Wzdęcie - ważny i powszechny problem kliniczny w codziennej praktyce lekarskiej

Wzdęcie brzucha należy do najczęstszych objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłaszanych przez pacjentów w codziennej praktyce lekarskiej. Objaw ten w sposób istotny obniża jakość życia. Może pojawiać się jako izolowany symptom, ale częściej jest elementem całości obrazu klinicznego wielu innych jednostek chorobowych.

Wzdęcie jest pojęciem z pozoru oczywistym do zdefiniowania. Jak pokazuje jednak analiza piśmiennictwa dotyczącego charakterystyki wzdęcia jako objawu klinicznego oraz jak wskazuje mnogość pojęć opisujących ten objaw, zagadnienie to nie jest wcale tak jednoznacznie określone [1]. Najpowszechniej używanym terminem jest angielskie słowo „bloating”. Oznacza subiektywne uczucie rozdęcia, wypełnienia jamy brzusznej. Podkreśla się jednak także, że dla części chorych oraz ich lekarzy wzdęcie bardziej odnosi się do uczucia „ucisku na ścianę jamy brzusznej” czy uczucia obecności nadmiernej ilości gazów w jamie brzusznej. Innym częstym terminem używanym przez niektórych naprzemiennie ze wskazanym powyżej jest określenie „distension”. Część jednak autorów rozróżnia to pojęcie, jako obecność obiektywnie mierzalnego powiększenia obwodu jamy brzusznej spowodowanego subiektywnie odczuwanym przez chorego wzdęciem [2-3]. Tak więc, jak pokazuje powyższy wstęp, z pozoru oczywiste pojęcie kryje w sobie pewne dwuznaczności wynikające z jednej strony ze złożonej wbrew wszelkim pozorom fenomenologii objawu oraz z drugiej strony – ze względów stricte językowych związanych z jego różnorodnym nazewnictwem.
CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA WZDĘCIA JAKO OBJAWU KLINICZNEGO
Wzdęcie należy do najczęściej występujących objawów klinicznych ze strony przewodu pokarmowego. Sandler i współpracownicy przeprowadzili analizę częstości występowania takich symptomów, jak ból brzucha, biegunka i właśnie wzdęcie w populacji USA [4]. Badanie miało charakter prospektywny. Badacze przeprowadzili telefoniczną ankietę, która skierowana była do osób na stałe zamieszkujących w USA, posługujących się swobodnie językiem angielskim, w wieku 18-75 roku życia. W sumie 70,7% osób odpowiedziało pozytywnie na zaproszenie do wzięcia udziału w badaniu, co zapewniło uzyskanie grupy badanej 2510 osób. 40,5% spośród nich potwierdziło obecność jednego lub więcej objawów ze strony przewodu pokarmowego w okresie do miesiąca od momentu przeprowadzenia ankiety. 15,9% badanych czyli 398 osób uskarżało się na pojawianie się wzdęcia brzucha we wskazanym okresie obserwacji. U ponad 65% objaw ten miał nasilenie średnie do ciężkiego, 45% była zmuszona do pobierania leków z tego powodu, a 16% konsultowało się w związku z zaistniałymi objawami z lekarzem. U co czwartej osoby wzdęcie w sposób istotny obniżało codzienną aktywność zawodową, życiową. W tej grupie zdecydowaną większość stanowiły kobiety (298 kobiet – 19,2% vs 100 mężczyzn – 10,5%). Także czas trwania dolegliwości był dłuższy wśród kobiet. Częściej wzdęcie zgłaszały osoby po 40 roku życia, bez znaczenia było natomiast pochodzenie rasowe. Co ważne na powyższe wyniki nie miał wpływu także status materialny, podobne odsetki stwierdzano wśród osób pozostających w związkach małżeńskich, jak wśród osób samotnych, również wykształcenie nie miało istotnego wpływu na odnotowane dane epidemiologiczne.
