Eurand Minitabs - innowacyjna formuła aplikacji kompleksu enzymatycznego pankreatyny

Nowoczesna technologia stałych doustnych postaci leku, poprzez zastosowanie wielkocząsteczkowych polimerów generuje cały szereg nowych rozwiązań formulacyjnych. Nowe technologie zapewniają optymalne parametry uwalniania substancji biologicznie czynnych, zwiększając w ten sposób efektywność farmakoterapeutyczną gotowego produktu leczniczego. Omówiono podstawowe właściwości innowacyjnej technologii Eurand Minitabs dającej możliwość tabletkowania substancji labilnych technologicznie i aplikacyjnie takich jak kompleks enzymatyczny pankreatyny. Zastosowanie kapsułkowanych minitabletek powlekanych kopolimerem kwasu metakrylowego gwarantuje optymalny zakres działania farmakologicznego lipazy.

Efektywna farmakoterapia to nie tylko substancja biologicznie czynna i jej dawka, ale również właściwa postać farmaceutyczna, uwzględniająca wymogi nowoczesnej technologii wytwarzania produktu leczniczego.
Zadaniem nowoczesnej technologii farmaceutycznej jest opracowanie formy leku spełniającej następujące uwarunkowania:
- uzyskanie maksymalnego efektu leczniczego,
- wytworzenie postaci leku o komfortowej i bezpiecznej aplikacji,
- uzyskanie odpowiedniego czasu, miejsca i szybkości działania,
- maksymalne zniwelowanie działań niepożądanych,
- zabezpieczenie właściwej trwałości postaci leku

Technologia postaci leku a efekt kliniczny
Jest to możliwe do osiągnięcia tylko w przypadku zastosowania odpowiednich substancji pomocniczych, dzięki którym substancja czynna przestaje być tylko fizycznym stanem skupienia: stałym, płynnym lub gazowym, ale przetworzona w postać leku nabiera cech aplikacyjnych. Z kolei aplikacyjność postaci leku jest rezultatem zapotrzebowania farmakoterapeutycznego. W procesie tworzenia nowej postaci leku wyróżniamy dwie podstawowe fazy. Są to: faza badań preformulacyjnych i faza badań formulacyjnych. Ta pierwsza obejmuje badania fizykochemiczne substancji biologicznie czynnej i substancji pomocniczych pod kątem teorii rozpuszczalności, budowy krystalograficznej, wielkości ziarna i wzajemnych interakcji. Faza badań formulacyjnych dotyka problemów związanych z wytworzeniem właściwej postaci leku (postaci, fazy farmaceutycznej) spełniającej określone wymagania formalne obowiązujących aktów normatywnych m. in. Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej, Normy Producenta, itp.). Efektem tych wysiłków niejednokrotnie nastręczających duże trudności jest otrzymanie efektywnej klinicznie postaci leku, która staje się w ręku lekarza specjalisty jakby narzędziem niezbędnym w walce o zdrowie i dobro pacjenta w myśl łacińskiej sekwencji Cycerona „Salus aegroti suprema lex esto – zdrowie chorego najwyższym prawem".
Współcześnie rynek farmaceutyczny postaci leku to duża gama nowoczesnych rozwiązań technologicznych, które możemy usystematyzować przede wszystkim ze względu na stan fizyczny i drogę podania. Stąd podział na postaci leku płynne, postaci leku stałe i półstałe. Droga podania determinować będzie postaci leku stosowane doustnie i pozajelitowo. Droga pozajelitowa, iniekcji, infuzji, postaci wziewnych, aplikacji dermatologicznych, postaci doodbytniczych, dopochwowych itd. Droga doustna to najczęściej droga aplikacji różnego typu stałych form takich jak granulaty, tabletki i kapsułki. W obrębie tych trzech typów postaci leku możemy wyróżnić oprócz postaci standardowych postacie modyfikowane np. tabletki i kapsułki dojelitowe, bioadhezyjne, o spowolnionym uwalnianiu substancji biologicznie czynnej, o kontrolowanym uwalnianiu, o uwalnianiu zgodnym z kinetyką rzędu „0” itp.
