123RF
Nowe zalecenia dotyczące terapii porfirii
Redaktor: Iwona Konarska
Data: 20.02.2023
Źródło: Wang B, Bonkovsky HL, Lim JK, Balwani M. AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Management of Acute Hepatic Porphyrias: Expert Review Gastroenterology. 2023 Jan 13;S0016-5085(22)01356-7.doi: 10.1053/j.gastro.2022.11.034
| Tagi: | AHP, porfiria, porfiria wątrobowa |
Klasyfikowana jako rzadka, ostra porfiria wątrobowa (AHP) jest jednak bardziej powszechna, niż wcześniej sądzono, szczególnie wśród kobiet w wieku od 15 do 50 lat, według danych z aktualizacji praktyki klinicznej Amerykańskiego Stowarzyszenia Gastroenterologicznego.
W przypadku ostrych ataków leczenie powinno obejmować dożylne podanie heminy, a w przypadku pacjentów z nawracającymi atakami należy rozważyć nowo zatwierdzony terapeutyk o nazwie givosiran – takie są zalecenia zespołu dr. Bruce'a Wanga podane w aktualizacji zaleceń opublikowanej w „Gastroenterology”.
– Rozpoznanie AHP jest często zbyt późne, z opóźnieniem przekraczającym 15 lat od pierwszego badania. Kluczem do wczesnej diagnozy jest rozważenie tego rozpoznania, zwłaszcza u pacjentów z nawracającym silnym bólem brzucha, którego nie można przypisać innym przyczynom – napisał dr Bruce Wang, hepatolog z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco.
AHP to dziedziczne zaburzenia metabolizmu hemu, które obejmują ostrą porfirię, wrodzoną koproporfirię, porfirię skórną i porfirię spowodowaną ciężkim niedoborem dehydratazy kwasu 5-aminolewulinowego. Ostra porfiria przerywana (AIP) jest najczęstszym rodzajem porfirii, a szacowana częstość występowania objawowej AHP wynosi 1 na 100 000 pacjentów. Badania genetyczne na poziomie populacji pokazują jednak, że częstość występowania patogennych wariantów AIP wynosi od 1 na 1300 do 1 na 1785. Główny obraz kliniczny obejmuje ataki silnego bólu brzucha, nudności, wymioty, zaparcia, osłabienie mięśni, neuropatię, tachykardię i nadciśnienie, ale bez objawów otrzewnowych lub nieprawidłowości w obrazowaniu przekrojowym.
Ostatnie postępy w leczeniu poprawiły perspektywy pacjentów z AHP. Aby zapewnić aktualne wytyczne, autorzy opracowali 12 zaleceń praktyki klinicznej dotyczących diagnozowania i leczenia AHP na podstawie przeglądu opublikowanej literatury i opinii ekspertów.
Po pierwsze, badanie przesiewowe AHP należy rozważyć w ocenie wszystkich pacjentek, zwłaszcza kobiet w wieku rozrodczym w wieku od 15 do 50 lat, z niewyjaśnionym, nawracającym, silnym bólem brzucha, który nie ma jednoznacznej etiologii. Około 90 proc. pacjentów z objawową AHP to kobiety, a ponad 90 proc. z nich doświadcza tylko jednego lub kilku ostrych ataków w swoim życiu, które często są wywoływane przez czynniki zwiększające produkcję hemu w wątrobie.
W celu wstępnego rozpoznania AHP testy biochemiczne powinny oznaczać porfobilinogen (PBG) i kwas delta-aminolewulinowy (ALA) skorygowany do kreatyny w losowej próbce moczu. W przypadku wszystkich pacjentów czy pacjentek ze znacznie podwyższonym stężeniem PBG lub ALA w moczu należy przypuszczać, że mają AHP, a podczas ostrych ataków oba wskaźniki będą podwyższone co najmniej pięciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy. Ponieważ ALA i PBG są prekursorami porfiryn, oznaczanie porfiryn w moczu nie powinno być stosowane samodzielnie w badaniach przesiewowych AHP.
