123RF
Potencjalny lek na nowotwory i COVID-19
Redaktor: Monika Stelmach
Data: 18.11.2022
Źródło: Paweł Wernicki/PAP, Nature Communications: „New drug shows promise for fighting both COVID-19 and cancer”
| Tagi: | białko GRP78, COVID-19, HA15, YUM70 |
Nowy lek zakłóca działanie białka GRP78 związanego zarówno z COVID-19, jak i z wieloma rodzajami nowotworów – informuje pismo „Nature Communications”.
Pomimo dostępności szczepionek w przypadku osób niezaszczepionych przeciwko COVID-19 oraz przy zakażeniach nowymi niebezpiecznymi szczepami wirusa nadal potrzebne są leki, które pomogłyby w przypadku ciężkiego przebiegu zakażenia.
Jak wykazał zespół naukowców z Keck School of Medicine of University of Southern California (USC) oraz Cleveland Clinic Florida Research and Innovation Center pod kierownictwem dr Amy S. Lee z USC, białko znane jako GRP78, zaangażowane w rozprzestrzenianie się innych wirusów, odgrywa istotną rolę także w rozprzestrzenianiu się wywołującego COVID-19 wirusa SARS-CoV-2. Co więcej, zablokowanie produkcji GRP78 lub zahamowanie jego aktywności nowym lekiem znacznie ograniczyło replikację wirusa SARS-CoV-2.
– Głównym problemem w walce z SARS-CoV-2 jest to, że stale mutuje i dostosowuje się, aby skuteczniej infekować i namnażać się w komórkach gospodarza. Jeśli będziemy nadal ścigać wirusa, może to stać się dość trudne i nieprzewidywalne – powiedziała dr Amy S. Lee.
Jak sugerują badania, lek hamujący aktywność GRP78 może potencjalnie zapewnić nowy rodzaj ochrony przed COVID-19, skuteczny prawdopodobnie nawet w przypadku rozwoju nowych szczepów.
Badania zespołu skupiały się na roli GRP78, kluczowego komórkowego „białka opiekuńczego”, które pomaga regulować fałdowanie innych białek komórkowych. O ile zdrowe komórki do normalnego funkcjonowania potrzebują niewiele białka GRP78, o tyle komórki w stresie potrzebują go dużo więcej. Naukowcy z Keck School of Medicine wykazali w artykule z 2021 r., że gdy dochodzi do zakażenia wirusem SARS-CoV-2, GRP78 współdziała z receptorami komórkowymi, aby wprowadzić wirusa SARS-CoV-2 do komórek, gdzie może się następnie rozmnażać i rozprzestrzeniać. Jak wykazały badania nad replikacją SARS-CoV-2 w ludzkich komórkach płuc, im intensywniejsza infekcja wirusowa, tym wyższe poziomy GRP78 wytwarzają zainfekowane komórki.
Dr Lee i jej zespół użyli specjalnego informacyjnego RNA do zahamowania (bez przerywania innych procesów komórkowych) produkcji białka GRP78 w hodowli ludzkich komórek nabłonka płuc. Kiedy komórki te zostały później zakażone SARS-CoV-2, wytworzyły mniejszą ilość wirusowego białka i uwolniły znacznie mniej wirusa, aby zainfekować inne komórki. Jak z tego wynika, GRP78 był niezbędny do replikacji i wytwarzania wirusa.
– Mamy teraz bezpośrednie dowody na to, że GRP78 jest białkiem prowirusowym, które jest niezbędne do replikacji wirusa – zaznaczyła dr Lee.
Aby sprawdzić, czy działając na GRP78, można by leczyć COVID-19, autorzy przetestowali niedawno zidentyfikowany lek małocząsteczkowy, znany jako HA15, na zakażonych komórkach płuc. HA15, który specyficznie wiąże GRP78 i hamuje jego aktywność, został opracowany do stosowania przeciwko komórkom nowotworowym.
– Stwierdziliśmy, że ten lek w bezpiecznych dawkach był bardzo skuteczny w zmniejszaniu liczby wirusów SARS-CoV-2 wytwarzanych w zakażonych komórkach – powiedziała dr Lee.
Następnie naukowcy przetestowali HA15 na myszach zmodyfikowanych genetycznie w celu ekspresji ludzkiego receptora SARS-CoV-2 i zakażonych SARS-CoV-2. Lek znacznie zmniejszył miano wirusa w płucach myszy.
Jednocześnie dr Lee i jej koledzy z Keck School of Medicine we współpracy z naukowcami z University of Michigan badają skuteczność HA15 oraz innego inhibitora GRP78, YUM70 w leczeniu nowotworów. Jak się okazało, HA15 i YUM70 mogą hamować produkcję zmutowanych białek KRAS – powszechnej mutacji, która ma tendencję do oporności na leczenie farmakologiczne – i zmniejszać żywotność komórek nowotworowych niosących takie mutacje w raku trzustki, płuc i okrężnicy. Odkrycia te, właśnie opublikowane w czasopiśmie „Neoplasia”, sugerują, że celowanie w GRP78 może pomóc w walce z tymi śmiertelnymi nowotworami.