Nowoczesna technologia farmaceutyczna to technologia, która tworzy złożone postaci leku, łączące w sobie funkcje tabletek, minitabletek, kapsułek, peletek. Przykładem mogą być prowadzone w USA badania nad doustnymi formami o uwalnianiu substancji czynnej ukierunkowanym w okrężnicy. Na polskim rynku farmaceutycznym również obserwujemy połączenia peletek i kapsułek, czy tabletek i kapsułek. Wszystko po to, aby maksymalnie zwiększyć efektywność i skuteczność terapii, jej bezpieczeństwo oraz zapewnić pacjentowi komfort leczenia.
Tworzenie nowoczesnych form farmaceutycznych niejednokrotnie o złożonym charakterze determinowane jest właściwościami substancji biologicznie czynnej. W inny sposób formułuje się postaci leku z substancjami biologicznie czynnymi będącymi związkami syntezy chemicznej o charakterze kwasów, zasad i soli, inaczej wytwarza się postać leku zawierającą substancje o budowie peptydowej np.: enzymy czy hormony. Zagwarantowanie ochrony dla substancji biologicznie czynnej przed czynnikami zewnętrznymi np. zmiany pH środowiska działania, a tym samym determinowanie jej uwalniania w odpowiednim czasie i miejscu przewodu pokarmowego to rola technologa w zakresie przygotowania postaci leku.
Formulacja stałych doustnych postaci leku z peptydami jako składnikami czynnymi nastręcza duże trudności biorąc pod uwagę fizjologiczne przemiany tych substancji. Metaboliczne przemiany o skomplikowanym charakterze, przebiegające w specyficznych warunkach generują problemy technologiczne. Przykładem może być sok trzustkowy zawierający enzymy atakujące wszystkie główne składniki pokarmowe.

Przemiany biochemiczno-fizjologiczne enzymów trzustkowych pankreatyny w aspekcie innowacyjnej formulacji Eurand Minitabs
Jednym z powszechnie stosowanych w lecznictwie kompleksów enzymatycznych jest pankreatyna. Zawiera trzustkowe enzymy trawienne.: lipazę odpowiedzialną za trawienie tłuszczów, amylazę hydrolizującą skrobię i proteazy hydrolizujące białka. Fizjologiczną cechą pankreatyny jest jej aktywność w zasadowym pH jelita cienkiego. Oznacza to, iż pankreatyna nie może być zestawiona w stałej doustnej postaci leku – tabletce, kapsułce, z której uwalnianie nastąpi w środowisku żołądka, czyli kwaśnym pH. Po rozpadzie postaci leku i uwolnieniu do środowiska żołądka nastąpiłaby inaktywacja enzymów trzustkowych.
Sok trzustkowy jest wodnistym, nielepkim płynem, podobnym do śliny pod względem zawartości wody, zawierającym niewielką ilość białka i inne składniki organiczne i nieorganiczne.
PH soku trzustkowego jest zdecydowanie zasadowe, waha się od 7,5 do 8,0 lub jest nawet wyższe. Sok trzustkowy zawiera liczne enzymy, niektóre z nich wydzielane są jako zymogeny. Aktywność proteolityczna soku trzustkowego, uwarunkowana jest obecnością 3 endopeptydaz: trypsyna, chymotrypsyna i elastaza. Działają one na białka i polipeptydy treści żołądkowej. Wynikiem ich działania są polipeptydy i/lub peptydy [13].
Trypsyna działa swoiście na wiązania peptydowe utworzone przez aminokwasy zasadowe, chymotrypsyna na wiązania peptydowe utworzone przez aminokwasy pozbawione ładunku elektrycznego (np. aminokwasy aromatyczne) zaś elastaza, działa na wiele wiązań peptydowych utworzonych przez małe aminokwasy, np. glicynę, alaninę i serynę.
