123RF
Naukowcy pracują nad lekiem skutecznym w terapii COVID-19 u starszych pacjentów
Redaktor: Monika Stelmach
Data: 23.03.2022
Źródło: Paweł Wernicki/PAP
Zakażenie SARS-CoV-2 jest szczególnie niebezpieczne dla osób starszych, ponieważ działanie układu odpornościowego pogarsza się z wiekiem. Doustny lek chroni myszy w podeszłym wieku przed zgonem wywołanym COVID-19 dzięki odmłodzeniu ich układu odpornościowego – informuje „Nature”.
Jak dotąd żaden klinicznie dostępny lek nie zmniejsza ryzyka związanego ze starzeniem się organizmu. Być może sytuację zmieni preparat kalifornijskiej firmy biotechnologicznej BioAge Labs. Podawany doustnie BGE-175 w przypadku mysiego modelu COVID-19 odwrócił wiele aspektów starzenia immunologicznego. Sugeruje to, że lek mógłby być stosowany do ochrony starszych pacjentów, którym pandemia zagraża najbardziej.
Byłoby to ważne szczególnie w przypadku nowych wariantów wirusa SARS-CoV-2. Leki przeciwwirusowe na COVID-19, a także przeciwciała powstające w reakcji na szczepionki wiążą się z określonymi białkami wirusowymi, aby wywierać swój efekt, i dlatego mogą stracić skuteczność, jeśli wirus SARS-CoV-2 będzie nadal mutować – jak już zaobserwowano w przypadku wysoce zaraźliwego wariantu omikron.
W badaniu codzienne dawki BGE-175 (asapiprantu) chroniły starsze myszy przed śmiertelną dawką SARS-CoV-2, wirusa wywołującego COVID-19. 90 proc. myszy, które otrzymały lek, przeżyło, podczas gdy w nieleczonej grupie kontrolnej – żadna. Leczenie BGE-175 rozpoczęto dwa dni po zakażeniu, kiedy myszy były już chore, co odpowiada rzeczywistym sytuacjom klinicznym – pacjenci otrzymywaliby leki dopiero po wystąpieniu objawów.
Mysi model dobrze odwzorowywał przebieg choroby u ludzi. Przystosowany do myszy szczep SARS-CoV-2 powoduje chorobę, która ma wiele cech charakterystycznych dla ludzkiego COVID-19: nagromadzenie płynu w pęcherzykach płucnych, rozległa infiltracja tkanki płucnej przez komórki odpornościowe oraz wysoki poziom czynników prozapalnych zwanych cytokinami.
BGE-175 jest obecnie w fazie 2 badania klinicznego, aby sprawdzić, czy może zapobiegać progresji choroby i śmiertelności u starszych pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19. Jego działanie dotyczy cząsteczki sygnalizacyjnej PGD2.
Wraz z wiekiem szlak biochemiczny obejmujący PGD2 staje się bardziej aktywny, osłabiając odporność na dwa główne sposoby: po pierwsze, komórki prezentujące antygen, zwane komórkami dendrytycznymi, migrują mniej wydajnie, spowalniając odpowiedzi komórek T i przeciwciał. Z kolei komórki zwane neutrofilami bardziej agresywnie infiltrują zakażone tkanki, prowadząc do uszkadzającego je stanu zapalnego. W związku z tym starzejący się układ odpornościowy wolniej reaguje na nowe infekcje i jest bardziej podatny na nadmierną reakcję po pojawieniu się odpowiedzi.
BGE-175 hamuje wspomniany szlak, blokując interakcję między PGD2 a jego receptorem, białkiem zwanym DP1. Platforma do odkrywania leków oparta na AI firmy BioAge zidentyfikowała szlak PGD2-DP1 jako kluczowy cel starzenia immunologicznego.
