iStock
Nowotwór krwi i rzadka choroba Gauchera
Autor: Krystian Lurka
Data: 07.11.2019
Źródło: Kurier Medyczny/Katarzyna Nowosielska
Powiększenie śledziony, czyli splenomegalia, to stan, w którym dochodzi do zwiększenia wymiarów narządu, tak że jest to wyraźnie zauważalne w badaniu fizykalnym brzucha (można wyczuć śledzionę poniżej żeber po lewej stronie) lub w badaniu USG. Splenomegalia występuje m.in. u pacjentów z infekcją bakteryjną lub wirusową, ze zmianami nowotworowymi czy chorobami metabolicznymi. Dlatego tak ważne jest odkrycie jej prawdziwej przyczyny i dobranie właściwej terapii.
Temu zagadnieniu poświęcona była jedna z sesji konferencji hematoonkologicznej, która odbyła się 8–9 marca w Warszawie.
Jedną z częstszych przyczyn splenomegalii jest choroba Gauchera. Najczęściej jej po wodem jest zawał śledziony, objawiający się dużym uczuciem sytości po posiłku i dusznościami. Pacjent decyduje się pójść do lekarza i już na początku musi przebyć szlak bojowy. A że skarży się często dodatkowo na bol kości, lekarze na wstępie diagnozują u niego nowotwór krwi.
– Choroba Gauchera jest rzadka, dotyka jedną osobę na 60 000–100 000. W województwie dolnośląskim, liczącym ok. 3 mln mieszkańców, statystycznie powinniśmy mieć blisko 20 pacjentów z chorobą Gauchera, a mamy kilku. Być może u części pacjentów choroba nie została jeszcze zdiagnozowana – mówiła na konferencji prof. Lidia Usnarska-Zubkiewicz z Katedry i Kliniki Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu.
Pacjenta konsultują więc onkolodzy i hematolodzy, wcześniej także gastroenterolodzy, neurolodzy, ortopedzi, reumatolodzy, interniści czy pediatrzy. Ważne jest jak najwcześniejsze wykrycie choroby, ponieważ powoduje ona liczne dewastacje w narządach. Ze względu na przebieg wyróżnia się trzy typy choroby Gauchera. Pierwszy jest nieneuronopatyczny i przewlekły, występuje u ok. 90 proc. pacjentów. Ten typ może się pojawić niezależnie od wieku, a rokowania co do wyleczenia są dobre. Drugi typ – neuronopatyczny niemowlęcy – występuje u niemowląt (z częstością 1 na 100 000 urodzeń) i prowadzi do zgonu przed ukończeniem 2. roku życia. Wreszcie trzeci – podostry typ neuronopatyczny, młodzieńczy, występuje u 3–5 proc. młodych osób (1 na 100 000 mieszkańców) i powoduje zgon w ciągu kilku lat.
Dziedziczenie autosomalne recesywne
Choroba Gauchera dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny. Czyli aby pacjent miał objawy, wadliwą kopię genów musi dostać od obojga rodziców. W przypadku przejęcia tylko jednej zmutowanej kopii jest się jedynie nosicielem choroby. Powstaje ona w wyniku mutacji w genie GBA1, który koduje enzym β-glukocerebrozydazę. Enzym ten katalizuje rozkład glukocerebrozydu do glukozy oraz ceramidu (prostsze cząsteczki tłuszczu), a w wyniku jego defektu glukocerebrozyd spichrza się w leukocytach i makrofagach w takich narządach, jak: śledziona, wątroba, nerki, płuca, mozg i szpik. Makrofagi nie są w stanie usunąć nadmiaru glukocerebrozydu i przekształcają się w komórki Gauchera.
– Gdy pacjent przychodzi do hematologa, skarży się na bóle kostne, ma powiększoną śledzionę, w badaniach dodatkowych niedokrwistość i małopłytkowość. Sprawdzamy morfologię, rozmaz krwi obwodowej i szpiku. W rozmazie krwi obwodowej mogą być obecne komórki Gauchera, częściej występują one u osób po splenektomii. Badanie szpiku nie jest podstawą rozpoznania choroby Gauchera, niemniej w rozmazie również można się natknąć na komórki Gauchera – wyjaśniała prof. Usnarska-Zubkiewicz.
Podstawą rozpoznania jest więc stwierdzenie obniżonej aktywności β-glukocerebrozydazy w krążących leukocytach, a potwierdza je badanie genetyczne wykazujące mutację w genie GBA1.
– Czasami w krwi obwodowej i szpiku można znaleźć także komórki pseudo- -Gauchera. Są one bardzo podobne do komórek Gauchera, powstają w wyniku nieprawidłowego obciążenia makrofagów glukocerebrozydem w przebiegu innych chorób, np. białaczki limfoblastycznej czy chłoniaka limfoplazmocytowego. To również musimy wziąć pod uwagę – zaznaczyła prof. Usnarska-Zubkiewicz.
Istnieją jednak pewne jasne wskazania, w jakich sytuacjach lekarz powinien wysłać pacjenta na test enzymatyczny w kierunku choroby Gauchera. Są to: idiopatyczna splenomegalia, idiopatyczna małopłytkowość, niejasnego pochodzenia zasinienia i krwawienia, wysokie stężenie ferrytyny (prawidłowe stężenie transferyny), niskie stężenie witaminy B12, nieprawidłowości w testach hemostazy.