Konwersja trypsynogenu do trypsyny katalizowana jest przez enzym proteolityczny błony śluzowej jelita – enterokinazę, która odszczepia mały polipeptyd od zymogenu. W wyniku tego działania cząsteczka trypsyny rozprostowuje się, stając aktywną proteolitycznie. Aktywna postać trypsyny działa na dalsze cząsteczki trypsynogenu, jak również na inne zymogeny soku trzustkowego, przekształcając je w aktywne enzymy.
Amylaza rozkłada skrobię i glikogen. Aktywność amylolityczna soku trzustkowego uwarunkowana jest obecnością -amylazy trzustkowej. Działanie jej jest podobne do amylazy ślinowej. Rozkłada ona skrobię i glikogen do maltozy, maltotriozy, rozgałęzionych -dekstryn, nierozgałęzionych oligosacharydów i glukozy.
Lipaza rozkłada pierwszorzędowe wiązanie estrowe triacylogliceroli. Lipaza trzustkowa działa na granicy fazy wodnej i tłuszczowej kropelek tłuszczowych, utworzonych w przewodzie pokarmowym przez mechaniczne wytrząsanie treści pokarmowej w obecności produktów działania lipazy ślinowej i żołądkowej, soli kwasów żółciowych, kolipazy, fosfolipidów i fosfolipazy A2. W wyniku całkowitej hydrolizy triacyloglicerolu powstają glicerol i kwasy tłuszczowe.
Z powyższego zestawienia podstawowych cech fizjologiczno-biochemicznych pankreatyny rysuje się wyraźnie jak specjalistyczna musi być stała doustna postać leku z tym składnikiem biologicznie czynnym.
Przykładem innowacyjnego podejścia do problemów leczenia pankreatyną schorzeń przewodu pokarmowego, szczególnie trzustki, wątroby i dróg żółciowych (przewlekłe zapalenie trzustki, stany po resekcji pełnej lub częściowej, mukowiscydoza, zwężenie przewodu trzustkowego itp.) jest produkt leczniczy Pangrol wytwarzany w oparciu o innowacyjną technologię kapsułkowanych minitabletek Eurand Minitabs.

Wybrane aspekty definiujące stałe doustne postaci leku – tabletki, kapsułki
Produkt leczniczy Pangrol poprzez innowacyjne rozwiązanie galeniczne Eurand Minitabs jest ciekawym rozwiązaniem technologicznym, dzięki, któremu dostępność farmacetyczna pankreatyny, czyli uwolnienie maksymalnej dawki lipazy jest większa niż w standardowych formulacjach takich jak zwykłe pojedyncze tabletki lub kapsułki z peletkami. Oczekiwaną konsekwencją kliniczną takiej formulacji jest jej aktywność biologiczna. Pangrol to połączenie w jednej postaci leku funkcji dwóch typów stałych form: kapsułki twardej oraz tabletki. Przy czym minitabletki stanowiące wypełnienie kapsułki składają się z rdzenia i otoczki odpornej na działanie kwaśnego soku żołądkowego. Aby w pełni zrozumieć funkcjonowanie takiego podwójnego systemu w jednej postaci leku należy przypomnieć idee i właściwości poszczególnych jego elementów.
Tabletki są stałą dozowaną postacią leku zawierającą w swym składzie jedną lub kilka substancji leczniczych oraz odpowiednie substancje pomocnicze. W zależności od przeznaczenia wyróżnia się następujące rodzaje tabletek.
Kapsułki są stałą dozowaną postacią leku, w której jedna lub kilka substancji leczniczych znajduje się w pojemniku z żelatyny, skrobi, pochodnych celulozy lub innych substancji. Kapsułki mają kształt kulisty, owalny lub cylindryczny. Wypełnienie kapsułki może mieć formę stałą, najczęściej proszku lub granulatu, płynną lub stanowić masę o konsystencji pasty.
Użyte w procesie wytwarzania tabletek i kapsułek substancje pomocnicze nie mogą wpływać negatywnie na trwałość, dostępność farmaceutyczną i dostępność biologiczną substancji biologicznie czynnej.