W badaniu opisanym w „Nature” BGE-175 zwiększył migrację komórek dendrytycznych z płuc do węzłów chłonnych, obniżył poziom neutrofili w tkance płucnej i radykalnie poprawił całkowity czas przeżycia. Z punktu widzenia aktywności szlaku PGD2 lek przywrócił układ odpornościowy do młodszego stanu.
Podobnie jak w przypadku zwierząt, którym podawano lek, genetycznie zmodyfikowane myszy, które nie były w stanie zsyntetyzować PGD2 lub nie miały DP1, miały niższe miano wirusa, wykazywały mniej stanów zapalnych i uszkodzeń tkanek oraz były mniej podatne na śmierć z powodu infekcji wirusowej, co potwierdza, że BGE-175 działa poprzez szlak PGD2.
Badanie kliniczne fazy 2, rozpoczęte w marcu 2021 r., sprawdza, czy BGE-175 może zapobiegać niewydolności oddechowej i śmiertelności u starszych pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19.
Ponieważ niektóre przypadki COVID-19 są związane z niekontrolowanym stanem zapalnym, co zwiększa nasilenie choroby i zachorowalności, badanie będzie również mierzyć wpływ BGE-175 na poziomy markerów zapalnych, zapewniając wgląd w zdolność BGE-175 do przywracania normalnej regulacji układu odpornościowego. Pełne szczegóły badania są dostępne na stronie ClinicalTrials.gov, a dane dotyczące skuteczności są przewidywane w pierwszej połowie 2022 roku.
Ponieważ BGE-175 działa na układ odpornościowy gospodarza, a nie na wirusa, może zachować swoją skuteczność przeciwko nowym szczepom, które są odporne na leki przeciwwirusowe lub unikają odporności opartej na szczepionkach. Jego mechanizm działania nie jest specyficzny dla COVID-19, dlatego lek ten może pomóc starszym pacjentom w walce z innymi wirusami.
– Właściwie funkcjonujący układ odpornościowy jest naszą pierwszą obroną przed każdym wirusem i wiemy, że związane z wiekiem nieprawidłowości immunologiczne narażają osoby starsze na znacznie zwiększone ryzyko śmierci i powikłań związanych z COVID-19. Nowe leki ukierunkowane na szlaki powiązane z wiekiem, zwłaszcza te wpływające na odporność, zapewnią ważne narzędzia do zmniejszenia obciążenia śmiertelnością i niepełnosprawnością spowodowanych przez COVID-19, a także inne infekcje, które nieproporcjonalnie szkodzą osobom starszym – powiedział Eric Verdin, dyrektor medyczny, prezes i dyrektor generalny Buck Institute for Research on Aging.
Byłoby to ważne szczególnie w przypadku nowych wariantów wirusa SARS-CoV-2. Leki przeciwwirusowe na COVID-19, a także przeciwciała powstające w reakcji na szczepionki wiążą się z określonymi białkami wirusowymi, aby wywierać swój efekt, i dlatego mogą stracić skuteczność, jeśli wirus SARS-CoV-2 będzie nadal mutować – jak już zaobserwowano w przypadku wysoce zaraźliwego wariantu omikron.
W badaniu codzienne dawki BGE-175 (asapiprantu) chroniły starsze myszy przed śmiertelną dawką SARS-CoV-2, wirusa wywołującego COVID-19. 90 proc. myszy, które otrzymały lek, przeżyło, podczas gdy w nieleczonej grupie kontrolnej – żadna. Leczenie BGE-175 rozpoczęto dwa dni po zakażeniu, kiedy myszy były już chore, co odpowiada rzeczywistym sytuacjom klinicznym – pacjenci otrzymywaliby leki dopiero po wystąpieniu objawów.
Mysi model dobrze odwzorowywał przebieg choroby u ludzi. Przystosowany do myszy szczep SARS-CoV-2 powoduje chorobę, która ma wiele cech charakterystycznych dla ludzkiego COVID-19: nagromadzenie płynu w pęcherzykach płucnych, rozległa infiltracja tkanki płucnej przez komórki odpornościowe oraz wysoki poziom czynników prozapalnych zwanych cytokinami.
