123RF
Wykorzystanie terapii fotodynamicznej w leczeniu skojarzonym rogowacenia słonecznego
Redaktor: Iwona Konarska
Data: 01.04.2021
Źródło: Dermatology Review/Przegląd Dermatologiczny 6/2020 vol.
Rogowacenie słoneczne (actinic keratosis – AK) występuje u ludzi na całym świecie, częściej u osób z I oraz II fototypem skóry wg klasyfikacji Fitzpatricka oraz u mężczyzn. Charakteryzuje się obecnością hiperkeratotycznych ognisk na podłożu skóry uszkodzonej promieniowaniem ultrafioletowym (UV).
Wprowadzenie
Zwykle obserwuje się od kilku do kilkunastu ognisk AK, rzadziej występuje pojedyncze ognisko chorobowe. Rogowacenie słoneczne może powstać na każdej powierzchni skóry narażonej na przewlekłą ekspozycję na promieniowanie UV, ale zazwyczaj zajmuje okolicę czołowo-ciemieniową, nos, małżowiny uszne oraz przedramiona i grzbiety rąk [1].
Rogowacenie słoneczne jest odmianą raka kolczystokomórkowego (squamous cell carcinoma – SCC) in situ, jakkolwiek ryzyko przejścia pojedynczej zmiany chorobowej w inwazyjną postać SCC waha się od 0,1% do 20% [2]. Ze względu na charakterystyczne cechy kliniczne – czerwono-różowe plamy oraz tarczki pokryte łuską, diagnoza jest stawiana na podstawie wywiadu, badania fizykalnego oraz dodatkowo dermoskopowego. Według Olsen wyróżniono trzy stopnie kliniczne AK [3], którym odpowiadają wzory dermoskopowe. Wczesne zmiany – AK I stopnia, są rozpoznawane podczas badania palpacyjnego: występują małe szorstkie plamki lub plamy, którym w dermoskopii odpowiada wzór czerwonej pseudosiatki i dyskretne białe łuski. AK II stopnia (zmiany widoczne, wyczuwalne) – w badaniu dermoskopowym widoczne jest rumieniowe tło z białymi lub żółtymi hiperkeratotycznymi czopami w poszerzonych ujściach mieszków włosowych (wzór truskawki).
AK III stopnia ma postać grubych, hiperkeratotycznych ognisk o zabarwieniu żółtym lub brązowym, w obrazie dermoskopowym dających obraz biało-żółtych obszarów bezstrukturalnych [4].
Zaobserwowano, że AK może występować w obrębie całych obszarów skóry przewlekle uszkodzonej na skutek działania promieni słonecznych, co przyczyniło się do powstania koncepcji „pola kanceryzacji” lub „obszaru zagrożenia nowotworowego”. Określenia te oznaczają, że w sąsiedztwie komórek nowotworowych, w klinicznie niezmienionej skórze, obecne są genetycznie zmienione klony keratynocytów, które wykazują tendencję do rozwoju zmian nowotworowych [4–6]. Z uwagi na potencjalną progresję raka in situ w inwazyjną postać SCC ogniska AK powinny być jak najwcześniej rozpoznawane i leczone. Wybór sposobu leczenia zależy od liczby, wielkości, czasu trwania i lokalizacji wykwitów. Ponadto ważny jest wiek i ogólny stan zdrowia pacjenta (immunosupresja, przebyte choroby nowotworowe skóry), jego gotowość do współpracy i stosowania się do zaleceń lekarskich (adherence i compliance) oraz spodziewany efekt kosmetyczny. Podstawowe znaczenie w skuteczności terapii ma unikanie ekspozycji na promieniowanie UV oraz ochrona przeciwsłoneczna (kremy z filtrem UV). Wykazano, że regularne stosowanie fotoprotekcji wpływa na zmniejszenie liczby widocznych klinicznie ognisk AK [4, 6]. Opisano również ochronny wpływ doustnie przyjmowanego nikotynamidu, który istotnie zmniejsza częstość występowania nowotworów skóry (non-melanoma skin cancer – NMSC) i ognisk AK u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka [7, 8].
Wśród metod leczenia AK o niskim ryzyku rozwoju SCC, tzn. poniżej 5 ognisk w danej okolicy, wymienia się krioterapię/kriodestrukcję, laseroterapię – zwłaszcza lasery: dwutlenkowęglowy (CO2) i erbowo-yagowy (Er-YAG), łyżeczkowanie i elektrokoagulację [6]. Chorzy z większą liczbą ognisk AK, z cechami rozległego fotouszkodzenia skóry lub w trakcie immunosupresji są zaliczani do grupy wysokiego ryzyka rozwoju inwazyjnego SCC i powinni być systematycznie monitorowani i kwalifikowani do terapii umożliwiających leczenie całego obszaru zagrożenia nowotworowego, do których należą: terapia fotodynamiczna (photodynamic therapy – PDT), 5-fluorouracyl (5-FU), diklofenak, imikwimod oraz mebutynian ingenolu [5–7].
Terapia fotodynamiczna
Terapia fotodynamiczna to metoda, której działanie jest uzależnione od obecności trzech czynników: substancji fotouczulającej, źródła światła i tlenu. Substancja fotouczulająca to cząsteczka, która penetruje do komórki docelowej i jest aktywowana przez światło o odpowiedniej długości fali. Obecnie jako fotouczulacz najczęściej wykorzystywany jest kwas α-aminolewulinowy (ALA) – biologiczny prekursor protoporfiryny IX (PpIX), lub jego metylowana pochodna – ester metyloaminolewulinowy (MAL). Fotouczulacz jest aplikowany na skórę, a następnie wychwytywany przez komórki. W patologicznie zmienionych keratynocytach substancja fotouczulająca kumulowana jest w znacznie większym stopniu niż w komórkach prawidłowych. Pochłanianie światła o odpowiedniej długości fali prowadzi do powstawania reaktywnych form tlenu, w tym tlenu singletowego. W efekcie dochodzi do trwałego uszkodzenia białek, kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), fosfolipidów, a także do zmian w mikrokrążeniu oraz miejscowej reakcji zapalnej i apoptozy komórek. Uszkodzenie otaczających zdrowych tkanek można zminimalizować poprzez modyfikację selektywności wychwytu oraz odpowiedni dobór długości światła i czasu trwania terapii [1, 9, 10]. Istotnym problemem jest ograniczona zdolność penetracji fotouczulacza. W zmianach hiperkeratotycznych głębokość wnikania fotouczulacza jest zdecydowanie osłabiona, w związku z tym konieczne jest dołączenie innej metody, umożliwiającej usunięcie nawarstwień rogowych [11]. W celu zmniejszenia rogowacenia pacjentom zaleca się stosowanie miejscowych retinoidów. Leczenie jest bardziej skuteczne w przypadku zmian na twarzy i skórze głowy niż w okolicach akralnych [10]. Skuteczność terapii można zwiększyć poprzez zastosowanie metod skojarzonych.
Głównym działaniem niepożądanym PDT jest ból podczas zabiegu, który utrudnia współpracę z pacjentem i zmniejsza jego motywację do kontynuacji leczenia [11]. Nie ma istotnej różnicy między skutecznością zabiegu z użyciem MAL i ALA, ale wykazano, że po zastosowaniu jako fotouczulacza ALA pacjenci zgłaszali mniejsze dolegliwości bólowe. Uważa się, że MAL jest bardziej selektywny dla komórek przedrakowych niż ALA [12]. Z kolei wprowadzenie modyfikacji PDT polegającej na wykorzystaniu światła dziennego (daylight PDT – dPDT) pozwala na zmniejszenie nasilenia i częstotliwości występowania działań niepożądanych. Zarówno ALA-PDT, jak i MAL-PDT są rekomendowane w leczeniu AK (zgodnie z europejskimi wytycznymi z 2019 r. dotyczącymi miejscowego PDT – siła zaleceń A, jakość dowodów I) [10, 13].
Cel pracy
Celem pracy jest przegląd możliwości leczenia rogowacenia słonecznego oraz obszaru zagrożenia nowotworowego z wykorzystaniem terapii fotodynamicznej w połączeniu z innymi metodami (leczenie skojarzone).
Leczenie skojarzone
Leczenie skojarzone AK polega na łączeniu metod o odmiennych mechanizmach działania w celu poprawy skuteczności: zabiegu chirurgicznego, kriochirurgii, technik laserowych, terapii fotodynamicznej oraz różnych preparatów miejscowych [7, 14]. Połączenie terapii ukierunkowanej na zmiany i na obszar zagrożenia nowotworowego jest uznaną kombinacją w leczeniu współwystępowania AK o różnym stopniu nasilenia, w tym zmian hiperkeratotycznych lub zajmujących rozległe powierzchnie skóry. Inną, rzadziej stosowaną opcją jest połączenie dwóch różnych rodzajów terapii obszaru zagrożenia nowotworowego [15]. U pacjentów z ogniskami AK o łagodnym i średnim nasileniu (stopień I i II wg Olsen) PDT daje bardzo dobre efekty terapeutyczne i kosmetyczne. Mniejszą skuteczność leczenia uzyskuje się w przypadku zmian hiperkeratotycznych (stopień III wg Olsen) oraz w sytuacji przeprowadzenia niepełnego zabiegu. W związku z powyższym łączenie PDT z inną metodą zabiegową lub miejscową aplikacją preparatu umożliwia pokonanie tych ograniczeń i przeprowadzenie skutecznej terapii [15].