Z charakterystyki aplikacyjnej wynika, iż kapsułki i tabletki mimo pewnych cech wspólnych mają wiele różnic dotyczących technologii wytwarzania, sposobu formulacji, przeznaczenia oraz efektywności farmakoterapeutycznej. Wydaje się, że w dobie intensywnego rozwoju technologii stałych doustnych postaci leku, jedyna cecha wspólna, niezmienna dla tych postaci farmaceutycznych to fakt, że są to dawkowane postaci leku. Stanowią one system transportujący dla określonej dawki substancji czynnej. Od sposobu formulacji, użytych substancji pomocniczych i procesu produkcyjnego zależy efekt kliniczny substancji biologicznie czynnej. Zastosowanie tej samej dawki w różnych postaciach leku będzie powodować zmienny efekt leczniczy.

Kopolimery kwasu metakrylowego w technologii tabletek powlekanych o modyfikowanym uwalnianiu
Pochodne kwasu metakrylowego o charakterze kopolimerów (polimery typu Eudragit) to substancje syntetyczne. Stanowią kationowe lub anionowe pochodne estrów kwasu akrylowego i metakrylowego. Występują w postaci różnych form chemicznych (granulaty, proszki, ciecze, układy dyspersyjne), dających możliwość uzyskiwania tabletek powlekanych, dojelitowych, jak również stałych doustnych postaci leku o modyfikowanym uwalnianiu substancji czynnych. Nowoczesna technologia powlekanych stałych doustnych postaci leku nie mogłaby istnieć bez polimetakrylanów.
Zastosowanie kopolimerów kwasu metakrylowego jako otoczki rdzenia tabletki daje dużo korzyści. Substancje te zapewniają znaczny stopień zabezpieczenia substancji biologicznie aktywnych przed niekorzystnym dostępem wilgoci, ułatwiają przyjmowanie postaci leku (brak adhezji do błon biologicznych), maskują niekorzystne właściwości organoleptyczne składowych stałej doustnej postaci leku. Wybrane przykłady kopolimerów kwasu metakrylowego i ich właściwości (polimery typu Eudragit).
W zależności od typu chemicznego kopolimeru stanowiącego otoczkę rdzenia stałej doustnej postaci leku można je wielorako zastosować. Kopolimery serii E służą do tworzenia otoczek tabletek, z których substancja aktywna ma uwolnić się już w żołądku. Pochodne L i S znajdują zastosowanie w otrzymywaniu tabletek uwalniających składniki czynne w jelicie. Zastosowanie Eudragitów nierozpuszczalnych umożliwia otrzymanie doustnych form tabletek uwalniających substancję czynną w sposób modyfikowany, spowolniony i niezależny od pH docelowego miejsca aplikacji. W procesie powlekania rdzeni tabletek standardowych, mikropeletek czy minitabletek odpowiedni sposób przygotowania i nałożenie warstwy powlekającej oraz jej odpowiedni skład jest zadaniem kluczowym dla właściwości farmaceutycznych postaci leku, ale także dla efektywnej farmakoterapii.

Nowoczesna technologia Eurand Minitabs (Pangrol) jako gwarancja wysokiej dostępności biologicznej pankreatyny
Eurand Minitabs włoskiego koncernu Eurand International S.p.A z Mediolanu stanowiąca „serce” produktu leczniczego Pangrol , to połączenie aplikacyjne dwóch stałych doustnych postaci leku w jednej. To kapsułka twarda zawierająca standaryzowaną ilość minitabletek w przeliczeniu na aktywność enzymatyczną pankreatyny (20-60 minitabletek). Każda z minitabletek jest odporna na działanie kwaśnego pH soku żołądkowego. Jest to możliwe dzięki odpowiednio dobranym substancjom pomocniczym, a szczególnie dzięki pochodnej kwasu metakrylowego, która zabezpiecza minitabletki w produkcie Pangrol przed działaniem soku żołądkowego
W większości technologii kapsułek twardych (poza nielicznymi wyjątkami) zawartość kapsułki nie powinna być wysypywana. Kapsułkę należy połykać w całości, aby cała jej zawartość znalazła się w przewodzie pokarmowym. W przeciwnym wypadku może dojść do inaktywacji substancji czynnej. Aspekt aplikacyjny produktu leczniczego Pangrol przewiduje możliwość otwarcia kapsułki przez pacjenta, wysypanie minitabletek do naczynia z płynem i popicie szklanką wody. Jest to duże ułatwienie dla tych pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem. Jest to również możliwe, ponieważ system Eurand Minitabs zapewnia pełną niezależność aplikacyjną pojedynczych minitabletek występujących poza kapsułką [14-17].