W innym badaniu przeprowadzonym przez zespół Jianga i współpracowników badano osobno częstość występowania wzdęcia definiowanego, jako uczucie „wypełnienia” w jamie brzusznej (bloating - pojęcie subiektywne) oraz wzdęcia definiowanego jako realny wzrost obwodu brzucha (distension - pojęcie obiektywne) [5]. Odnieśli się także autorzy do zagadnienia, które zostanie omówione szerzej w dalszej części pracy, czyli do kwestii związku wzdęcia z innymi czynnościowymi zaburzeniami przewodu pokarmowego. Autorzy skorzystali ze zwalidowanego kwestionariusza Talley Bowel Disease Questionnaire, który został rozesłany do rezydentów Olmsted County w Minnesocie. 55% osób odpowiedziało na prośbę wzięcia udziału w badaniu. 2259 osób w ocenianej grupie odniosło się do pytań dotyczących występowania zdefiniowanych powyżej symptomów gastroenterologicznych (53% tej grupy stanowiły kobiety, średni wiek wynosił 62 lata). 19% badanych zadeklarowało występowanie wzdęcia, jako subiektywnego objawu ze strony przewodu pokarmowego, a u 8,9% stwierdzano powiększenie obwodu brzucha w przebiegu tego objawu (distension). Niezależnymi czynnikami ryzyka wystąpienia wzdęcia definiowanego jako wzrost obwodu brzucha były płeć żeńska, obecność zespołu jelita nadwrażliwego z dominującym zaparciem stolca, dyspepsja czynnościowa.
Kolejnym ciekawym badaniem epidemiologicznym była praca przeprowadzona przez Tuteja i współpracowników [6]. Przeprowadzili oni analizę częstości występowania wzdęcia w grupie 1069 osób (zatrudnieni w The Veterans Affairs Black Hills Health Care System). Posłużyli się oni zwalidowaną skalą Bowel Disease Questionnaire. Związek pomiędzy wzdęciem, a jakością życia badano za pomocą kwestionariusza Short-Form 36, natomiast aktywność życiową/fizyczną badano zmodyfikowanym kwestionariuszem Baecke’a. 72% osób odpowiedziało na zaproszenie do wzięcia udziału w badaniu, co daje grupę badaną 723 osób. Wzdęcie zgłaszało 21% badanych. 64% deklarowało ponadto diagnozę zespołu jelita nadwrażliwego, 35% - obecność zaparcia nie związanego z zespołem jelita nadwrażliwego, 23% - biegunki nie związanej z zespołem jelita nadwrażliwego, a 42% deklarowało współwystępowanie dyspepsji. Wzdęcie izolowane (tzn. bez innych dolegliwości gastroenterologicznych) od innych zaburzeń przewodu pokarmowego dotyczyło 7% badanych. Spośród chorych zgłaszających wzdęcie 28% chorowało jednocześnie na zespół jelita nadwrażliwego, 25% zgłaszało zaparcie i 25% - biegunkę nie związane z zespołem jelita nadwrażliwego, a 30% zgłaszało współwystępowanie dyspepsji. Jakość życia na każdej z subskali kwestionariusza SF36 była niższa wśród chorych ze wzdęciem w porównaniu z badanymi, którzy nie zgłaszali wzdęcia. Co ciekawe, autorzy wykazali, że jedynie palenie tytoniu oraz stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dużych dawkach stanowią czynniki ryzyka wzdęcia. W podsumowaniu autorzy podkreślają, że wzdęcie jest częstym objawem klinicznym w populacji zdrowych, dorosłych osób. Współwystępowanie innych zaburzeń czynnościowych przewodu pokarmowego u osób z wzdęciem jest także częste, ale nie stanowią te schorzenia czynników predykcyjnych występowania tego objawu.