Skojarzenie terapii fotodynamicznej z ablacyjnym laserem frakcyjnym
Połączenie PDT z ablacyjnym laserem frakcyjnym (ablative fractional laser – AFXL) umożliwia zwiększenie penetracji fotouczulacza, a tym samym poprawę efektów leczenia. Koncepcja takiego postępowania, nazwana wspomaganym laserowo dostarczaniem leku (laser-assisted drug delivery), po raz pierwszy została opisana w 1987 r. Początkowo stosowano laser ablacyjny CO2, a od 2004 r. metodę fototermolizy frakcyjnej z wykorzystaniem skupionych promieni lasera wytwarzających siatkę mikroskopijnych obrażeń z pozostawieniem skóry otaczającej w stanie nienaruszonym, tzw. pionowe mikrokanaliki. Wytworzone przez AFXL mikrokanaliki ułatwiają wnikanie preparatu z ALA lub MAL, zwiększając kumulację fotouczulacza w komórkach dysplastycznych. Obecnie najczęściej wykorzystywane lasery frakcyjne to laser Er-YAG (k = 2940 nm) oraz laser CO2 (k = 10600 nm) [11, 16]. Metaanaliza przeprowadzona przez Steeb i wsp. [11] wykazała większą skuteczność PDT po wcześniejszym zastosowaniu lasera frakcyjnego. Wynika to nie tylko z łatwiejszego gromadzenia PpIX, ale również z bezpośredniego wpływu cytotoksycznego AFXL na komórki docelowe. Leczenie skojarzone z laserem CO2 nie zwiększało dolegliwości bólowych [11].
W badaniach przeprowadzonych przez Togsverd-Bo i wsp. [17] oraz Helsing i wsp. [18] u pacjentów po przeszczepach narządów wykazano znacznie wyższy odsetek powodzenia leczenia w przypadku zastosowania terapii łączonej. Togsverd-Bo i wsp. [17] wykazali, że dPDT wspomagana laserem frakcyjnym jest skuteczniejsza i lepiej tolerowana w leczeniu ognisk AK. W związku z tym u osób po przeszczepianiu narządów preferowana powinna być PDT wspomagana laserem. Helsing i wsp. [18] porównywali terapię PDT łączoną z laserem frakcyjnym CO2 oraz terapię z wykorzystaniem wyłącznie lasera frakcyjnego CO2 do usuwania ognisk AK trudno poddających się leczeniu u osób po przeszcepieniach narządów. Autorzy wykazali, że terapia łączona była zdecydowanie bardziej skuteczna w całkowitym usunięciu zmian oraz zmniejszaniu grubości ognisk AK [11, 16]. Podobnie Steeb i wsp. [11] wykazali, że PDT skojarzona z laserem ablacyjnym zwiększa szansę ustąpienia zmian chorobowych w porównaniu z monoterapią PDT, bez znaczącej różnicy w odczuwaniu przez pacjenta dolegliwości bólowych. PDT skojarzona z laseroterapią może być leczeniem pierwszego wyboru w trudnych terapeutycznie przypadkach AK, takich jak obecność ognisk hiperkeratotycznych, zmiany w okolicach akralnych lub AK u biorców przeszczepów narządów [11].
Skojarzenie terapii fotodynamicznej z aplikacj¹ preparatów miejscowych
Preparatami miejscowymi stosowanymi w leczeniu ognisk AK są fluorouracyl 5% w kremie, diklofenak 3% w żelu, imikwimod 5% w kremie oraz mebutynian ingenolu 0,015% w żelu. Wykazano, że 12 miesięcy po zakończeniu leczenia licznych ognisk AK (stopień I–III) na skórze głowy skuteczniejszy był fluorouracyl 5%, w porównaniu z imikwimodem 5%, MAL-PDT i mebutynianem ingenolu 0,015% [19]. Stosowanie leczenia skojarzonego PDT z preparatami miejscowymi może stanowić dobrą opcję dla pacjentów z licznymi ogniskami AK i obszarem zagrożenia nowotworowego [15]. Leki miejscowe najczęściej łączone z PDT to 5-FU i imikwimod [15]. Rzadziej opisywano połączenie PDT z diklofenakiem, miejscowymi retinoidami, mebutynianem ingenolu i kalcypotriolem.
Skojarzenie terapii fotodynamicznej z imikwimodem
Imikwimod (5% krem), agonista receptora Toll-like 7 (TLR7) obecnego na komórkach dendrytycznych, makrofagach i monocytach, reguluje poziom cytokin (interferon (IFN)-α, IFN-γ, TNF-α, interleukina (IL)-2, IL-6, IL-8 i IL-12) i modyfikuje odpowiedź immunologiczną. Lek pobudza w skórze wrodzony układ odpornościowy poprzez transkrypcję mediatorów prozapalnych oraz stymuluje odporność nabytą przez aktywację komórek Langerhansa. Ze względu na działanie przeciwwirusowe, przeciwnowotworowe i immunomodulujące imikwimod jest stosowany w leczeniu chorób skóry. W terapii AK preparat z 5% imikwimodem zatwierdzono w schemacie 2 razy w tygodniu przez 16 tygodni [20, 21]. Zastosowanie kolejno PDT, a następnie (po ok. 4–8 tygodniach) 5% imikwimodu jest dobrze tolerowane, charakteryzuje się wysoką skutecznością, bezpieczeństwem i bardzo dobrym efektem kosmetycznym. W porównawczym, randomizowanym badaniu pilotażowym Serra-Guillén i wsp. [22] wykazali, że terapia łączona jest lepiej tolerowana i pozwala uzyskać większą satysfakcję z leczenia niż aplikacja imikwimodu w monoterapii. PDT z sekwencyjnym zastosowaniem imikwimodu wydaje się najskuteczniejsza w przypadku licznych ognisk AK lub obszaru zagrożenia nowotworowego zlokalizowanych na skórze twarzy i głowy [20]. Tanaka i wsp. [23] zaobserwowali, że monoterapia z użyciem imikwimodu lub PDT daje satysfakcjonujące wyniki w większości zmian AK. W bardziej opornych przypadkach zastosowanie terapii łączonej jest skuteczniejsze, ale związane z częstszym występowaniem działań niepożądanych, takich jak nadżerki i strupy [23].
Skojarzenie terapii fotodynamicznej z 5-fluorouracylem
5-fluorouracyl to analog pirymidyny, chemioterapeutyk o działaniu przeciwnowotworowym zaliczany do antymetabolitów. Mechanizm jego działania jest związany z hamowaniem syntazy tymidylanowej i włączeniem 5-FU do RNA i DNA. Jako lek podawany miejscowo jest skuteczny w leczeniu licznych ognisk AK. Jest łatwy w stosowaniu, działania niepożądane obejmują ból, świąd, pieczenie, rumień, stan zapalny i nadżerki w miejscu aplikacji. Na świecie dostępne są różne stężenia (0,5–5%) i formy galenowe (krem i roztwór) preparatów z 5-FU. Zalecany schemat stosowania to aplikacja preparatu 2 razy dziennie do wystąpienia nadżerki. Leczenie zwykle trwa 2–4 tygodnie [24]. Sekwencyjne zastosowanie 5-FU i PDT daje dobre efekty terapeutyczne i kosmetyczne. Synergizm tych dwóch metod wynika między innymi z ich działania na różne elementy strukturalne komórki. Podczas gdy PDT indukuje reakcję fototoksyczną i powstawanie reaktywnych form tlenu głównie w cytoplazmie komórki, 5-FU jako analog tyminy hamuje syntezę DNA w jądrze komórek nowotworowych. Po wniknięciu do komórki 5-FU ulega fosforylacji, rybozylacji i wiążąc się z syntetazą tymidylanową, hamuje syntezę tymidyny w jądrze. Brak tyminy prowadzi do zerwania nici DNA, co powoduje apoptozę komórek. Tymina ma kluczowe znaczenie w AK i SCC, ponieważ substytucja tyminy i cytozyny w niektórych obszarach DNA w genie p53 należy do najczęstszych mutacji. Dlatego miejscowe stosowanie 5-FU powoduje preferencyjne wyeliminowanie AK [25]. Preparat z 5-FU był wykorzystywany do wywołania stanu zapalnego i rumienia skóry w celu umożliwienia głębszego wniknięcia fotouczulacza [15]. Nissen i wsp. [26] wykazali, że leczenie zmian AK zlokalizowanych na grzbietach rąk z zastosowaniem połączenia 5-FU z dPDT było skuteczniejsze i nie powodowało większych dolegliwości bólowych niż zastosowanie wyłącznie dPDT. Badania Pei i wsp. [25] również potwierdziły większą skuteczność, tolerancję i lepsze efekty kosmetyczne sekwencyjnego leczenia z wykorzystaniem 5-FU i ALA-PDT w porównaniu z monoterapią ALA-PDT.
Skojarzenie terapii fotodynamicznej z diklofenakiem
Ogniska AK charakteryzują się zwiększoną ekspresją cyklooksygenazy 2 (COX-2), enzymu uczestniczącego w syntezie prostaglandyn. Ponadto uważa się, że prostaglandyny zwiększają ryzyko rozwoju nowotworów skóry indukowanych przez UV. W związku z tym diklofenak, niesteroidowy lek przeciwzapalny, stanowi opcję w leczeniu AK. Blokuje on aktywność cyklooksygenazy i hamuje cytokiny prozapalne indukowane przez promieniowanie UV. Dodatkowo blokuje proliferację komórek nowotworowych i angiogenezę oraz indukuje metaloproteinazy, powodując zwiększenie procesów keratolitycznych oraz degradacji kolagenu. Diklofenak jest dostępny w postaci 3% żelu w 2,5% hialuronianie sodu. W praktyce zaleca się jego codzienne stosowanie przez 60–90 dni. Wykorzystanie kwasu hialuronowego jako podłoża zapewnia większą skuteczność terapii, gdyż umożliwia lepsze przenikanie substancji aktywnej przez naskórek i górne warstwy skóry właściwej. Diklofenak jest dosyć dobrze tolerowany, objawy niepożądane obejmują świąd, rumień, suchość i złuszczanie. Powinno się unikać stosowania tego leku u osób z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy [24].