BGE-175 jest obecnie w fazie 2 badania klinicznego, aby sprawdzić, czy może zapobiegać progresji choroby i śmiertelności u starszych pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19. Jego działanie dotyczy cząsteczki sygnalizacyjnej PGD2.
Wraz z wiekiem szlak biochemiczny obejmujący PGD2 staje się bardziej aktywny, osłabiając odporność na dwa główne sposoby: po pierwsze, komórki prezentujące antygen, zwane komórkami dendrytycznymi, migrują mniej wydajnie, spowalniając odpowiedzi komórek T i przeciwciał. Z kolei komórki zwane neutrofilami bardziej agresywnie infiltrują zakażone tkanki, prowadząc do uszkadzającego je stanu zapalnego. W związku z tym starzejący się układ odpornościowy wolniej reaguje na nowe infekcje i jest bardziej podatny na nadmierną reakcję po pojawieniu się odpowiedzi.
BGE-175 hamuje wspomniany szlak, blokując interakcję między PGD2 a jego receptorem, białkiem zwanym DP1. Platforma do odkrywania leków oparta na AI firmy BioAge zidentyfikowała szlak PGD2-DP1 jako kluczowy cel starzenia immunologicznego.
W badaniu opisanym w „Nature” BGE-175 zwiększył migrację komórek dendrytycznych z płuc do węzłów chłonnych, obniżył poziom neutrofili w tkance płucnej i radykalnie poprawił całkowity czas przeżycia. Z punktu widzenia aktywności szlaku PGD2 lek przywrócił układ odpornościowy do młodszego stanu.
Podobnie jak w przypadku zwierząt, którym podawano lek, genetycznie zmodyfikowane myszy, które nie były w stanie zsyntetyzować PGD2 lub nie miały DP1, miały niższe miano wirusa, wykazywały mniej stanów zapalnych i uszkodzeń tkanek oraz były mniej podatne na śmierć z powodu infekcji wirusowej, co potwierdza, że BGE-175 działa poprzez szlak PGD2.
Badanie kliniczne fazy 2, rozpoczęte w marcu 2021 r., sprawdza, czy BGE-175 może zapobiegać niewydolności oddechowej i śmiertelności u starszych pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19.
Ponieważ niektóre przypadki COVID-19 są związane z niekontrolowanym stanem zapalnym, co zwiększa nasilenie choroby i zachorowalności, badanie będzie również mierzyć wpływ BGE-175 na poziomy markerów zapalnych, zapewniając wgląd w zdolność BGE-175 do przywracania normalnej regulacji układu odpornościowego. Pełne szczegóły badania są dostępne na stronie ClinicalTrials.gov, a dane dotyczące skuteczności są przewidywane w pierwszej połowie 2022 roku.
Ponieważ BGE-175 działa na układ odpornościowy gospodarza, a nie na wirusa, może zachować swoją skuteczność przeciwko nowym szczepom, które są odporne na leki przeciwwirusowe lub unikają odporności opartej na szczepionkach. Jego mechanizm działania nie jest specyficzny dla COVID-19, dlatego lek ten może pomóc starszym pacjentom w walce z innymi wirusami.
– Właściwie funkcjonujący układ odpornościowy jest naszą pierwszą obroną przed każdym wirusem i wiemy, że związane z wiekiem nieprawidłowości immunologiczne narażają osoby starsze na znacznie zwiększone ryzyko śmierci i powikłań związanych z COVID-19. Nowe leki ukierunkowane na szlaki powiązane z wiekiem, zwłaszcza te wpływające na odporność, zapewnią ważne narzędzia do zmniejszenia obciążenia śmiertelnością i niepełnosprawnością spowodowanych przez COVID-19, a także inne infekcje, które nieproporcjonalnie szkodzą osobom starszym – powiedział Eric Verdin, dyrektor medyczny, prezes i dyrektor generalny Buck Institute for Research on Aging.