Jak wspomniano wyżej, dane tego typu dotyczące populacji polskiej są o wiele bardziej skąpe. W jednaj z prac, autorstwa Ziółkowskiego i współpracowników, podjęto próbę odpowiedzi na pytanie o częstość występowania poszczególnych objawów ze strony przewodu pokarmowego w Polsce [7]. Autorzy skupili się na chorobie refluksowej przełyku (ang. gastroespophageal reflux disease – GERD), zespole jelita nadwrażliwego oraz zaparciu i właśnie wzdęciu. Grupę badaną stanowiło 850 osób (wiek 21-76 lat), losowo wybranych mieszkańców miasta o średniej wielkości (Otwock) powyżej 21 roku życia. Badanie było przeprowadzane przez przeszkolonego ankietera. Ankieta dotyczyła zarówno danych demograficznych, jak i antropometrycznych, występowania dolegliwości gastroenterologicznych i wielu innych. Analiza uzyskanych danych wykazała, że wzdęcie zgłaszało 31% badanych. Był to drugi najczęściej zgłaszany objaw, po objawach typowych dla GERD (36% ankietowanych). Zebrane przez autorów dane potwierdziły, że wzdęcie częściej dotyczy kobiet (36% kobiet vs 24% mężczyzn; p<0.01). U mężczyzn zaobserwowano natomiast związek występowania wzdęcia z wiekiem (częściej odnotowywano ten objaw u osób starszych). 23% spośród osób zgłaszających obecność wzdęcia szukało z tego powodu pomocy lekarskiej. Co ciekawe, zdecydowana większość ankietowanych (n=223; 84%) odpowiedziała twierdząco na pytanie: „Czy jest Pani/Pan osobą nerwową/drażliwą?”. Warto podkreślić, że w grupie osób nie zgłaszających obecności wzdęcia jedynie 38% odpowiedziało na powyższe pytanie twierdząco, a różnica miedzy obu grupami była istotna statystycznie (p<0.01).
WZDĘCIE JAKO OBJAW RÓŻNYCH SCHORZEŃ PRZEWODU POKARMOWEGO
Jak wspomniano wyżej, wzdęcie może być objawem izolowanym w przebiegu czynnościowych zaburzeń przewodu pokarmowego, wtedy mówimy o tak zwanym wzdęciu czynnościowym. Wzdęcie może być także objawem towarzyszącym innym czynnościowym zaburzeniom gastroenterologicznym, a także wielu chorobom organicznym.
Wzdęcie czynnościowe
Czynnościowe wzdęcie brzucha definiowane jest zgodnie z Kryteriami Rzymskimi III jako nawracające uczucie wzdęcia lub widoczne powiększenie obwodu brzucha co najmniej przez 3 dni w miesiącu przez 3 miesiące. Nie mogą być natomiast spełnione kryteria diagnostyczne dyspepsji czynnościowej, zespołu jelita nadwrażliwego ani innej czynnościowej choroby układu pokarmowego. Ogólnym warunkiem niezbędnym do postawienia ostatecznej diagnozy jest, co dotyczy Kryteriów Rzymskich w ogóle, spełnianie wskazanych powyżej kryteriów przez okres ostatnich 3 miesięcy przy występowaniu tych objawów co najmniej 6 miesięcy przed rozpoznaniem. Tak więc, modyfikując Kryteria Rzymskie II i wprowadzając Kryteria Rzymskie III, skrócono wspomniany okres obserwacji z 12 do 6 miesięcy. Inną istotną zmianą jest usunięcie określenia „uczucia pełności w jamie brzusznej”. Miało to na celu wyeliminowanie stanu uczucia poposiłkowej pełności w jamie brzusznej, jako że wzdęcie czynnościowe występować powinno niezależnie od posiłku czy pory dnia [8-10].
Wzdęcia u chorych cierpiących na zaparcia stolca
Jednym z częściej współwystępujących z objawami wzdęcia stanów klinicznych jest zaparcie [11-12]. Chorzy uskarżający się na wzdęcie zgłaszają nierzadko, że nasila się ono w miarę wydłużania się czasu pomiędzy kolejnymi defekacjami, a objawy ustępują po oddaniu stolca. Częstość występowania wzdęcia u chorych cierpiących z powodu zaparcia sięga nawet 80%. W jednym z ciekawszych badań zgłębiających to zagadnienie wykazano, że kiedy u 12 zdrowych ochotników sztucznie, poprzez stosowanie loperamidu, wywoływano zaparcie, badani zgłaszali także jako jeden z istotniejszych objawów wzdęcie brzucha. Z drugiej strony w grupie 24 osób z zaparciem zastosowanie środków przeczyszczających doprowadziło do istotnego zmniejszenia częstości oraz nasilenia zgłaszanych przez badanych wzdęć.