Proces wytwarzania tabletek standardowych jak i minitabletek przebiega w urządzeniach zwanych tabletkarkami. Elementem odpowiedzialnym za morfologię (kształt, wielkość) tabletek jest komplet dwóch stempli i matrycy. Z kolei w matrycy zachodzi proces zgniatania (kompresji) masy tabletkowej lub granulatu. Proces kompresji przebiega przy zastosowaniu znacznych sił nacisku na tabletkowany materiał.
Zjawiska zachodzące podczas tabletkowania są bardzo złożone, należą do nich:
- działanie sił molekularnych,
- działanie energii cieplnej powstałej podczas kompresji,
- deformacja kapilar, wyciśnięcie wody, zwilżającej ziarno granulatu,
- mechaniczne wzajemne wklinowanie się cząstek.
Na proces tabletkowania i jakość tabletek ma przede wszystkim wpływ skład i sposób przygotowania masy tabletkowej, właściwości fizyczne masy oraz czynniki mechaniczne (nacisk zastosowany podczas prasowania).
Dobór parametrów procesu tabletkowania jest niezwykle istotny w przypadku kompresji substancji zawierających enzymy, bo od nich zależy aktywność substancji czynnych po uwolnieniu. Zaobserwowano korelację pomiędzy aktywnością lipazy, a siłą kompresji. Bezpośrednia korelacja pomiędzy siłą kompresji, a spadkiem aktywności lipazy jest oczywista. Im niższa siła kompresji tym mniejszy spadek aktywności lipazy. Z drugiej strony należy wziąć po uwagę, że minitabletki muszą mieć określoną twardość, by nie ryzykować rozpadu w czasie procesu powlekania. W związku z tym dla osiągnięcia właściwej równowagi pomiędzy siłą kompresji, a pożądaną twardością tabletek przeprowadzane są badania, aby uzyskać swoisty stan zapewniający odpowiednią aktywność enzymatyczną lipazy oraz wytrzymałość mechaniczną minitabletek przed powlekaniem. Ten opisany powyżej stan równowagi wyznaczony doświadczalnie został zastosowany przy produkcji minitabletek w kapsułkowanym systemie Eurand Minitabs w produkcie leczniczym Pangrol. Proces powstawania kapsułek z minitabletkami można sprowadzić do czterech zasadniczych etapów:
Etap 1 - Otrzymywanie minitabletek,
Etap 2 - Powlekanie minitabletek,
Etap 3 - Wypełnianie kapsułek twardych minitabletkami powlekanymi,
Etap 4 - Zamykanie kapsułek

Dlaczego minitabletki?
W nowoczesnej technologii stałych doustnych postaci leku najbardziej oczekiwanym dążeniem jest otrzymanie cząstek o możliwym do uzyskania:
- jednolitym rozmiarze,
- jednakowym kształcie,
- wysokiej jednolitości wagi,
- najniższej możliwej porowatości,
- odtwarzalnej strukturze powierzchni,
- wysokiej zawartości składnika aktywnego.