Ponieważ badania podstawowe potwierdzają założenia, potrzebne są dalsze badania, w tym badania kliniczne, w celu ustalenia, czy HA15 i YUM70 są bezpieczne i skuteczne w stosowaniu u ludzi.
Jak wykazał zespół naukowców z Keck School of Medicine of University of Southern California (USC) oraz Cleveland Clinic Florida Research and Innovation Center pod kierownictwem dr Amy S. Lee z USC, białko znane jako GRP78, zaangażowane w rozprzestrzenianie się innych wirusów, odgrywa istotną rolę także w rozprzestrzenianiu się wywołującego COVID-19 wirusa SARS-CoV-2. Co więcej, zablokowanie produkcji GRP78 lub zahamowanie jego aktywności nowym lekiem znacznie ograniczyło replikację wirusa SARS-CoV-2.
– Głównym problemem w walce z SARS-CoV-2 jest to, że stale mutuje i dostosowuje się, aby skuteczniej infekować i namnażać się w komórkach gospodarza. Jeśli będziemy nadal ścigać wirusa, może to stać się dość trudne i nieprzewidywalne – powiedziała dr Amy S. Lee.
Jak sugerują badania, lek hamujący aktywność GRP78 może potencjalnie zapewnić nowy rodzaj ochrony przed COVID-19, skuteczny prawdopodobnie nawet w przypadku rozwoju nowych szczepów.
Badania zespołu skupiały się na roli GRP78, kluczowego komórkowego „białka opiekuńczego”, które pomaga regulować fałdowanie innych białek komórkowych. O ile zdrowe komórki do normalnego funkcjonowania potrzebują niewiele białka GRP78, o tyle komórki w stresie potrzebują go dużo więcej. Naukowcy z Keck School of Medicine wykazali w artykule z 2021 r., że gdy dochodzi do zakażenia wirusem SARS-CoV-2, GRP78 współdziała z receptorami komórkowymi, aby wprowadzić wirusa SARS-CoV-2 do komórek, gdzie może się następnie rozmnażać i rozprzestrzeniać. Jak wykazały badania nad replikacją SARS-CoV-2 w ludzkich komórkach płuc, im intensywniejsza infekcja wirusowa, tym wyższe poziomy GRP78 wytwarzają zainfekowane komórki.
Dr Lee i jej zespół użyli specjalnego informacyjnego RNA do zahamowania (bez przerywania innych procesów komórkowych) produkcji białka GRP78 w hodowli ludzkich komórek nabłonka płuc. Kiedy komórki te zostały później zakażone SARS-CoV-2, wytworzyły mniejszą ilość wirusowego białka i uwolniły znacznie mniej wirusa, aby zainfekować inne komórki. Jak z tego wynika, GRP78 był niezbędny do replikacji i wytwarzania wirusa.
– Mamy teraz bezpośrednie dowody na to, że GRP78 jest białkiem prowirusowym, które jest niezbędne do replikacji wirusa – zaznaczyła dr Lee.
Aby sprawdzić, czy działając na GRP78, można by leczyć COVID-19, autorzy przetestowali niedawno zidentyfikowany lek małocząsteczkowy, znany jako HA15, na zakażonych komórkach płuc. HA15, który specyficznie wiąże GRP78 i hamuje jego aktywność, został opracowany do stosowania przeciwko komórkom nowotworowym.
– Stwierdziliśmy, że ten lek w bezpiecznych dawkach był bardzo skuteczny w zmniejszaniu liczby wirusów SARS-CoV-2 wytwarzanych w zakażonych komórkach – powiedziała dr Lee.
Następnie naukowcy przetestowali HA15 na myszach zmodyfikowanych genetycznie w celu ekspresji ludzkiego receptora SARS-CoV-2 i zakażonych SARS-CoV-2. Lek znacznie zmniejszył miano wirusa w płucach myszy.
Jednocześnie dr Lee i jej koledzy z Keck School of Medicine we współpracy z naukowcami z University of Michigan badają skuteczność HA15 oraz innego inhibitora GRP78, YUM70 w leczeniu nowotworów. Jak się okazało, HA15 i YUM70 mogą hamować produkcję zmutowanych białek KRAS – powszechnej mutacji, która ma tendencję do oporności na leczenie farmakologiczne – i zmniejszać żywotność komórek nowotworowych niosących takie mutacje w raku trzustki, płuc i okrężnicy. Odkrycia te, właśnie opublikowane w czasopiśmie „Neoplasia”, sugerują, że celowanie w GRP78 może pomóc w walce z tymi śmiertelnymi nowotworami.
Ponieważ badania podstawowe potwierdzają założenia, potrzebne są dalsze badania, w tym badania kliniczne, w celu ustalenia, czy HA15 i YUM70 są bezpieczne i skuteczne w stosowaniu u ludzi.