Pojawia się więc pytanie jaki jest patomechanizm wzdęć u osób z zaparciem stolca? Najbardziej oczywistą hipotezą jest ta mówiąca o wpływie zaburzeń motoryki jelit na zaleganie mas kałowych w przewodzie pokarmowym, co zwiększa ciśnienie śródbrzuszne generując uczucie pełności w jamie brzusznej. Jak pokazały jednak badania na pacjentach chorujących na zespół jelita nadwrażliwego z dominującym zaparciem, mechanizm ten jest o wiele bardziej skomplikowany [13]. Zaobserwowano bowiem, że występowanie wzdęcia u osób z zaparciem dotyczy właśnie głównie pacjentów z zaparciem na tle czynnościowym. Badanie Di Stefano i współpracowników wykazały, że prawdopodobnie głównym czynnikiem patogenetycznym jest nadwrażliwość na produkty fermentacji, która ma miejsce w jelicie grubym [14]. Innym czynnikiem decydującym o pojawianiu się wzdęcia brzucha u chorych z zaparciem jest stwierdzana w tej grupie pacjentów nadwrażliwość trzewna na wzrost ciśnienia w świetle jelita grubego [15]. U tych chorych w większości przypadków stwierdza się także obiektywnie zwiększenie obwodu jamy brzusznej. W zaparciach na tle innym niż czynnościowe występowanie wzdęcia jest mniej zaznaczone.
Wzdęcia w przebiegu biegunki
Także u pacjentów z biegunką wzdęcie jest często spotykanym objawem dodatkowym [16]. W przypadku zespołu jelita nadwrażliwego z dominacją biegunki szacuje się, że około co trzeci pacjent doświadcza wzdęć. Co ciekawe szereg analiz wykazało, że w tej podgrupie to właśnie wzdęcie uznawane jest przez pacjentów za jeden z najbardziej uciążliwych objawów [1]. W tej podgrupie nierzadko nie stwierdza się powiększenia obwodu brzucha, a symptom ten jest wysoce subiektywny. Badanie nad patogenezą wzdęcia u chorych z biegunką w przebiegu zespołu jelita nadwrażliwego nie dają jednoznacznej odpowiedzi na pytanie o przyczyny pojawiania się tego objawu. Podobnie jak w przypadku zaparć stolca, tutaj także przypisuje się kluczową rolę nadwrażliwości trzewnej na bodźce mechaniczne wpływające na przewód pokarmowy. Istnieją pewne przesłanki, że być może dochodzi także w tej grupie do jakościowych i ilościowych zaburzeń w składzie flory bakteryjnej jelit, co doprowadza do zwiększenia produkcji gazów jelitowych (np. wodoru). To natomiast generuje zgłaszane przez część chorych z biegunką uczucie „wypełnienia” jamy brzusznej [17].
Inną grupą chorych, u których stwierdza się równocześnie biegunkę i wzdęcie brzucha jest grupa chorych z nietolerancją laktozy czy fruktozy. W tym miejscu warto zaznaczyć, że stwierdzenie współwystępowania tych objawów powinno wzbudzić czujność lekarza diagnozującego chorego, zwłaszcza gdy towarzyszy temu spadek masy ciała, występują objawy niedoborów pokarmowych i niedożywienia, gorączka. Biegunka oraz wzdęcia występują bowiem łącznie często u chorych z organicznymi schorzeniami przewodu pokarmowego – dotyczy to przede wszystkim biegunek zakaźnych. W tych przypadkach stan zapalny, oprócz generowania częstych wypróżnień, prowadzi także między innymi na drodze nasilonej fermentacji węglowodanów do powstawania w nadmiernej ilości gazów jelitowych [1].
Wzdęcia w przebiegu dyspepsji czynnościowej
Kolejną grupą chorych, którzy często, oprócz objawów podstawowych schorzenia, zgłaszają obecność wzdęcia, są chorzy z dyspepsją czynnościową. Badania Knill-Jonesa pokazały, że problem ten dotyczyć może nawet 54-57% pacjentów z dyspepsją [18]. Widoczne i mierzalne obiektywnie powiększenia obwodu brzucha (distension) dotyczy co trzeciego chorego w tej grupie. Co ciekawe i charakterystyczne uczucie rozdęcia jamy brzusznej wśród pacjentów z dyspepsją dotyczy zazwyczaj okolicy nadbrzusza i zazwyczaj koreluje z nasileniem objawów choroby podstawowej, aczkolwiek jak podkreślają badacze nierzadko trudno jest pacjentowi zdefiniować i odróżnić te dwie grupy objawów. Kolejną cechą jest fakt nasilania się dolegliwości po posiłkach, stąd też chorzy z dyspepsją oraz towarzyszącym wzdęciem nierzadko ograniczają spożywanie posiłków, aby zapobiec przykrym dla nich objawom.