Wykazano, że zastosowanie diklofenaku 3% w żelu przez 4 tygodnie w leczeniu wstępnym przed ALA-PDT dawało nieznacznie lepsze efekty długoterminowe (badanie kontrolne po 12 miesiącach) w porównaniu z ALA-PDT w monoterapii [27]. Cantisani i wsp. [28] porównali skuteczność codziennej MAL-PDT (MAL-dPDT) w monoterapii z sekwencyjnym zastosowaniem preparatu z diklofenakiem 3%przez 30 dni przed sesją MAL-dPDT. Autorzy wykazali, że terapia sekwencyjna dawała mniejszy odczyn zapalny niż MAL-dPDT w monoterapii. Ponadto pozwalała zmniejszyć liczbę koniecznych sesji MAL-dPDT i w efekcie powodowała lepszą współpracę pacjenta oraz poprawę jakości życia [28].
Skojarzenie terapii fotodynamicznej z retinoidami miejscowymi
Miejscowe retinoidy są stosowane od ponad 30 lat w leczeniu chorób skóry, takich jak trądzik, melasma, łuszczyca, fotostarzenie i AK. Najczęściej stosowanymi miejscowymi retinoidami są tretynoina, adaptalen, izotretynoina, tazaroten, retinol (i jego estry) oraz retinaldehyd. Objawy niepożądane po zastosowaniu miejscowych retinoidów obejmują fotonadwrażliwość, rumień, nadżerki, świąd i bolesność [12, 24]. W badaniu Galitzera [29] oceniano bezpieczeństwo i skuteczność leczenia ognisk AK na grzbietach rąk i przedramion z wykorzystaniem 0,1% tazarotenu w żelu 2 razy dziennie przez 1 tydzień przed ALA-PDT. Badania potwierdziły znaczne zmniejszenie liczby ognisk AK po 8 tygodniach zarówno w grupie osób stosujących tazaroten przed ALA-PDT, jak i w grupie, w której zastosowano monoterapię ALA-PDT (różnice nie były istotne statystycznie). Po zastosowaniu monoterapii ALA-PDT redukcja zmian AK była na tyle duża, że dołączenie tazarotenu nie spowodowało znaczącej poprawy. Bezpośrednio po zakończeniu PDT obserwowano większe nasilenie rumienia w grupie osób stosujących tazaroten przed ALA-PDT. Na podstawie metaanalizy przeprowadzonej przez Heppt i wsp. [15] wydaje się, że wstępne leczenie zmian AK na grzbiecie ręki i przedramieniu tazarotenem 0,1% w żelu może zwiększać działanie terapeutyczne ALA-PDT bez ryzyka poważnych działań niepożądanych
Skojarzenie terapii fotodynamicznej z mebutynianem ingenolu
Mebutynian ingenolu (ingenol mebutate – IM) jest diterpenem pochodzącym z rośliny o nazwie Euphorbia peplus. Mechanizm jego działania nie jest w pełni poznany, ale modele in vivo i in vitro sugerują, że polega on na wywoływaniu śmierci komórek nowotworowych przez uszkodzenie ich błony plazmatycznej i mitochondriów oraz stymulacji odpowiedzi immunologicznej mediowanej przez neutrofile. W przypadku zajęcia obszarów skóry o powierzchni poniżej 25 cm² leczenie musi być stosowane przez dwa kolejne dni (preparat o stężeniu 0,015% dla zmian na tułowiu lub kończynach) lub trzy kolejne dni (preparat o stężeniu 0,05% dla zmian na twarzy lub skórze głowy). Leczenie większych obszarów jest długotrwałe ze względu na konieczność 8-tygodniowej przerwy pomiędzy każdym cyklem leczenia. Opisywane objawy niepożądane to rumień, obrzęk, złuszczanie, strupy, ból oraz powierzchowne owrzodzenie w miejscu aplikacji, ustępujące po 2 tygodniach od zakończenia leczenia [12, 30]. Berman i wsp. [31] porównali skuteczność i tolerancję leczenia ognisk AK na twarzy terapią łączoną ALA-PDT z IM przez 3 kolejne dni w porównaniu z każdą z tych metod w monoterapii. Wykazano, że monoterapia ALA-PDT lub IM oraz leczenie skojarzone mają podobną skuteczność. Najmniej działań niepożądanych obserwowano po ALA-PDT w monoterapii [31]. W związku ze stwierdzonym częstszym występowaniem raka skóry na obszarze leczonym IM w porównaniu z imikwimodem Europejska Agencja Leków (EMA) zaleciła na początku 2020 r. zaprzestanie stosowania IM. Istotne są także wyniki badań klinicznych dotyczących estru mebutynianu ingenolu – disoksatemu ingenolu, w których wykazano większą częstość występowania nowotworów skóry niż w grupie kontrolnej (7,7 vs 2,9%) [30].
Skojarzenie terapii fotodynamicznej z kalcypotriolem
Analogi witaminy D3 specyficznie wiążą się z receptorami witaminy D wykazującymi ekspresję na keratynocytach, melanocytach i komórkach zapalnych. Analogi witaminy D3 regulują proliferację i różnicowanie keratynocytów. Potwierdzono również ich działanie przeciwzapalne wynikające z hamowania cytotoksycznych komórek T i komórek NK oraz obniżenia poziomu cytokin zapalnych. Kalcypotriol, syntetyczna miejscowa pochodna witaminy D, jest stosowany w łuszczycy. Opisano również jego skuteczność w leczeniu innych chorób: twardziny ograniczonej, bielactwa i rybiej łuski. Miejscowe analogi witaminy D są dobrze tolerowane, jednak częstymi działaniami niepożądanymi po długotrwałym stosowaniu są podrażnienie i złuszczanie. Rzadko obserwuje się hiperkalcemię i hiperurykemię u osób stosujących preparat w ilości powyżej 100 g kalcypotriolu na tydzień [32]. Dokładny mechanizm działania PDT wspomaganego miejscowymi analogami witaminy D wciąż pozostaje nieznany. Wyższy poziom absorpcji MAL po zastosowaniu kalcypotriolu można częściowo wyjaśnić jego wpływem na zwiększenie różnicowania komórek. Komórki te mogą zatem stać się bardziej podatne na działanie PDT. Innym możliwym mechanizmem działania miejscowego kalcypotriolu jest indukcja przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej [33].
W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym Torezan i wsp. [33] porównali skuteczność połączenia MAL-PDT z kalcypotriolem w maści (stosowanym w dawce 0,05 mg/g raz dziennie przez 15 dni przed PDT) z MAL-PDT w monoterapii na ogniska AK na skórze głowy. W obu grupach przed rozpoczęciem leczenia wykonano zabieg łyżeczkowania zmian. Wykazano, że w przypadku ognisk AK I stopnia skuteczność obu metod była porównywalna, natomiast w odniesieniu do zmian stopnia II leczenie skojarzone było bardziej skuteczne. Leczenie skojarzone wiązało się z bardziej nasilonymi dolegliwościami bólowymi i częstszym występowaniem innych objawów niepożądanych (rumień, obrzęk, strupy) w porównaniu z PDT w monoterapii. Autorzy stwierdzili większe nasilenie fluorescencji PpIX przed naświetlaniami PDT w miejscach wcześniejszego zastosowania kalcypotriolu. Bardziej nasilone dolegliwości bólowe w miejscach, gdzie zastosowano kalcypotriol, mogą zatem wynikać ze zwiększonej akumulacji PpIX w komórkach. Z uwagi na wyższą skuteczność leczenia zmian II niż I stopnia autorzy sugerują potrzebę zbadania skuteczności połączenia kalcypotriolu z PDT w leczeniu ognisk AK III stopnia [33].
Skojarzenie terapii fotodynamicznej z mikronakłuciami
Wstępne leczenie za pomocą mikronakłuć (microneedling) zwiększa skuteczność PDT i leków miejscowych. Mikronakłucia można uzyskać za pomocą działania wielu małych igieł na rolce lub stemplu mechanicznym, które przebijają powierzchowne warstwy naskórka, umożliwiając zwiększone dostarczanie fotouczulacza do komórek dysplastycznych. Początkowo opracowano połączenie mikronakłuć z PDT, aby skrócić czas inkubacji fotouczulacza i zwiększyć skuteczność PDT poprzez ułatwienie dostarczania leku przez mikrokanaliki. W kilku randomizowanych badaniach klinicznych porównano skuteczność i działania niepożądane PDT wspomaganej mikronakłuciami z PDT w monoterapii. Wyniki sugerują, że wstępne leczenie mikronakłuciami może zwiększyć skuteczność PDT, szczególnie w przypadkach zmian opornych na leczenie. Konieczne wydaje się jednak ustalenie standardów w zakresie procedury mikronakłuć stosowanej przed PDT w praktyce klinicznej [14].