Zastosowanie kompleksu enzymatycznego pankreatyny w formie minitabletek, którymi napełniane są kapsułki twarde jest korzystniejsze niż zastosowanie standardowych tabletek. Użycie minitabletek pozwala uniknąć bardzo wysoko zlokalizowanej koncentracji składnika aktywnego w układzie pokarmowym, która ma miejsce w przypadku użycia klasycznych tabletek. Powleczenie minitabletek pochodną kwasu metakrylowego, stanowiącą odporną na odczyn kwaśny soku żołądkowego otoczkę stabilizuje kompleks pankreatyny, zapobiegając inaktywacji. W systemie technologicznym Eurand Minitab w produkcie leczniczym Pangrol, minitabletki są jednolitego rozmiaru i kształtu, co gwarantuje jednorodne wypełnienie kapsułek.
Gdy minitabletki są powlekane warstwą odporną na działanie soku żołądkowego możliwym jest uzyskanie pożądanej odporności na działanie soku żołądkowego przy niskim zużyciu kopolimerów kwasu metakrylowego jako związku tworzącego otoczkę (około 15-20%). Eurand Minitabs to nowoczesna technologia zapewniająca lepsze parametry dostępności farmaceutycznej i biologicznej pankreatyny niż dotychczas aplikowane formy farmaceutyczne. Zastosowanie kapsułek z minitabletkami odpornymi na kwaśne pH soku żołądkowego, to również uporządkowanie procesu uwalniania poprzez rozwinięcie powierzchni dyfuzyjnej. Stopień rozwinięcia powierzchni uzyskany zastosowaniem minitabletek powoduje, że uwalnianie pakreatyny jest efektywniejsze. Duży stopień rozdrobnienia jest związany z dużą powierzchnią w stosunku do masy. Wpływa to na szybkość rozpuszczania i w konsekwencji na dostępność biologiczną. Rozwinięcie powierzchni przyczynia się również do wzmożonej sorpcji cząsteczek roztworu (sok żołądkowy, sok jelitowy), w którym znalazła się postać leku.

Podsumowanie
Produkt leczniczy Pangrol wytworzony w oparciu o technologię Eurand Minitabs to innowacyjna postać leku, dająca maksimum korzyści farmakoterapeutycznych, ponieważ:
- zastosowanie w technologii minitabletek otoczki z odpornego na kwaśne pH kopolimeru kwasu metakrylowego zapewnia bezpieczeństwo przed inaktywacją kompleksu pankreatyny,
- technologia Eurand Minitabs minitabletek zapewnia równomierny rozkład stężenia enzymów w miejscu aplikacji,
- uzyskujemy wysoki poziom dostępności farmaceutycznej kompleksu pankreatyny,
- minitabletki uwalniają maksymalną dawkę lipazy,
- efektywna dostępność farmaceutyczna (uwolnienie maksymalnej dawki lipazy) to gwarancja odpowiedniej dostępności biologicznej i efektu klinicznego.
Literatura

1.Colombo I., Grassi G., Grassi M.: Drug mechanochemical activation, J. Pharm Sci., 2009, 98(11), 3961-86.
2.Patrick K.S., Gonzales M.A., Straughn A.B., Markowitz J.S.: New methylphenidate formulations for the treatment of attention-deficit/hyperactiviti disorder, Expert Opin Drug deliv. 2005, 2(1), 121-43.
3.Kołodziejczyk M.K., Sobolewski M.: Modyfikacja chemiczna struktury substancji leczniczej i jej dostępnośc farmaceutyczna w warunkach „in vitro” z modelowej postaci leku podawanej na skórę, Pol. J. Cosmetol. 2004, 3, 177-188.
4.Janicki S., Fiebig A.: Farmacja Stosowana, PZWL, W-wa, 2000.
5.Brandy J., Danek A., Krasowska H., Krówczyński L., Krupińska J., Mach Z., Melzacka M.: Zarys Biofarmacji, PZWL, W-wa, 1984.
6.Janiec W.: Kompendium Farmakologii, PZWL, W-wa, 2006.
7.Farmakopea Polska VI-VIII
8.Historia Farmacji
9.Müller R.H., Hildebrand G.E.: Technologia nowoczesnych postaci leków, PZWL, 1998.