W przypadku dyspepsji czynnościowej także niewiele wiadomo na temat przyczyn powstawania wzdęcia brzucha. Tutaj również postuluje się jako główny mechanizm zjawisko nadwrażliwości trzewnej na szereg bodźców śródbrzusznych. Szacuje się bowiem, że nawet do 40% pacjentów z dyspepsją czynnościową ma obiektywnie mierzalną nadwrażliwość na bodziec w postaci niewielkiego nawet rozdęcia żołądka. Dlaczego jednak pojawia się owa nadwrażliwość u chorych z czynnościowymi zaburzeniami przewodu pokarmowego, w tym u chorych z dyspepsją czynnościową, nie wiadomo. Jedna z hipotez zakłada, że dochodzi do zaburzeń w funkcji jednego z antynocyceptywnych mechanizmów generowanych w ośrodkowym układzie nerwowym, który w warunkach fizjologicznych tłumi przekaźnictwo nerwowe związane z powstawaniem bólu czy ucisku. Część badań pokazywała, że w patomechanizmie tym uczestniczyć mogą endogenne mediatory opioidowe, jednak doświadczalne zastosowanie antagonisty opioidowego – naloksonu, nie wpłynęło korzystnie na stwierdzaną nadwrażliwość trzewną w obrębie żołądka [19].
Wzdęcia w przebiegu innych chorób przewodu pokarmowego
Inną grupą chorób, w przebiegu których wzdęcie jest powszechnym objawem są zaburzenia odżywiania. Zarówno w przypadku jadłowstrętu psychicznego, jak i bulimii objaw ten jest często zgłaszany przez chorych. Kolejną grupą chorych cierpiących na schorzenia z kręgu zaburzeń odżywiania, u których stwierdza się często obecność wzdęć, są chorzy z otyłością [20-22].
Jak dotąd analizowano w aspekcie występowania wzdęcia brzucha schorzenia o tle głównie czynnościowym. Warto zaznaczyć, że także w wielu schorzeniach organicznych wzdęcie stanowi istotny problem kliniczny. Większość biegunek infekcyjnych wiąże się ze współwystępowaniem w obrazie klinicznym mierzalnego rozdęcia brzucha. W niektórych przypadkach wzdęcie stanowi rodzaj objawu prodromalnego i wyprzedza pojawienie się biegunki. Wzdęcie towarzyszy również nierzadko chorobom wynikającym z zaburzeń wchłaniania jelitowego, enteropatiom. Także u osób w podeszłym wieku, u których stwierdza się uogólniony proces miażdżycowy z zajęciem tętnic zaopatrujących przewód pokarmowy, stwierdza się, obok typowych objawów anginy brzusznej, wzdęcie [1].
PODSUMOWANIE
Jak pokazuje analiza danych epidemiologicznych wzdęcie jest ważnym objawem chorobowym. Co ciekawe nie ma jednoznacznych i powszechnie akceptowanych kryteriów definiujących ten symptom. Także nasza wiedza na temat jego patogenezy jest dość ograniczona. Nie ulega jednak wątpliwości, że wzdęcie jest jednym z powszechniejszych objawów chorobowych rejestrowanych w ogóle i jedną z częstszych przyczyn szukania porady lekarskiej. Warto podkreślić, że objaw ten postrzegany jest jako symptom w sposób szczególny obniżający jakość życia i obniżający aktywność życiową. Należy więc próbować objaw ten eliminować nie tylko poprzez wdrażanie odpowiednich zaleceń dotyczących stylu życia, ale także poprzez stosowanie bezpiecznych leków. Przykładem może być chociażby symetykon. Jest to związek powierzchniowo czynny zmniejszający napięcie powierzchniowe pęcherzyków gazu znajdujących się w przewodzie pokarmowym [23]. Szczególnie ważnym argumentem przemawiającym za stosowaniem tego leku jest jego bezpieczeństwo aplikacji – nawet przy długotrwałym stosowaniu nie spotyka się zazwyczaj jakichkolwiek działań niepożądanych.