Wnioski
Istnieje wiele skutecznych procedur ukierunkowanych na pojedyncze zmiany AK oraz na obszar zagrożenia nowotworowego. Sekwencyjne łączenie różnych metod dodatkowo zwiększa liczbę możliwych opcji terapeutycznych. Ponadto trudno jest ocenić, które leczenie skojarzone jest najbardziej skuteczne, ale wykorzystanie synergistycznego działania metod ukierunkowanych na poszczególne zmiany AK oraz na pole kanceryzacji może być pomocne w przypadku leczenia rozległych, hiperkeratotycznych ognisk AK. Należy jednak pamiętać, że większość metod stosowanych w monoterapii jest skuteczna w usuwaniu wysokiego odsetka ognisk AK, szczególnie w przypadku zmian I stopnia, które nie były wcześniej leczone [14]. Połączenie PDT z innymi metodami wydaje się słuszne w przypadku licznych, hiperkeratotycznych ognisk AK, zwłaszcza w lokalizacjach trudno poddających się leczeniu. U wszystkich osób z ogniskami AK należy zalecić skuteczną fotoprotekcję z wykorzystaniem filtrów o wysokim wskaźniku SPF oraz odzieży .
Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.
Piśmiennictwo
1. Bartosińska J., Gerkowicz A., Niewiedzioł M., Szczepanik-Kułak P., Kwaśny M., Krasowska D.: Application of photodynamic therapy with the use of superluminescent light-emitting diode (sLED) lamp in actinic keratosis. Przegl Dermatol/Dermatol Rev 2019, 106, 372-383.
2. Zalaudek I., Giacomel J., Schmid K., Bondino S., Rosendahl C., Cavicchini S., et al.: Dermatoscopy of facial actinic keratosis, intraepidermal carcinoma, and invasive squamous cell carcinoma: a progression model. J Am Acad Dermatol 2012, 66, 589-597.
3. Olsen E.A., Abernethy M.L., Kulp-Shorten C., Callen J.P., Glazer S.D., Huntley A., et al.: A double-blind, vehicle-controlled study evaluating masoprocol cream in the treatment of actinic keratoses on the head and neck. J Am Acad Dermatol 1991, 24, 738-743.
4. Zalaudek I., Piana S., Moscarella E., Longo C., Zendri E., Castagnetti F., et al.: Morphologic grading and treatment of facial actinic keratosis. Clin Dermatol 2014, 32, 80-87.
5. Torezan L.A., Festa-Neto C.: Cutaneous field cancerization: clinical, histopathological and therapeutic aspects. An Bras Dermatol 2013, 88, 775-786.
6. Włodarkiewicz A., Narbutt J., Adamski Z., Chodorowska G., Kaszuba A., Reich A., et al.: Rogowacenie słoneczne – aktualny stan wiedzy. Stanowisko ekspertów Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego. Przegl Dermatol 2014, 101, 156-167.
7. Arenberger P., Arenbergerova M.: New and current preventive treatment options in actinic keratosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017, 31, 13-17.
8. Chen A.C., Martin A.J., Choy B., Fernández-Peñas P., Dalziell R.A., McKenzie C.A., et al: A phase 3 randomized trial of nicotinamide for skin-cancer chemoprevention. N Engl J Med 2015 22, 1618-1626.
9. Wan M.T., Lin J.Y.: Current evidence and applications of photodynamic therapy in dermatology. Clin Cosmet Investig Dermatol 2014, 21, 145-163.
10. Tampa M., Sarbu M.I., Matei C., Mitran C.I., Mitran M.I., Caruntu C.: Photodynamic therapy: a hot topic in dermato-oncology. Oncol Lett 2019, 17, 4085-4093.
11. Steeb T., Schlager J.G., Kohl C., Ruzicka T., Heppt M.V., Berking C.: Laser-assisted photodynamic therapy for actinic keratosis: A systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol 2019, 80, 947-956.
12. de Oliveira E.C.V., da Motta V.R.V., Pantoja P.C., Ilha C.S.O., Magalhães R.F., Galadari H., et al.: Actinic keratosis – review for clinical practice. Int J Dermatol 2019, 58, 400-407.
13. Morton C.A., Szeimies R.M., Basset-Seguin N., Calzavara-Pinton P., Gilaberte Y., Haedersdal M., et al.: European Dermatology Forum Guidelines on topical photodynamic therapy 2019 Part 1: treatment delivery and established indications – actinic keratoses, Bowen’s disease and basal cell carcinomas. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019, 33, 2225-2238.
14. Steeb T., Wessely A., Leiter U., French L.E., Berking C., Heppt M.V.: The more the better? An appraisal of combination therapies for actinic keratosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020, 34, 727-732.
15. Heppt M.V., Steeb T., Leiter U., Berking C.: Efficacy of photodynamic therapy combined with topical interventions for the treatment of actinic keratosis: a meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019, 33, 863-873.
16. Vrani F., Sotiriou E., Lazaridou E., Vakirlis E., Sideris N., Kirmanidou E., et al.: Short incubation fractional CO2 laser-assisted photodynamic therapy vs. conventional photodynamic therapy in field-cancerized skin: 12-month follow-up results of a randomized intraindividual comparison study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019, 33, 79-83.
17. Togsverd-Bo K., Lei U., Erlendsson A.M., Taudorf E.H., Philipsen P.A., Wulf H.C., et al.: Combination of ablative fractional laser and daylight-mediated photodynamic therapy for actinic keratosis in organ transplant recipients – a randomized controlled trial. Br J Dermatol 2015, 172, 467-474.
18. Helsing P., Togsverd-Bo K., Veierod M.B., Mork G., Haedersdal M.: Intensified fractional CO2 laser-assisted photodynamic therapy vs. Laser alone for organ transplant recipients with multiple actinic keratoses and wart-like lesions: a randomized half-side comparative trial on dorsal hands. Br J Dermatol 2013, 169, 1087-1092.
19. Jansen M.H.E., Kessels J.P.H.M., Nelemans P.J., Kouloubis N., Arits A.H.M.M., van Pelt H.P.A., et al.: Randomized trial of four treatment approaches for actinic keratosis. N Engl J Med 2019, 7, 935-946.
20. Held L., Eigentler T.K., Leiter U., Garbe C., Berneburg M.J.: Effective combination of photodynamic therapy and imiquimod 5% cream in the treatment of actinic keratoses: three cases. Biomed Res Int 2013, 102698.
21. Bhatta A.K., Wang P., Keyal U., Zhao Z., Ji J., Zhu L.: Therapeutic effect of imiquimod enhanced ALA-PDT on cutaneous squamous cell carcinoma. Photodiagnosis Photodyn Ther 2018, 23, 273-280.
22. Serra-Guillén C., Nagore E., Hueso L., Traves V., Messeguer F., Sanmartín O., et al.: A randomized pilot comparative study of topical methyl aminolevulinate photodynamic therapy versus imiquimod 5% versus sequential application of both therapies in immunocompetent patients with actinic keratosis: clinical and histologic outcomes. J Am Acad Dermatol 2012, 66, e131-137.
23. Tanaka N., Ohata C., Ishii N., Imamura K., Ueda A., Furumura M., et al.: Comparative study for the effect of photodynamic therapy, imiquimod immunotherapy and combination of both therapies on 40 lesions of actinic keratosis in Japanese patients. J Dermatol 2013, 40, 962-967.
24. Dianzani C., Conforti C., Giuffrida R., Corneli P., di Meo N., Farinazzo E., et al.: Current therapies for actinic keratosis. Int J Dermatol 2020, 59, 677-684.
25. Pei S., Kaminska E.C.N., Tsoukas M.M.: Treatment of actinic keratoses: a randomized split-site approach comparison of sequential 5-fluorouracil and 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy to 5-aminolevulinic acid photodynamic monotherapy. Dermatol Surg 2017, 43, 1170-1175.
26. Nissen C.V., Heerfordt I.M., Wiegell S.R., Mikkelsen C.S., Wulf H.C.: Pretreatment with 5-fluorouracil cream enhances the efficacy of daylight-mediated photodynamic therapy for actinic keratosis. Acta Derm Venereol 2017, 97, 617-621.
27. Van der Geer S., Krekels G.A.: Treatment of actinic keratoses on the dorsum of the hands: ALA-PDT versus diclofenac 3% gel followed by ALA-PDT. A placebo-controlled, double-blind, pilot study. J Dermatolog Treat 2009, 20, 259-265.
28. Cantisani C., Paolino G., Scarnò M., Didona D., Tallarico M., Moliterni E., et al.: Sequential methyl-aminolevulinate daylight photodynamic therapy and diclofenac plus hyaluronic acid gel treatment for multiple actinic keratosis evaluation. Dermatol Ther 2018, 31, e12710.
29. Galitzer B.I.: Effect of retinoid pretreatment on outcomes of patients treated by photodynamic therapy for actinic keratosis of the hand and forearm. J Drugs Dermatol 2011, 10, 1124-1132.
30. Cramer P., Stockfleth E.: Actinic keratosis: where do we stand and where is the future going to take us? Expert Opin Emerg Drugs 2020, 20, 1-10.
31. Berman B., Nestor M.S., Newburger J., Park H., Swenson N.: Treatment of facial actinic keratoses with aminolevulinic acid photodynamic therapy (ALA-PDT) or ingenol mebutate 0.015% gel with and without prior treatment with ALA-PDT. J Drugs Dermatol 2014, 13, 1353-1356.
32. Juntongjin P., Pongprasert R.: Calcipotriol ointment shows comparable efficacy to topical steroids in chronic hand eczema. Dermatol Ther 2019, 32, e12956.
