Znaczenie receptorów dla fragmentu Fc przeciwciał w patogenezie autoimmunizacyjnych dermatoz pęcherzowych
Autor: Andrzej Kordas
Data: 19.05.2014
Źródło: Justyna Gornowicz-Porowska, Marian Dmochowski, Paweł Pietkiewicz, Monika Bowszyc-Dmochowska Pracownia Autoimmunizacyjnych Dermatoz Pęcherzowych, Pracownia Histopatologii i Immunopatologii Skóry, Katedra i Klinika Dermatologii, UM w Poznaniu
Wiadomo, że receptory Fc (FcRs) są modulatorami odpowiedzi immunologicznej organizmu i odgrywają istotną rolę w patomechanizmie wielu chorób o podłożu autoimmunizacyjnycm (1), jednakże ich znaczenie i możliwe wykorzystanie terapeutyczne w autoimmunizacyjnych dermatozach pęcherzowych (ADP) pozostaje niejasne. FcRs odgrywają kluczową rolę w aktywacji i ujemnej regulacji odpowiedzi immunologicznej poprzez związanie do fragmentu Fc patogennych autoprzeciwciał.
Ponadto FcRs mogą uczestniczyć w różnych ścieżkach sygnalizacyjnych, zarówno wewnątrz- i zewnątrzkomórkowych, przez co wpływają na utratę tolerancji immunologicznej. Zatem, w wielu chorobach o podłożu autoimmunizacyjnym może być obserwowany zmieniony profil ekspresji FcRs lub obecność ich różnych wariantów allelicznych z zaburzoną funkcją. Zmienione fizjologiczne funkcje FcRs mogą następnie indukować patologiczną autoimmunizację, autozapalenie lub nawet nowotworzenie.
Ujawniono zaangażowanie neutrofilów, zwłaszcza wydzielanych przez nie enzymów (np. elastazy neutrofilów), w zniszczenie połączenia skórno-naskórkowego, oraz w nikłym stopniu desmosomów, i w dalszym etapie w wytworzenie pęcherza w przebiegu ADP (2). W związku z tym rozważa się zaangażowanie zmienionego systemu regulacji FcRs, który może aktywować komórki zapalne i konsekwentne wydzielanie różnych proteaz. Koniecznym zatem wydaje się identyfikacja ludzkich FcRs na komórkach zapalnych (w kontekście ADP, głównie na neutrofilach) dla właściwej klasy/izotypu immunoglobulin oraz określenie specyficzności/powinowactwa poszczególnych FcRs i ich związku z biologiczną czynnością autoprzeciwciał/wzbudzeniem patologicznej autoimmunizacji. Wiadomo, że pemfigoid pęcherzowy (BP) oraz pęcherzyca zwykła i liściasta to dermatozy IgG-mediowane, przy czym udowodniono istotność podklas, zwłaszcza IgG4 w czynnej fazie tych chorób (3). Zatem FcgammaRI, FcgammaRIIA, IIB i IIC oraz FcgammaRIIIAV158, do których wiąże się izotop IgG4 (4) powinny być szerzej przeanalizowane. W tym kontekście należy szczególnie rozważyć rolę FcgammaRIIA. Fragmenty Fc autoprzeciwciał mogą angażować i aktywować ludzkie neutrofile przez FcgammaRIIa, co stanowi możliwy mechanizm uczynniania szlaków przekazywania sygnałów FcRs-mediowanych w ludzkich neutrofilach skutkujący zapoczątkowaniem procesu zapalenia i wytworzeniem pęcherza.
Dalsze zbadanie roli poszczególnych FcRs może być pomocne w wyjaśnieniu konkretnych mechanizmów enzymatyczno-molekularnych (jak zmiany w funkcji/strukturze FcRs spowodowane są oddziaływaniem z patogennymi autoprzeciwciałami) leżących u podstawy ADP, a także udoskonaleniu technologii procesu diagnostycznego (wykrycie aktywacji odpowiednich FcRs) i terapeutycznego (terapia celowana modulująca funkcję odpowiednich FcRs) tej grupy chorób.
1. Nimmerjahn F.: Activating and inhibitory FcgammaRs in autoimmune disorders. Springer Semin Immunopathol 2006;28:305-19.
2. Gornowicz-Porowska J.: Expression of neutrophil elastase in relation to the autoimmunity to epidermal transglutaminase, BP180, BP230, desmoglein 1 and 3 in autoimmune blistering dermatoses. ISBN 978-3-8454-3373-8, LAP Lambert Academic Publishing GmbH&Co Kg. 2012.
3. Gornowicz-Porowska J, Pietkiewicz P, Bowszyc-Dmochowska M, Dmochowski M. Immunoglobulin G4 is prevailing over immunoglobulin G1 in autoimmunity of pemphigus and bullous pemphigoid: analysis of tissue-bound antibodies in active diseases. Centr. Eur. J. Immunol. 2013;38 (1): 80-91.