Podsumowując należy podkreślić, że zagadnienie właściwego postępowania terapeutycznego w przypadku wzdęć nabiera szczególnego znaczenia, jeśli weźmiemy pod uwagę fakt występowania tego objawu nie tylko w postaci izolowanej, ale przede wszystkim jako ważnego symptomu w przebiegu szeregu różnych, często bardzo powszechnie spotykanych jednostek chorobowych.

Piśmiennictwo
1. Azpiroz F, Malagelada JR. Abdominal bloating. Gastroenterology 2005;129:1060-1078.
2. Schmulson M, Chang L. Review article: the treatment of functional abdominal bloating. Aliment Pharmacol ther 2011;33:1071-1086.
3. Talley NJ, Boyce P, Jones M i wsp. Identification of distinct upper and lower gastrointestinal symptom groupings in an urban population. Gut 1998;42:690-695.
4. Sandler RS, Stewart WF, Liberman JN i wsp. Abdominal pain, bloating, and diarrhea in the United States: prevalence and impact. Dig Dis Sci 2000;45:1166-1171.
5. Jiang X, Locke III GR, Choung RS i wsp. Prevalence and risk factors for abdominal bloating and visible distension: a population-based study. Gut 2008;57:756-763.
6. Tuteja AK, Talley NJ, Joos SK i wsp. Abdominal bloating in employed adults: prevalence, risk factors, and association with other bowel disorders. Am J Gastroenterol 2008;103:1241-1248.
7. Ziółkowski BA, Pacholec A, Kudlicka M i wsp. Prevalence of abdominal symptoms in the Polish population. Przegląd Gastroenterologiczny 2012;7:20-25.
8. Drossman DA. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process. Gastroenterology 2006;130:1377-1390.
9. Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD i wsp. Functional bowel disorders. Gastroenterology 2006;130:1480-1491.
10. Mulak A, Waśko-Czopnik D, Paradowski L . Choroby czynnościowe dolnego odcinka przewodu pokarmowego i zespół czynnościowego bólu brzucha według Kryteriów Rzymskich III. Gastroenterol Pol 2006;13:473-478.
11. Marcus SN, Heaton KW. Irritable bowel-type symptoms in spontaneous and induced constipation. Am J Gastroenterol 1999;94:156-159.
12. Mertz H, Naliboff KW, mayer EA. Symptoms and physiology in severe chronic constipation. Am J Gastroenterol 1999;94:131-138.
13. Houghton LA, Lea R, Agrawal A i wsp. Relationship of abdominal bloating to distension in irritable bowel syndrome and effect of bowel habit. Gastroenterology 2006;131:1003-1010.
14. Di Stefano M, Miceli E, Missanelli A i wsp. Role of colonic fermentation In the perceptron of colonic distension in irritable bowel syndrome and functional bloating. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1242-1247.
15. Di Stefano M, Tana P, Mengoli C i wsp. Colonic hypersensitivity is a major determinant of the efficacy of bloating treatment in constipation-predominant irritable bowel syndrome. Intern Emerg Med 2011;6:403-411.
16. Chang L, Lee OY, Naliboff B i wsp. Sensation of bloating and visible abdominal distension in patients with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2001;96:3341-3347.
17. Hasler WL. Irritable bowel syndrome and bloating. Best Pract Clin Gastroenterol 2007;21:689-707.
18. Knill-Jones RP. A formal approach to symptoms of dyspepsia. Clin Gastroenterol 1985;14:517-529.
19. Oustamanolakis P, Tack J. Dyspepsia – oraganic versus functional. J Clin Gastroenterol 2012;46:175-185.
20. Crowell MD, Cheskin LJ, Musial F. Prevalence of gastrointestinal symptoms in obese and normal weight binge eaters. Am J Gastroenterol 1994;89:387–391.
21. Chami TN, Andersen AE, Crowell MD i wsp. Gastrointestinal symptoms in bulimia nervosa: effects of treatment. Am J Gastroenterol 1995;90:88–92.
22. Waldholtz BD, Andersen AE. Gastrointestinal symptoms in anorexia nervosa. A prospective study. Gastroenterology 1990;98:1415–1419.
23. Bernstein JE, Kasich AM. A double-blind trial of simethicone in functional disease of the upper gastrointestinal tract. J Clin Pharmacol 1974;14:617-623.