33. Torezan L., Grinblat B., Haedersdal M., Valente N., Festa-Neto C., Szeimies R.M.: A randomized split-scalp study comparing calcipotriol-assisted methyl aminolaevulinate photodynamic therapy (MAL-PDT) with conventional MAL-PDT for the treatment of actinic keratosis. Br J Dermatol 2018, 179, 829-835.
Zwykle obserwuje się od kilku do kilkunastu ognisk AK, rzadziej występuje pojedyncze ognisko chorobowe. Rogowacenie słoneczne może powstać na każdej powierzchni skóry narażonej na przewlekłą ekspozycję na promieniowanie UV, ale zazwyczaj zajmuje okolicę czołowo-ciemieniową, nos, małżowiny uszne oraz przedramiona i grzbiety rąk [1].
Rogowacenie słoneczne jest odmianą raka kolczystokomórkowego (squamous cell carcinoma – SCC) in situ, jakkolwiek ryzyko przejścia pojedynczej zmiany chorobowej w inwazyjną postać SCC waha się od 0,1% do 20% [2]. Ze względu na charakterystyczne cechy kliniczne – czerwono-różowe plamy oraz tarczki pokryte łuską, diagnoza jest stawiana na podstawie wywiadu, badania fizykalnego oraz dodatkowo dermoskopowego. Według Olsen wyróżniono trzy stopnie kliniczne AK [3], którym odpowiadają wzory dermoskopowe. Wczesne zmiany – AK I stopnia, są rozpoznawane podczas badania palpacyjnego: występują małe szorstkie plamki lub plamy, którym w dermoskopii odpowiada wzór czerwonej pseudosiatki i dyskretne białe łuski. AK II stopnia (zmiany widoczne, wyczuwalne) – w badaniu dermoskopowym widoczne jest rumieniowe tło z białymi lub żółtymi hiperkeratotycznymi czopami w poszerzonych ujściach mieszków włosowych (wzór truskawki).
AK III stopnia ma postać grubych, hiperkeratotycznych ognisk o zabarwieniu żółtym lub brązowym, w obrazie dermoskopowym dających obraz biało-żółtych obszarów bezstrukturalnych [4].
Zaobserwowano, że AK może występować w obrębie całych obszarów skóry przewlekle uszkodzonej na skutek działania promieni słonecznych, co przyczyniło się do powstania koncepcji „pola kanceryzacji” lub „obszaru zagrożenia nowotworowego”. Określenia te oznaczają, że w sąsiedztwie komórek nowotworowych, w klinicznie niezmienionej skórze, obecne są genetycznie zmienione klony keratynocytów, które wykazują tendencję do rozwoju zmian nowotworowych [4–6]. Z uwagi na potencjalną progresję raka in situ w inwazyjną postać SCC ogniska AK powinny być jak najwcześniej rozpoznawane i leczone. Wybór sposobu leczenia zależy od liczby, wielkości, czasu trwania i lokalizacji wykwitów. Ponadto ważny jest wiek i ogólny stan zdrowia pacjenta (immunosupresja, przebyte choroby nowotworowe skóry), jego gotowość do współpracy i stosowania się do zaleceń lekarskich (adherence i compliance) oraz spodziewany efekt kosmetyczny. Podstawowe znaczenie w skuteczności terapii ma unikanie ekspozycji na promieniowanie UV oraz ochrona przeciwsłoneczna (kremy z filtrem UV). Wykazano, że regularne stosowanie fotoprotekcji wpływa na zmniejszenie liczby widocznych klinicznie ognisk AK [4, 6]. Opisano również ochronny wpływ doustnie przyjmowanego nikotynamidu, który istotnie zmniejsza częstość występowania nowotworów skóry (non-melanoma skin cancer – NMSC) i ognisk AK u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka [7, 8].
Wśród metod leczenia AK o niskim ryzyku rozwoju SCC, tzn. poniżej 5 ognisk w danej okolicy, wymienia się krioterapię/kriodestrukcję, laseroterapię – zwłaszcza lasery: dwutlenkowęglowy (CO2) i erbowo-yagowy (Er-YAG), łyżeczkowanie i elektrokoagulację [6]. Chorzy z większą liczbą ognisk AK, z cechami rozległego fotouszkodzenia skóry lub w trakcie immunosupresji są zaliczani do grupy wysokiego ryzyka rozwoju inwazyjnego SCC i powinni być systematycznie monitorowani i kwalifikowani do terapii umożliwiających leczenie całego obszaru zagrożenia nowotworowego, do których należą: terapia fotodynamiczna (photodynamic therapy – PDT), 5-fluorouracyl (5-FU), diklofenak, imikwimod oraz mebutynian ingenolu [5–7].
Terapia fotodynamiczna
Terapia fotodynamiczna to metoda, której działanie jest uzależnione od obecności trzech czynników: substancji fotouczulającej, źródła światła i tlenu. Substancja fotouczulająca to cząsteczka, która penetruje do komórki docelowej i jest aktywowana przez światło o odpowiedniej długości fali. Obecnie jako fotouczulacz najczęściej wykorzystywany jest kwas α-aminolewulinowy (ALA) – biologiczny prekursor protoporfiryny IX (PpIX), lub jego metylowana pochodna – ester metyloaminolewulinowy (MAL). Fotouczulacz jest aplikowany na skórę, a następnie wychwytywany przez komórki. W patologicznie zmienionych keratynocytach substancja fotouczulająca kumulowana jest w znacznie większym stopniu niż w komórkach prawidłowych. Pochłanianie światła o odpowiedniej długości fali prowadzi do powstawania reaktywnych form tlenu, w tym tlenu singletowego. W efekcie dochodzi do trwałego uszkodzenia białek, kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), fosfolipidów, a także do zmian w mikrokrążeniu oraz miejscowej reakcji zapalnej i apoptozy komórek. Uszkodzenie otaczających zdrowych tkanek można zminimalizować poprzez modyfikację selektywności wychwytu oraz odpowiedni dobór długości światła i czasu trwania terapii [1, 9, 10]. Istotnym problemem jest ograniczona zdolność penetracji fotouczulacza. W zmianach hiperkeratotycznych głębokość wnikania fotouczulacza jest zdecydowanie osłabiona, w związku z tym konieczne jest dołączenie innej metody, umożliwiającej usunięcie nawarstwień rogowych [11]. W celu zmniejszenia rogowacenia pacjentom zaleca się stosowanie miejscowych retinoidów. Leczenie jest bardziej skuteczne w przypadku zmian na twarzy i skórze głowy niż w okolicach akralnych [10]. Skuteczność terapii można zwiększyć poprzez zastosowanie metod skojarzonych.
Głównym działaniem niepożądanym PDT jest ból podczas zabiegu, który utrudnia współpracę z pacjentem i zmniejsza jego motywację do kontynuacji leczenia [11]. Nie ma istotnej różnicy między skutecznością zabiegu z użyciem MAL i ALA, ale wykazano, że po zastosowaniu jako fotouczulacza ALA pacjenci zgłaszali mniejsze dolegliwości bólowe. Uważa się, że MAL jest bardziej selektywny dla komórek przedrakowych niż ALA [12]. Z kolei wprowadzenie modyfikacji PDT polegającej na wykorzystaniu światła dziennego (daylight PDT – dPDT) pozwala na zmniejszenie nasilenia i częstotliwości występowania działań niepożądanych. Zarówno ALA-PDT, jak i MAL-PDT są rekomendowane w leczeniu AK (zgodnie z europejskimi wytycznymi z 2019 r. dotyczącymi miejscowego PDT – siła zaleceń A, jakość dowodów I) [10, 13].
Cel pracy
Celem pracy jest przegląd możliwości leczenia rogowacenia słonecznego oraz obszaru zagrożenia nowotworowego z wykorzystaniem terapii fotodynamicznej w połączeniu z innymi metodami (leczenie skojarzone).
Leczenie skojarzone
Leczenie skojarzone AK polega na łączeniu metod o odmiennych mechanizmach działania w celu poprawy skuteczności: zabiegu chirurgicznego, kriochirurgii, technik laserowych, terapii fotodynamicznej oraz różnych preparatów miejscowych [7, 14]. Połączenie terapii ukierunkowanej na zmiany i na obszar zagrożenia nowotworowego jest uznaną kombinacją w leczeniu współwystępowania AK o różnym stopniu nasilenia, w tym zmian hiperkeratotycznych lub zajmujących rozległe powierzchnie skóry. Inną, rzadziej stosowaną opcją jest połączenie dwóch różnych rodzajów terapii obszaru zagrożenia nowotworowego [15]. U pacjentów z ogniskami AK o łagodnym i średnim nasileniu (stopień I i II wg Olsen) PDT daje bardzo dobre efekty terapeutyczne i kosmetyczne. Mniejszą skuteczność leczenia uzyskuje się w przypadku zmian hiperkeratotycznych (stopień III wg Olsen) oraz w sytuacji przeprowadzenia niepełnego zabiegu. W związku z powyższym łączenie PDT z inną metodą zabiegową lub miejscową aplikacją preparatu umożliwia pokonanie tych ograniczeń i przeprowadzenie skutecznej terapii [15].