10.Kołodziejczyk M.J., Nachajski M.J., Kołodziejczyk M.K.: Prediction the technological parameters of market pharmaceutical product based on list of excipiens proposed by the manufacturer, Military Pharmacy and Medicine, 2009, 2(1-2), 264-270.
11.Kołodziejczyk M.K., Zgoda M.M.: Technologia stałych doustnych postaci leku o regulowanym procesie wymiany masy na granicy faz. Część I., Kompendium Farmaceuty, 2008, 4,8-13.
12.Krupińska J., Janiec W.: Farmakodynamika, PZWL, W-wa, 1990.
13.Murray R.K., Granner D.K., Mayes P.A., Rodwell V.W.: Biochemia Harpera, PZWL, W-wa,1994.
14.Meyer J.H., Lake R.: Pancreas, Mismatch of Duodenal Deliveries of Dietary Fat and Pancreatin from Enterically Coated Microspheres, 1997, 15(1), 225-236.
15.Lankisch P.G., Lembcke B., Kirchhoff S., Hilgers R., Creutzfeldt W.:Therapie der pankreatogenen Steatorrhoe, 1988, 113(1), 15-17.
16.Braga M., Zerbi A., Dal Cin S., De Franchis R., Malesci A., Di Carlo V.:Br. J. Surg., Postoperative management of patiens with total exocrine pancreastic insufficiency, 1990, 77, 669-672.
17.Bőhm R., Koßowicz J., Müller W.: Lipase-Freisetzung aus Pankreatin-Präparaten, 1996, 45(33), 3-6.
18.Wyszomierski K., Sawicki W.: Eudragity-rodzaje, zastosowanie, stabilność stałych postaci leku, Farmacja Polska, 2010, 66, (3), 221-228.
19.Muthaiah A, et al.: Eudragit Application Guidelines, Evonik, 2008, 06(10).
20.Gohel M.C., Sarvaiya K.G.: Exploration of cold extrusion for the preparation of enteric minitablets of isoniazid, Indian J. Pharm. Sci, 2008, 70(3), 298-302.
21.Weyenberg W, Vermeire A, Dhondt MM, Adriaens E, Kestelyn P, Remon JP, Ludwig A.: Ocular bioerodible minitablets as stategy for the management of microbial keratitis, Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 2004, 45(9), 3229-33.
22.Zgoda M.M., Hreczuch W., Woskowicz M., Nachajski M., Kołodziejczyk M: Związki powierzchniowo czynne z grupy polioksyetylenowanych estrów kwasów tłuszczowych, Polimery, 2003, 48, 5, 48-53.
23.Thomson S.A., Tuleu C., Wong I.C., Keady S., Pitt K.G., Sutcliffe A.G.: Minitablets: new modality to deliver medicines to preschool-aged children, Pediatrics, 2009, 123(2), 235-238.
24.Graf W., Fraunberger B., Yang T., Kerling F., Pauli E., Stefan H.: Once daily monotherapy with prolonged-release valproate minitablets given in the evening-a chronopharmacological study, Int. J. Clin. Pharmacol Ther., 2009, 47(7), 439-43.
25Meka L., Kesavan B., Kalamata VN., Eaga CM., Bandari S., Vobalaboina V., Yamsani M.R.: Design and evaluation of polymeric coated minitablets as multiple unit gastroretentive floating drug delivery systems for furosemide, J. Pharm. Sci., 2009, 98(6), 2122-32.
26.Goole J., Van Gansbeke B., Pilcer G., Deleuze P., Blocklet D., Goldman S., Pandolfo M., Vanderbist F., Amighi K.: Pharmacoscintigraphic and pharmacokinetic evaluation on healthy human volunteers of sustained-release floating minitablets containing levodopa and carbidopa, Int. J. Pharm., 2008, 19, 364(1), 54-63.
27.Goole J. Amighi K., Vanderbist F.: Evaluation and floating enhancement of levodopa sustained release floating minitablets coated with insoluble acrylic polymer, Drug Dev. Ind. Pharm., 2008, 34(8), 827-33.