Następnie należy zastosować badania genetyczne w celu potwierdzenia rozpoznania AHP, a także określenia konkretnego typu AHP. Sekwencjonowanie czterech genów – ALAD, HMBS, CPOX i PPOX prowadzi odpowiednio do niedoboru dehydrazy kwasu aminolewulinowego, ostrej porfirii przerywanej, koproporfirii wrodzonej i porfirii skórnej. Po przeprowadzeniu sekwencjonowania całego genu można zidentyfikować 95–99 proc. przypadków. Członkowie rodziny pierwszego stopnia powinni zostać poddani badaniom genetycznym, a ci, którzy są nosicielami mutacji, powinni otrzymać poradę.
W przypadku ostrych napadów AHP, które są na tyle poważne, że wymagają hospitalizacji, obecnie zatwierdzonym sposobem leczenia jest dożylny wlew heminy, zwykle podawany raz dziennie w dawce 3–4 mg/kg masy ciała przez 3–5 dni. Ze względu na potencjalne zakrzepowe zapalenie żył najlepiej podawać heminę do żyły centralnej o wysokim przepływie przez obwodowo wprowadzony cewnik centralny lub centralny port. Ponadto leczenie ostrych napadów powinno obejmować leki przeciwbólowe, przeciwwymiotne oraz leczenie układowego nadciśnienia tętniczego, tachykardii, hiponatremii i hipomagnezemii.
Głównym celem leczenia podczas ostrego ataku jest zmniejszenie produkcji ALA. Należy doradzić pacjentom, aby unikali dających się zidentyfikować czynników wyzwalających, takich jak leki porfirynogenne, nadmierne spożycie alkoholu, palenie tytoniu i deprywacja kaloryczna.
Chociaż ostatnie postępy poprawiły leczenie ostrych ataków, leczenie pacjentów z nimi pozostaje wyzwaniem, zauważają autorzy badania. 3–5 proc. pacjentów z objawową AHP doświadcza nawracających ataków, co definiuje się jako cztery lub więcej ataki rocznie. Zazwyczaj nie są one związane z możliwymi do zidentyfikowania wyzwalaczami, chociaż uważa się, że niektóre z nich, które występują podczas fazy lutealnej cyklu miesiączkowego pacjentek, są wyzwalane przez progesteron. Jednak leczenie hormonalną terapią supresyjną, taką jak agoniści GnRH, odniosło ograniczony sukces. Powszechne jest stosowanie profilaktycznej dożylnej terapii hemem poza wskazaniami rejestracyjnymi, chociaż skuteczność w zapobieganiu nawracającym atakom nie jest dobrze ustalona. Ponadto przewlekłe stosowanie heminy wiąże się z kilkoma powikłaniami, w tym infekcjami, przeciążeniem żelazem i potrzebą cewnikowania do żyły centralnej.
Niedawno Food and Drug Administration zatwierdziła givosiran i terapię interferującą opartą na RNA, której celem jest syntaza delta-aminolewulinianowa 1, pomocna dla leczenia dorosłych z AHP. Jak stwierdzono, comiesięczna terapia podskórna znacznie zmniejsza częstość ostrych ataków wśród pacjentów, u których występują nawroty ataków.
– Sugerujemy przepisywanie givosiranu tylko pacjentom z nawracającymi ostrymi atakami, które są potwierdzone zarówno biochemicznie, jak i genetycznie. Ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa givosiranu nie należy stosować u kobiet w ciąży lub planujących ciążę – stwierdzają autorzy zaleceń.
– Na szczęście większość osób z wadami genetycznymi nigdy nie doświadcza poważnych ostrych ataków lub może doświadczyć tylko jednego lub kilku ataków przez całe życie. Ostre ataki jednak się zdarzają – dodają.
W najcięższych przypadkach transplantację wątroby należy ograniczyć do chorych z nieuleczalnymi objawami i znacznie obniżoną jakością życia, opornych na farmakoterapię. Jeśli rozważany jest przeszczep od żywego dawcy, należy zastosować testy genetyczne w celu przesiewowego badania spokrewnionych żywych dawców, ponieważ patogenne warianty HMBS u dawców bezobjawowych mogą skutkować złymi wynikami po przeszczepie.