Skojarzenie terapii fotodynamicznej z ablacyjnym laserem frakcyjnym
Połączenie PDT z ablacyjnym laserem frakcyjnym (ablative fractional laser – AFXL) umożliwia zwiększenie penetracji fotouczulacza, a tym samym poprawę efektów leczenia. Koncepcja takiego postępowania, nazwana wspomaganym laserowo dostarczaniem leku (laser-assisted drug delivery), po raz pierwszy została opisana w 1987 r. Początkowo stosowano laser ablacyjny CO2, a od 2004 r. metodę fototermolizy frakcyjnej z wykorzystaniem skupionych promieni lasera wytwarzających siatkę mikroskopijnych obrażeń z pozostawieniem skóry otaczającej w stanie nienaruszonym, tzw. pionowe mikrokanaliki. Wytworzone przez AFXL mikrokanaliki ułatwiają wnikanie preparatu z ALA lub MAL, zwiększając kumulację fotouczulacza w komórkach dysplastycznych. Obecnie najczęściej wykorzystywane lasery frakcyjne to laser Er-YAG (k = 2940 nm) oraz laser CO2 (k = 10600 nm) [11, 16]. Metaanaliza przeprowadzona przez Steeb i wsp. [11] wykazała większą skuteczność PDT po wcześniejszym zastosowaniu lasera frakcyjnego. Wynika to nie tylko z łatwiejszego gromadzenia PpIX, ale również z bezpośredniego wpływu cytotoksycznego AFXL na komórki docelowe. Leczenie skojarzone z laserem CO2 nie zwiększało dolegliwości bólowych [11].
W badaniach przeprowadzonych przez Togsverd-Bo i wsp. [17] oraz Helsing i wsp. [18] u pacjentów po przeszczepach narządów wykazano znacznie wyższy odsetek powodzenia leczenia w przypadku zastosowania terapii łączonej. Togsverd-Bo i wsp. [17] wykazali, że dPDT wspomagana laserem frakcyjnym jest skuteczniejsza i lepiej tolerowana w leczeniu ognisk AK. W związku z tym u osób po przeszczepianiu narządów preferowana powinna być PDT wspomagana laserem. Helsing i wsp. [18] porównywali terapię PDT łączoną z laserem frakcyjnym CO2 oraz terapię z wykorzystaniem wyłącznie lasera frakcyjnego CO2 do usuwania ognisk AK trudno poddających się leczeniu u osób po przeszcepieniach narządów. Autorzy wykazali, że terapia łączona była zdecydowanie bardziej skuteczna w całkowitym usunięciu zmian oraz zmniejszaniu grubości ognisk AK [11, 16]. Podobnie Steeb i wsp. [11] wykazali, że PDT skojarzona z laserem ablacyjnym zwiększa szansę ustąpienia zmian chorobowych w porównaniu z monoterapią PDT, bez znaczącej różnicy w odczuwaniu przez pacjenta dolegliwości bólowych. PDT skojarzona z laseroterapią może być leczeniem pierwszego wyboru w trudnych terapeutycznie przypadkach AK, takich jak obecność ognisk hiperkeratotycznych, zmiany w okolicach akralnych lub AK u biorców przeszczepów narządów [11].
Skojarzenie terapii fotodynamicznej z aplikacj¹ preparatów miejscowych
Preparatami miejscowymi stosowanymi w leczeniu ognisk AK są fluorouracyl 5% w kremie, diklofenak 3% w żelu, imikwimod 5% w kremie oraz mebutynian ingenolu 0,015% w żelu. Wykazano, że 12 miesięcy po zakończeniu leczenia licznych ognisk AK (stopień I–III) na skórze głowy skuteczniejszy był fluorouracyl 5%, w porównaniu z imikwimodem 5%, MAL-PDT i mebutynianem ingenolu 0,015% [19]. Stosowanie leczenia skojarzonego PDT z preparatami miejscowymi może stanowić dobrą opcję dla pacjentów z licznymi ogniskami AK i obszarem zagrożenia nowotworowego [15]. Leki miejscowe najczęściej łączone z PDT to 5-FU i imikwimod [15]. Rzadziej opisywano połączenie PDT z diklofenakiem, miejscowymi retinoidami, mebutynianem ingenolu i kalcypotriolem.
Skojarzenie terapii fotodynamicznej z imikwimodem
Imikwimod (5% krem), agonista receptora Toll-like 7 (TLR7) obecnego na komórkach dendrytycznych, makrofagach i monocytach, reguluje poziom cytokin (interferon (IFN)-α, IFN-γ, TNF-α, interleukina (IL)-2, IL-6, IL-8 i IL-12) i modyfikuje odpowiedź immunologiczną. Lek pobudza w skórze wrodzony układ odpornościowy poprzez transkrypcję mediatorów prozapalnych oraz stymuluje odporność nabytą przez aktywację komórek Langerhansa. Ze względu na działanie przeciwwirusowe, przeciwnowotworowe i immunomodulujące imikwimod jest stosowany w leczeniu chorób skóry. W terapii AK preparat z 5% imikwimodem zatwierdzono w schemacie 2 razy w tygodniu przez 16 tygodni [20, 21]. Zastosowanie kolejno PDT, a następnie (po ok. 4–8 tygodniach) 5% imikwimodu jest dobrze tolerowane, charakteryzuje się wysoką skutecznością, bezpieczeństwem i bardzo dobrym efektem kosmetycznym. W porównawczym, randomizowanym badaniu pilotażowym Serra-Guillén i wsp. [22] wykazali, że terapia łączona jest lepiej tolerowana i pozwala uzyskać większą satysfakcję z leczenia niż aplikacja imikwimodu w monoterapii. PDT z sekwencyjnym zastosowaniem imikwimodu wydaje się najskuteczniejsza w przypadku licznych ognisk AK lub obszaru zagrożenia nowotworowego zlokalizowanych na skórze twarzy i głowy [20]. Tanaka i wsp. [23] zaobserwowali, że monoterapia z użyciem imikwimodu lub PDT daje satysfakcjonujące wyniki w większości zmian AK. W bardziej opornych przypadkach zastosowanie terapii łączonej jest skuteczniejsze, ale związane z częstszym występowaniem działań niepożądanych, takich jak nadżerki i strupy [23].
Skojarzenie terapii fotodynamicznej z 5-fluorouracylem
5-fluorouracyl to analog pirymidyny, chemioterapeutyk o działaniu przeciwnowotworowym zaliczany do antymetabolitów. Mechanizm jego działania jest związany z hamowaniem syntazy tymidylanowej i włączeniem 5-FU do RNA i DNA. Jako lek podawany miejscowo jest skuteczny w leczeniu licznych ognisk AK. Jest łatwy w stosowaniu, działania niepożądane obejmują ból, świąd, pieczenie, rumień, stan zapalny i nadżerki w miejscu aplikacji. Na świecie dostępne są różne stężenia (0,5–5%) i formy galenowe (krem i roztwór) preparatów z 5-FU. Zalecany schemat stosowania to aplikacja preparatu 2 razy dziennie do wystąpienia nadżerki. Leczenie zwykle trwa 2–4 tygodnie [24]. Sekwencyjne zastosowanie 5-FU i PDT daje dobre efekty terapeutyczne i kosmetyczne. Synergizm tych dwóch metod wynika między innymi z ich działania na różne elementy strukturalne komórki. Podczas gdy PDT indukuje reakcję fototoksyczną i powstawanie reaktywnych form tlenu głównie w cytoplazmie komórki, 5-FU jako analog tyminy hamuje syntezę DNA w jądrze komórek nowotworowych. Po wniknięciu do komórki 5-FU ulega fosforylacji, rybozylacji i wiążąc się z syntetazą tymidylanową, hamuje syntezę tymidyny w jądrze. Brak tyminy prowadzi do zerwania nici DNA, co powoduje apoptozę komórek. Tymina ma kluczowe znaczenie w AK i SCC, ponieważ substytucja tyminy i cytozyny w niektórych obszarach DNA w genie p53 należy do najczęstszych mutacji. Dlatego miejscowe stosowanie 5-FU powoduje preferencyjne wyeliminowanie AK [25]. Preparat z 5-FU był wykorzystywany do wywołania stanu zapalnego i rumienia skóry w celu umożliwienia głębszego wniknięcia fotouczulacza [15]. Nissen i wsp. [26] wykazali, że leczenie zmian AK zlokalizowanych na grzbietach rąk z zastosowaniem połączenia 5-FU z dPDT było skuteczniejsze i nie powodowało większych dolegliwości bólowych niż zastosowanie wyłącznie dPDT. Badania Pei i wsp. [25] również potwierdziły większą skuteczność, tolerancję i lepsze efekty kosmetyczne sekwencyjnego leczenia z wykorzystaniem 5-FU i ALA-PDT w porównaniu z monoterapią ALA-PDT.
Skojarzenie terapii fotodynamicznej z diklofenakiem
Ogniska AK charakteryzują się zwiększoną ekspresją cyklooksygenazy 2 (COX-2), enzymu uczestniczącego w syntezie prostaglandyn. Ponadto uważa się, że prostaglandyny zwiększają ryzyko rozwoju nowotworów skóry indukowanych przez UV. W związku z tym diklofenak, niesteroidowy lek przeciwzapalny, stanowi opcję w leczeniu AK. Blokuje on aktywność cyklooksygenazy i hamuje cytokiny prozapalne indukowane przez promieniowanie UV. Dodatkowo blokuje proliferację komórek nowotworowych i angiogenezę oraz indukuje metaloproteinazy, powodując zwiększenie procesów keratolitycznych oraz degradacji kolagenu. Diklofenak jest dostępny w postaci 3% żelu w 2,5% hialuronianie sodu. W praktyce zaleca się jego codzienne stosowanie przez 60–90 dni. Wykorzystanie kwasu hialuronowego jako podłoża zapewnia większą skuteczność terapii, gdyż umożliwia lepsze przenikanie substancji aktywnej przez naskórek i górne warstwy skóry właściwej. Diklofenak jest dosyć dobrze tolerowany, objawy niepożądane obejmują świąd, rumień, suchość i złuszczanie. Powinno się unikać stosowania tego leku u osób z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy [24].