4. Bruhns P, Iannascoli B, England P, Mancardi DA, Fernandez N, Jorieux S, Daëron M. Specificity and affinity of human Fcgamma receptors and their polymorphic variants for human IgG subclasses. Blood. 2009 Apr 16;113(16):3716-25.
Legenda do ryciny:
Złogi elastazy neutrofilów (NE) w preparacie immunohistochemicznym skóry wykwitowej (pęcherz podnaskórkowy) pacjentki z pemfigoidem pęcherzowym, u której testem ELISA stwierdzono następujące poziomy surowiczych autoprzeciwciał: anty-BP180 IgG 24,12 U/ml, anty-BP230 IgG 27,53 U/ml, przy punkcie odcięcia 9 U/ml (immunoperoksydazowe barwienie skrawków parafinowych, oryginalne powiększenie x200).
Ujawniono zaangażowanie neutrofilów, zwłaszcza wydzielanych przez nie enzymów (np. elastazy neutrofilów), w zniszczenie połączenia skórno-naskórkowego, oraz w nikłym stopniu desmosomów, i w dalszym etapie w wytworzenie pęcherza w przebiegu ADP (2). W związku z tym rozważa się zaangażowanie zmienionego systemu regulacji FcRs, który może aktywować komórki zapalne i konsekwentne wydzielanie różnych proteaz. Koniecznym zatem wydaje się identyfikacja ludzkich FcRs na komórkach zapalnych (w kontekście ADP, głównie na neutrofilach) dla właściwej klasy/izotypu immunoglobulin oraz określenie specyficzności/powinowactwa poszczególnych FcRs i ich związku z biologiczną czynnością autoprzeciwciał/wzbudzeniem patologicznej autoimmunizacji. Wiadomo, że pemfigoid pęcherzowy (BP) oraz pęcherzyca zwykła i liściasta to dermatozy IgG-mediowane, przy czym udowodniono istotność podklas, zwłaszcza IgG4 w czynnej fazie tych chorób (3). Zatem FcgammaRI, FcgammaRIIA, IIB i IIC oraz FcgammaRIIIAV158, do których wiąże się izotop IgG4 (4) powinny być szerzej przeanalizowane. W tym kontekście należy szczególnie rozważyć rolę FcgammaRIIA. Fragmenty Fc autoprzeciwciał mogą angażować i aktywować ludzkie neutrofile przez FcgammaRIIa, co stanowi możliwy mechanizm uczynniania szlaków przekazywania sygnałów FcRs-mediowanych w ludzkich neutrofilach skutkujący zapoczątkowaniem procesu zapalenia i wytworzeniem pęcherza.
Dalsze zbadanie roli poszczególnych FcRs może być pomocne w wyjaśnieniu konkretnych mechanizmów enzymatyczno-molekularnych (jak zmiany w funkcji/strukturze FcRs spowodowane są oddziaływaniem z patogennymi autoprzeciwciałami) leżących u podstawy ADP, a także udoskonaleniu technologii procesu diagnostycznego (wykrycie aktywacji odpowiednich FcRs) i terapeutycznego (terapia celowana modulująca funkcję odpowiednich FcRs) tej grupy chorób.
1. Nimmerjahn F.: Activating and inhibitory FcgammaRs in autoimmune disorders. Springer Semin Immunopathol 2006;28:305-19.
2. Gornowicz-Porowska J.: Expression of neutrophil elastase in relation to the autoimmunity to epidermal transglutaminase, BP180, BP230, desmoglein 1 and 3 in autoimmune blistering dermatoses. ISBN 978-3-8454-3373-8, LAP Lambert Academic Publishing GmbH&Co Kg. 2012.
3. Gornowicz-Porowska J, Pietkiewicz P, Bowszyc-Dmochowska M, Dmochowski M. Immunoglobulin G4 is prevailing over immunoglobulin G1 in autoimmunity of pemphigus and bullous pemphigoid: analysis of tissue-bound antibodies in active diseases. Centr. Eur. J. Immunol. 2013;38 (1): 80-91.
4. Bruhns P, Iannascoli B, England P, Mancardi DA, Fernandez N, Jorieux S, Daëron M. Specificity and affinity of human Fcgamma receptors and their polymorphic variants for human IgG subclasses. Blood. 2009 Apr 16;113(16):3716-25.
Legenda do ryciny:
Złogi elastazy neutrofilów (NE) w preparacie immunohistochemicznym skóry wykwitowej (pęcherz podnaskórkowy) pacjentki z pemfigoidem pęcherzowym, u której testem ELISA stwierdzono następujące poziomy surowiczych autoprzeciwciał: anty-BP180 IgG 24,12 U/ml, anty-BP230 IgG 27,53 U/ml, przy punkcie odcięcia 9 U/ml (immunoperoksydazowe barwienie skrawków parafinowych, oryginalne powiększenie x200).