W dłuższej perspektywie pacjenci z AHP powinni być corocznie monitorowani pod kątem choroby wątroby, a pacjenci leczeni powinni być poddawani obserwacji pod kątem przewlekłej choroby nerek, corocznie monitorując poziom kreatyniny w surowicy i szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego. Pacjenci są również narażeni na zwiększone ryzyko raka wątrobowokomórkowego i powinni rozpocząć badania przesiewowe w wieku 50 lat, wykonując USG wątroby co 6 miesięcy.
Opracowanie: Marek Meissner
– Rozpoznanie AHP jest często zbyt późne, z opóźnieniem przekraczającym 15 lat od pierwszego badania. Kluczem do wczesnej diagnozy jest rozważenie tego rozpoznania, zwłaszcza u pacjentów z nawracającym silnym bólem brzucha, którego nie można przypisać innym przyczynom – napisał dr Bruce Wang, hepatolog z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco.
AHP to dziedziczne zaburzenia metabolizmu hemu, które obejmują ostrą porfirię, wrodzoną koproporfirię, porfirię skórną i porfirię spowodowaną ciężkim niedoborem dehydratazy kwasu 5-aminolewulinowego. Ostra porfiria przerywana (AIP) jest najczęstszym rodzajem porfirii, a szacowana częstość występowania objawowej AHP wynosi 1 na 100 000 pacjentów. Badania genetyczne na poziomie populacji pokazują jednak, że częstość występowania patogennych wariantów AIP wynosi od 1 na 1300 do 1 na 1785. Główny obraz kliniczny obejmuje ataki silnego bólu brzucha, nudności, wymioty, zaparcia, osłabienie mięśni, neuropatię, tachykardię i nadciśnienie, ale bez objawów otrzewnowych lub nieprawidłowości w obrazowaniu przekrojowym.
Ostatnie postępy w leczeniu poprawiły perspektywy pacjentów z AHP. Aby zapewnić aktualne wytyczne, autorzy opracowali 12 zaleceń praktyki klinicznej dotyczących diagnozowania i leczenia AHP na podstawie przeglądu opublikowanej literatury i opinii ekspertów.
Po pierwsze, badanie przesiewowe AHP należy rozważyć w ocenie wszystkich pacjentek, zwłaszcza kobiet w wieku rozrodczym w wieku od 15 do 50 lat, z niewyjaśnionym, nawracającym, silnym bólem brzucha, który nie ma jednoznacznej etiologii. Około 90 proc. pacjentów z objawową AHP to kobiety, a ponad 90 proc. z nich doświadcza tylko jednego lub kilku ostrych ataków w swoim życiu, które często są wywoływane przez czynniki zwiększające produkcję hemu w wątrobie.
W celu wstępnego rozpoznania AHP testy biochemiczne powinny oznaczać porfobilinogen (PBG) i kwas delta-aminolewulinowy (ALA) skorygowany do kreatyny w losowej próbce moczu. W przypadku wszystkich pacjentów czy pacjentek ze znacznie podwyższonym stężeniem PBG lub ALA w moczu należy przypuszczać, że mają AHP, a podczas ostrych ataków oba wskaźniki będą podwyższone co najmniej pięciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy. Ponieważ ALA i PBG są prekursorami porfiryn, oznaczanie porfiryn w moczu nie powinno być stosowane samodzielnie w badaniach przesiewowych AHP.
Następnie należy zastosować badania genetyczne w celu potwierdzenia rozpoznania AHP, a także określenia konkretnego typu AHP. Sekwencjonowanie czterech genów – ALAD, HMBS, CPOX i PPOX prowadzi odpowiednio do niedoboru dehydrazy kwasu aminolewulinowego, ostrej porfirii przerywanej, koproporfirii wrodzonej i porfirii skórnej. Po przeprowadzeniu sekwencjonowania całego genu można zidentyfikować 95–99 proc. przypadków. Członkowie rodziny pierwszego stopnia powinni zostać poddani badaniom genetycznym, a ci, którzy są nosicielami mutacji, powinni otrzymać poradę.