Wykazano, że zastosowanie diklofenaku 3% w żelu przez 4 tygodnie w leczeniu wstępnym przed ALA-PDT dawało nieznacznie lepsze efekty długoterminowe (badanie kontrolne po 12 miesiącach) w porównaniu z ALA-PDT w monoterapii [27]. Cantisani i wsp. [28] porównali skuteczność codziennej MAL-PDT (MAL-dPDT) w monoterapii z sekwencyjnym zastosowaniem preparatu z diklofenakiem 3%przez 30 dni przed sesją MAL-dPDT. Autorzy wykazali, że terapia sekwencyjna dawała mniejszy odczyn zapalny niż MAL-dPDT w monoterapii. Ponadto pozwalała zmniejszyć liczbę koniecznych sesji MAL-dPDT i w efekcie powodowała lepszą współpracę pacjenta oraz poprawę jakości życia [28].
Skojarzenie terapii fotodynamicznej z retinoidami miejscowymi
Miejscowe retinoidy są stosowane od ponad 30 lat w leczeniu chorób skóry, takich jak trądzik, melasma, łuszczyca, fotostarzenie i AK. Najczęściej stosowanymi miejscowymi retinoidami są tretynoina, adaptalen, izotretynoina, tazaroten, retinol (i jego estry) oraz retinaldehyd. Objawy niepożądane po zastosowaniu miejscowych retinoidów obejmują fotonadwrażliwość, rumień, nadżerki, świąd i bolesność [12, 24]. W badaniu Galitzera [29] oceniano bezpieczeństwo i skuteczność leczenia ognisk AK na grzbietach rąk i przedramion z wykorzystaniem 0,1% tazarotenu w żelu 2 razy dziennie przez 1 tydzień przed ALA-PDT. Badania potwierdziły znaczne zmniejszenie liczby ognisk AK po 8 tygodniach zarówno w grupie osób stosujących tazaroten przed ALA-PDT, jak i w grupie, w której zastosowano monoterapię ALA-PDT (różnice nie były istotne statystycznie). Po zastosowaniu monoterapii ALA-PDT redukcja zmian AK była na tyle duża, że dołączenie tazarotenu nie spowodowało znaczącej poprawy. Bezpośrednio po zakończeniu PDT obserwowano większe nasilenie rumienia w grupie osób stosujących tazaroten przed ALA-PDT. Na podstawie metaanalizy przeprowadzonej przez Heppt i wsp. [15] wydaje się, że wstępne leczenie zmian AK na grzbiecie ręki i przedramieniu tazarotenem 0,1% w żelu może zwiększać działanie terapeutyczne ALA-PDT bez ryzyka poważnych działań niepożądanych
Skojarzenie terapii fotodynamicznej z mebutynianem ingenolu
Mebutynian ingenolu (ingenol mebutate – IM) jest diterpenem pochodzącym z rośliny o nazwie Euphorbia peplus. Mechanizm jego działania nie jest w pełni poznany, ale modele in vivo i in vitro sugerują, że polega on na wywoływaniu śmierci komórek nowotworowych przez uszkodzenie ich błony plazmatycznej i mitochondriów oraz stymulacji odpowiedzi immunologicznej mediowanej przez neutrofile. W przypadku zajęcia obszarów skóry o powierzchni poniżej 25 cm² leczenie musi być stosowane przez dwa kolejne dni (preparat o stężeniu 0,015% dla zmian na tułowiu lub kończynach) lub trzy kolejne dni (preparat o stężeniu 0,05% dla zmian na twarzy lub skórze głowy). Leczenie większych obszarów jest długotrwałe ze względu na konieczność 8-tygodniowej przerwy pomiędzy każdym cyklem leczenia. Opisywane objawy niepożądane to rumień, obrzęk, złuszczanie, strupy, ból oraz powierzchowne owrzodzenie w miejscu aplikacji, ustępujące po 2 tygodniach od zakończenia leczenia [12, 30]. Berman i wsp. [31] porównali skuteczność i tolerancję leczenia ognisk AK na twarzy terapią łączoną ALA-PDT z IM przez 3 kolejne dni w porównaniu z każdą z tych metod w monoterapii. Wykazano, że monoterapia ALA-PDT lub IM oraz leczenie skojarzone mają podobną skuteczność. Najmniej działań niepożądanych obserwowano po ALA-PDT w monoterapii [31]. W związku ze stwierdzonym częstszym występowaniem raka skóry na obszarze leczonym IM w porównaniu z imikwimodem Europejska Agencja Leków (EMA) zaleciła na początku 2020 r. zaprzestanie stosowania IM. Istotne są także wyniki badań klinicznych dotyczących estru mebutynianu ingenolu – disoksatemu ingenolu, w których wykazano większą częstość występowania nowotworów skóry niż w grupie kontrolnej (7,7 vs 2,9%) [30].
Skojarzenie terapii fotodynamicznej z kalcypotriolem
Analogi witaminy D3 specyficznie wiążą się z receptorami witaminy D wykazującymi ekspresję na keratynocytach, melanocytach i komórkach zapalnych. Analogi witaminy D3 regulują proliferację i różnicowanie keratynocytów. Potwierdzono również ich działanie przeciwzapalne wynikające z hamowania cytotoksycznych komórek T i komórek NK oraz obniżenia poziomu cytokin zapalnych. Kalcypotriol, syntetyczna miejscowa pochodna witaminy D, jest stosowany w łuszczycy. Opisano również jego skuteczność w leczeniu innych chorób: twardziny ograniczonej, bielactwa i rybiej łuski. Miejscowe analogi witaminy D są dobrze tolerowane, jednak częstymi działaniami niepożądanymi po długotrwałym stosowaniu są podrażnienie i złuszczanie. Rzadko obserwuje się hiperkalcemię i hiperurykemię u osób stosujących preparat w ilości powyżej 100 g kalcypotriolu na tydzień [32]. Dokładny mechanizm działania PDT wspomaganego miejscowymi analogami witaminy D wciąż pozostaje nieznany. Wyższy poziom absorpcji MAL po zastosowaniu kalcypotriolu można częściowo wyjaśnić jego wpływem na zwiększenie różnicowania komórek. Komórki te mogą zatem stać się bardziej podatne na działanie PDT. Innym możliwym mechanizmem działania miejscowego kalcypotriolu jest indukcja przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej [33].
W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym Torezan i wsp. [33] porównali skuteczność połączenia MAL-PDT z kalcypotriolem w maści (stosowanym w dawce 0,05 mg/g raz dziennie przez 15 dni przed PDT) z MAL-PDT w monoterapii na ogniska AK na skórze głowy. W obu grupach przed rozpoczęciem leczenia wykonano zabieg łyżeczkowania zmian. Wykazano, że w przypadku ognisk AK I stopnia skuteczność obu metod była porównywalna, natomiast w odniesieniu do zmian stopnia II leczenie skojarzone było bardziej skuteczne. Leczenie skojarzone wiązało się z bardziej nasilonymi dolegliwościami bólowymi i częstszym występowaniem innych objawów niepożądanych (rumień, obrzęk, strupy) w porównaniu z PDT w monoterapii. Autorzy stwierdzili większe nasilenie fluorescencji PpIX przed naświetlaniami PDT w miejscach wcześniejszego zastosowania kalcypotriolu. Bardziej nasilone dolegliwości bólowe w miejscach, gdzie zastosowano kalcypotriol, mogą zatem wynikać ze zwiększonej akumulacji PpIX w komórkach. Z uwagi na wyższą skuteczność leczenia zmian II niż I stopnia autorzy sugerują potrzebę zbadania skuteczności połączenia kalcypotriolu z PDT w leczeniu ognisk AK III stopnia [33].
Skojarzenie terapii fotodynamicznej z mikronakłuciami
Wstępne leczenie za pomocą mikronakłuć (microneedling) zwiększa skuteczność PDT i leków miejscowych. Mikronakłucia można uzyskać za pomocą działania wielu małych igieł na rolce lub stemplu mechanicznym, które przebijają powierzchowne warstwy naskórka, umożliwiając zwiększone dostarczanie fotouczulacza do komórek dysplastycznych. Początkowo opracowano połączenie mikronakłuć z PDT, aby skrócić czas inkubacji fotouczulacza i zwiększyć skuteczność PDT poprzez ułatwienie dostarczania leku przez mikrokanaliki. W kilku randomizowanych badaniach klinicznych porównano skuteczność i działania niepożądane PDT wspomaganej mikronakłuciami z PDT w monoterapii. Wyniki sugerują, że wstępne leczenie mikronakłuciami może zwiększyć skuteczność PDT, szczególnie w przypadkach zmian opornych na leczenie. Konieczne wydaje się jednak ustalenie standardów w zakresie procedury mikronakłuć stosowanej przed PDT w praktyce klinicznej [14].
