politerapią czyni racjonalnym wybór takich produktów u pacjentów z CVI i HD.
Piśmiennictwo:
1. Rabe E., Guex J., Puskas A., Scuderi A., Fernandez Quesada F.: VCP Coordinators. Epidemiology of chronic venous disorders in geographically diverse populations: results from the Vein Consult Program. Int Angiol, 2012; 31: 105–115.
2. Eberhardt R., Rafaetto J.: Chronic venous insufficiency. Circulation, 2014; 130: 333–346.
3. Jawien A., Grzela T., Ochwat A.: Prevalence of chronic venous insufficiency in men and women in Poland: multicentre cross-sectional study in 40,095 patients. Phlebology, 2003; 18: 110–117.
4. Pannier-Fischer F., Rabe E.: Epidemiology of chronic venous diseases. Hautzart,2003; 54: 1037–1044.
5. Lee B., Nicolaides A., Myers K. et al.: Venous hemodynamic changes in lower limb venous disease: the UIP consensus according to scientific evidence. Int Angiol, 2016; 35: 236–352.
6. Ed. Edwards ES et al. Phytopharmacy: an Evidence – Based Guide to Herbal Medicinal Products. John Wiley &Sons Ltd. 2015.
7. Taivassalo T, Haller RG. Exercise and training in mitochondrial myopathies. Med Sci Sports Exerc 2005; 37: 2094-2101, doi: 10.1249/01.mss.0000177446.97671.2a.
8. Angelini C, Semplicini C. Metabolic myopathies: the challenge of new treatments. Curr Opin Pharmacol 2010; 10: 338-345, doi: 10.1016/j.coph.2010.02.006.
9. Scarpelli M, Cotelli MS, Mancuso M, Tomelleri G, Tonin P, Baronchelli C, et al. Current options in the treatment of mitochondrial diseases. Recent Pat CNS Drug Discov 2010; 5: 203-209, doi: 10.2174/157488910793362412.