W przypadku ostrych napadów AHP, które są na tyle poważne, że wymagają hospitalizacji, obecnie zatwierdzonym sposobem leczenia jest dożylny wlew heminy, zwykle podawany raz dziennie w dawce 3–4 mg/kg masy ciała przez 3–5 dni. Ze względu na potencjalne zakrzepowe zapalenie żył najlepiej podawać heminę do żyły centralnej o wysokim przepływie przez obwodowo wprowadzony cewnik centralny lub centralny port. Ponadto leczenie ostrych napadów powinno obejmować leki przeciwbólowe, przeciwwymiotne oraz leczenie układowego nadciśnienia tętniczego, tachykardii, hiponatremii i hipomagnezemii.
Głównym celem leczenia podczas ostrego ataku jest zmniejszenie produkcji ALA. Należy doradzić pacjentom, aby unikali dających się zidentyfikować czynników wyzwalających, takich jak leki porfirynogenne, nadmierne spożycie alkoholu, palenie tytoniu i deprywacja kaloryczna.
Chociaż ostatnie postępy poprawiły leczenie ostrych ataków, leczenie pacjentów z nimi pozostaje wyzwaniem, zauważają autorzy badania. 3–5 proc. pacjentów z objawową AHP doświadcza nawracających ataków, co definiuje się jako cztery lub więcej ataki rocznie. Zazwyczaj nie są one związane z możliwymi do zidentyfikowania wyzwalaczami, chociaż uważa się, że niektóre z nich, które występują podczas fazy lutealnej cyklu miesiączkowego pacjentek, są wyzwalane przez progesteron. Jednak leczenie hormonalną terapią supresyjną, taką jak agoniści GnRH, odniosło ograniczony sukces. Powszechne jest stosowanie profilaktycznej dożylnej terapii hemem poza wskazaniami rejestracyjnymi, chociaż skuteczność w zapobieganiu nawracającym atakom nie jest dobrze ustalona. Ponadto przewlekłe stosowanie heminy wiąże się z kilkoma powikłaniami, w tym infekcjami, przeciążeniem żelazem i potrzebą cewnikowania do żyły centralnej.
Niedawno Food and Drug Administration zatwierdziła givosiran i terapię interferującą opartą na RNA, której celem jest syntaza delta-aminolewulinianowa 1, pomocna dla leczenia dorosłych z AHP. Jak stwierdzono, comiesięczna terapia podskórna znacznie zmniejsza częstość ostrych ataków wśród pacjentów, u których występują nawroty ataków.
– Sugerujemy przepisywanie givosiranu tylko pacjentom z nawracającymi ostrymi atakami, które są potwierdzone zarówno biochemicznie, jak i genetycznie. Ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa givosiranu nie należy stosować u kobiet w ciąży lub planujących ciążę – stwierdzają autorzy zaleceń.
– Na szczęście większość osób z wadami genetycznymi nigdy nie doświadcza poważnych ostrych ataków lub może doświadczyć tylko jednego lub kilku ataków przez całe życie. Ostre ataki jednak się zdarzają – dodają.
W najcięższych przypadkach transplantację wątroby należy ograniczyć do chorych z nieuleczalnymi objawami i znacznie obniżoną jakością życia, opornych na farmakoterapię. Jeśli rozważany jest przeszczep od żywego dawcy, należy zastosować testy genetyczne w celu przesiewowego badania spokrewnionych żywych dawców, ponieważ patogenne warianty HMBS u dawców bezobjawowych mogą skutkować złymi wynikami po przeszczepie.
W dłuższej perspektywie pacjenci z AHP powinni być corocznie monitorowani pod kątem choroby wątroby, a pacjenci leczeni powinni być poddawani obserwacji pod kątem przewlekłej choroby nerek, corocznie monitorując poziom kreatyniny w surowicy i szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego. Pacjenci są również narażeni na zwiększone ryzyko raka wątrobowokomórkowego i powinni rozpocząć badania przesiewowe w wieku 50 lat, wykonując USG wątroby co 6 miesięcy.
Opracowanie: Marek Meissner