Wnioski
Istnieje wiele skutecznych procedur ukierunkowanych na pojedyncze zmiany AK oraz na obszar zagrożenia nowotworowego. Sekwencyjne łączenie różnych metod dodatkowo zwiększa liczbę możliwych opcji terapeutycznych. Ponadto trudno jest ocenić, które leczenie skojarzone jest najbardziej skuteczne, ale wykorzystanie synergistycznego działania metod ukierunkowanych na poszczególne zmiany AK oraz na pole kanceryzacji może być pomocne w przypadku leczenia rozległych, hiperkeratotycznych ognisk AK. Należy jednak pamiętać, że większość metod stosowanych w monoterapii jest skuteczna w usuwaniu wysokiego odsetka ognisk AK, szczególnie w przypadku zmian I stopnia, które nie były wcześniej leczone [14]. Połączenie PDT z innymi metodami wydaje się słuszne w przypadku licznych, hiperkeratotycznych ognisk AK, zwłaszcza w lokalizacjach trudno poddających się leczeniu. U wszystkich osób z ogniskami AK należy zalecić skuteczną fotoprotekcję z wykorzystaniem filtrów o wysokim wskaźniku SPF oraz odzieży .
Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.
Piśmiennictwo
1. Bartosińska J., Gerkowicz A., Niewiedzioł M., Szczepanik-Kułak P., Kwaśny M., Krasowska D.: Application of photodynamic therapy with the use of superluminescent light-emitting diode (sLED) lamp in actinic keratosis. Przegl Dermatol/Dermatol Rev 2019, 106, 372-383.
2. Zalaudek I., Giacomel J., Schmid K., Bondino S., Rosendahl C., Cavicchini S., et al.: Dermatoscopy of facial actinic keratosis, intraepidermal carcinoma, and invasive squamous cell carcinoma: a progression model. J Am Acad Dermatol 2012, 66, 589-597.
3. Olsen E.A., Abernethy M.L., Kulp-Shorten C., Callen J.P., Glazer S.D., Huntley A., et al.: A double-blind, vehicle-controlled study evaluating masoprocol cream in the treatment of actinic keratoses on the head and neck. J Am Acad Dermatol 1991, 24, 738-743.
4. Zalaudek I., Piana S., Moscarella E., Longo C., Zendri E., Castagnetti F., et al.: Morphologic grading and treatment of facial actinic keratosis. Clin Dermatol 2014, 32, 80-87.
5. Torezan L.A., Festa-Neto C.: Cutaneous field cancerization: clinical, histopathological and therapeutic aspects. An Bras Dermatol 2013, 88, 775-786.
6. Włodarkiewicz A., Narbutt J., Adamski Z., Chodorowska G., Kaszuba A., Reich A., et al.: Rogowacenie słoneczne – aktualny stan wiedzy. Stanowisko ekspertów Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego. Przegl Dermatol 2014, 101, 156-167.
7. Arenberger P., Arenbergerova M.: New and current preventive treatment options in actinic keratosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017, 31, 13-17.
8. Chen A.C., Martin A.J., Choy B., Fernández-Peñas P., Dalziell R.A., McKenzie C.A., et al: A phase 3 randomized trial of nicotinamide for skin-cancer chemoprevention. N Engl J Med 2015 22, 1618-1626.
9. Wan M.T., Lin J.Y.: Current evidence and applications of photodynamic therapy in dermatology. Clin Cosmet Investig Dermatol 2014, 21, 145-163.
10. Tampa M., Sarbu M.I., Matei C., Mitran C.I., Mitran M.I., Caruntu C.: Photodynamic therapy: a hot topic in dermato-oncology. Oncol Lett 2019, 17, 4085-4093.
11. Steeb T., Schlager J.G., Kohl C., Ruzicka T., Heppt M.V., Berking C.: Laser-assisted photodynamic therapy for actinic keratosis: A systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol 2019, 80, 947-956.
12. de Oliveira E.C.V., da Motta V.R.V., Pantoja P.C., Ilha C.S.O., Magalhães R.F., Galadari H., et al.: Actinic keratosis – review for clinical practice. Int J Dermatol 2019, 58, 400-407.
13. Morton C.A., Szeimies R.M., Basset-Seguin N., Calzavara-Pinton P., Gilaberte Y., Haedersdal M., et al.: European Dermatology Forum Guidelines on topical photodynamic therapy 2019 Part 1: treatment delivery and established indications – actinic keratoses, Bowen’s disease and basal cell carcinomas. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019, 33, 2225-2238.
14. Steeb T., Wessely A., Leiter U., French L.E., Berking C., Heppt M.V.: The more the better? An appraisal of combination therapies for actinic keratosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020, 34, 727-732.
15. Heppt M.V., Steeb T., Leiter U., Berking C.: Efficacy of photodynamic therapy combined with topical interventions for the treatment of actinic keratosis: a meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019, 33, 863-873.
16. Vrani F., Sotiriou E., Lazaridou E., Vakirlis E., Sideris N., Kirmanidou E., et al.: Short incubation fractional CO2 laser-assisted photodynamic therapy vs. conventional photodynamic therapy in field-cancerized skin: 12-month follow-up results of a randomized intraindividual comparison study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019, 33, 79-83.
17. Togsverd-Bo K., Lei U., Erlendsson A.M., Taudorf E.H., Philipsen P.A., Wulf H.C., et al.: Combination of ablative fractional laser and daylight-mediated photodynamic therapy for actinic keratosis in organ transplant recipients – a randomized controlled trial. Br J Dermatol 2015, 172, 467-474.
18. Helsing P., Togsverd-Bo K., Veierod M.B., Mork G., Haedersdal M.: Intensified fractional CO2 laser-assisted photodynamic therapy vs. Laser alone for organ transplant recipients with multiple actinic keratoses and wart-like lesions: a randomized half-side comparative trial on dorsal hands. Br J Dermatol 2013, 169, 1087-1092.
19. Jansen M.H.E., Kessels J.P.H.M., Nelemans P.J., Kouloubis N., Arits A.H.M.M., van Pelt H.P.A., et al.: Randomized trial of four treatment approaches for actinic keratosis. N Engl J Med 2019, 7, 935-946.
20. Held L., Eigentler T.K., Leiter U., Garbe C., Berneburg M.J.: Effective combination of photodynamic therapy and imiquimod 5% cream in the treatment of actinic keratoses: three cases. Biomed Res Int 2013, 102698.
21. Bhatta A.K., Wang P., Keyal U., Zhao Z., Ji J., Zhu L.: Therapeutic effect of imiquimod enhanced ALA-PDT on cutaneous squamous cell carcinoma. Photodiagnosis Photodyn Ther 2018, 23, 273-280.
22. Serra-Guillén C., Nagore E., Hueso L., Traves V., Messeguer F., Sanmartín O., et al.: A randomized pilot comparative study of topical methyl aminolevulinate photodynamic therapy versus imiquimod 5% versus sequential application of both therapies in immunocompetent patients with actinic keratosis: clinical and histologic outcomes. J Am Acad Dermatol 2012, 66, e131-137.
23. Tanaka N., Ohata C., Ishii N., Imamura K., Ueda A., Furumura M., et al.: Comparative study for the effect of photodynamic therapy, imiquimod immunotherapy and combination of both therapies on 40 lesions of actinic keratosis in Japanese patients. J Dermatol 2013, 40, 962-967.
24. Dianzani C., Conforti C., Giuffrida R., Corneli P., di Meo N., Farinazzo E., et al.: Current therapies for actinic keratosis. Int J Dermatol 2020, 59, 677-684.
25. Pei S., Kaminska E.C.N., Tsoukas M.M.: Treatment of actinic keratoses: a randomized split-site approach comparison of sequential 5-fluorouracil and 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy to 5-aminolevulinic acid photodynamic monotherapy. Dermatol Surg 2017, 43, 1170-1175.
26. Nissen C.V., Heerfordt I.M., Wiegell S.R., Mikkelsen C.S., Wulf H.C.: Pretreatment with 5-fluorouracil cream enhances the efficacy of daylight-mediated photodynamic therapy for actinic keratosis. Acta Derm Venereol 2017, 97, 617-621.
27. Van der Geer S., Krekels G.A.: Treatment of actinic keratoses on the dorsum of the hands: ALA-PDT versus diclofenac 3% gel followed by ALA-PDT. A placebo-controlled, double-blind, pilot study. J Dermatolog Treat 2009, 20, 259-265.
28. Cantisani C., Paolino G., Scarnò M., Didona D., Tallarico M., Moliterni E., et al.: Sequential methyl-aminolevulinate daylight photodynamic therapy and diclofenac plus hyaluronic acid gel treatment for multiple actinic keratosis evaluation. Dermatol Ther 2018, 31, e12710.
29. Galitzer B.I.: Effect of retinoid pretreatment on outcomes of patients treated by photodynamic therapy for actinic keratosis of the hand and forearm. J Drugs Dermatol 2011, 10, 1124-1132.
30. Cramer P., Stockfleth E.: Actinic keratosis: where do we stand and where is the future going to take us? Expert Opin Emerg Drugs 2020, 20, 1-10.
31. Berman B., Nestor M.S., Newburger J., Park H., Swenson N.: Treatment of facial actinic keratoses with aminolevulinic acid photodynamic therapy (ALA-PDT) or ingenol mebutate 0.015% gel with and without prior treatment with ALA-PDT. J Drugs Dermatol 2014, 13, 1353-1356.
32. Juntongjin P., Pongprasert R.: Calcipotriol ointment shows comparable efficacy to topical steroids in chronic hand eczema. Dermatol Ther 2019, 32, e12956.
33. Torezan L., Grinblat B., Haedersdal M., Valente N., Festa-Neto C., Szeimies R.M.: A randomized split-scalp study comparing calcipotriol-assisted methyl aminolaevulinate photodynamic therapy (MAL-PDT) with conventional MAL-PDT for the treatment of actinic keratosis. Br J Dermatol 2018, 179, 829-835.