– Warto o tych wskazaniach pamiętać, badając chorego ze splenomegalią, małopłytkowością i bólami kostnymi. Wczesne rozpoznanie daje możliwość skutecznego leczenia tej choroby, co zapobiega uszkodzeniu narządów, umożliwia chorym funkcjonowanie w dobrym zdrowiu i poprawia jakość życia – podsumowała prof. Usnarska-Zubkiewicz. W leczeniu choroby Gauchera stosuje się substytucję enzymatyczną, w ramach której pacjentom podaje się dożylnie imiglucerazę, welaglucerazę lub taliglucerazę.
Można też leczyć pacjentów metabolicznie, podając doustnie miglustat, który zapobiega tworzeniu się glukocerebrozydu, albo eliglustat, który hamuje syntezę glukozyloceramidu.
Trudności diagnostyczne
Powiększona śledziona może sugerować nie tylko chorobę Gauchera. Częściej jej przyczyną jest przewlekła białaczka limfocytowa. Proces diagnostyczny u pacjentów ze splenomegalią może być bardzo trudny, o czym świadczy przypadek 52-letniej kobiety przedstawiony podczas konferencji przez prof. Krzysztofa Giannopoulosa z Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.
Pacjentka była blada i skarżyła się na duszności podczas wysiłku. W procesie diagnostycznym stwierdzono, że ma kilka węzłów szyjnych o wielkości do 2 cm, pachwinowych 2–3 cm oraz pachowych 3 cm. Pierwsze wyniki morfologii krwi wykazały małopłytkowość na poziomie 48 G/l, hemoglobinę 12,8 g/dl i leukocytozę 14 G/l. Technik napisał, że rozmaz jest zły technicznie, bo zaobserwował cień, były w nim obecne resztki jąder komórkowych. Lekarz przeprowadził kolejny wywiad z pacjentką. Kobieta powiedziała, że nie przeszkadza jej już duszność, ale uczucie pełności w jamie brzusznej nasilające się po jedzeniu, w związku z czym wykonano USG jamy brzusznej. Badanie wykazało, że śledziona jest nieznacznie powiększona – jej obwód wynosił 14 cm.
Przyczyną splenomegalii była w tym przypadku infekcja.
Tajemnicze cienie na rozmazie
Na tym diagnostyka się nie zakończyła. Cień, który technik zaobserwował w rozmazie i zakwalifikował początkowo jako błąd techniczny, był cieniem Gumprechta. Towarzyszy on limfoproliferacjom, więc ze względu na główną manifestację w postaci powiększonych węzłów chłonnych zdecydowano o pobraniu od pacjentki węzła do badania. Wcześniej ponownie wykonano badanie morfologii krwi i stwierdzono pogłębienie się małopłytkowości.
Ze względu na ryzyko krwawienia zlecono wykonanie rozmazu krwi oraz oznaczenie fenotypu krwi obwodowej. Był on charakterystyczny dla przewlekłej białaczki limfocytowej, występującej najczęściej w Europie i USA. Okazało się, że chora cierpiała właśnie na to schorzenie, jednak miała nietypowe objawy, ponieważ leukocytoza była niewielka, a dość wcześnie pojawiły się splenomegalia i limfadenopatia. Ze względu na małopłytkowość pacjentkę skierowano na oddział hematologiczny w celu przeprowadzenia biopsji szpiku. Przed zabiegiem wykonano zdjęcie RT, na którym widoczny był poszerzony cień śródpiersia.
Pacjentkę skierowano więc na tomografię, która wykazała liczne powiększone węzły chłonne śródpiersia i jamy brzusznej oraz splenomegalię na poziomie 144 mm. Kobieta została poddana trepanobiopsji – w rozmazie cytologicznym naciek małych limfocytów stanowił 90 proc. komórek limfoidalnych. To mogło sprawić, że choroba objawiła się w postaci limfadenopatii, a dopiero później wystąpiły charakterystyczne objawy przewlekłej białaczki limfocytowej. U chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową najczęściej stosuje się z powodzeniem schemat RCD. Jak podał podczas konferencji prof. Giannopoulos, już po pierwszym cyklu leczenia liczba płytek u chorej zwiększyła się do 100 tys. Pacjentka została poddana sześciu cyklom leczenia i uzyskała całkowitą remisję. Nie zawsze jednak taki scenariusz jest możliwy.
Tekst opublikowano w "Kurierze Medycznym" 3/2019.
Przeczytaj także: "Debatowali o technologii CAR-T cells" i "Puzzle molekularne i genetyczne w onkohematologii".
Jedną z częstszych przyczyn splenomegalii jest choroba Gauchera. Najczęściej jej po wodem jest zawał śledziony, objawiający się dużym uczuciem sytości po posiłku i dusznościami. Pacjent decyduje się pójść do lekarza i już na początku musi przebyć szlak bojowy. A że skarży się często dodatkowo na bol kości, lekarze na wstępie diagnozują u niego nowotwór krwi.
– Choroba Gauchera jest rzadka, dotyka jedną osobę na 60 000–100 000. W województwie dolnośląskim, liczącym ok. 3 mln mieszkańców, statystycznie powinniśmy mieć blisko 20 pacjentów z chorobą Gauchera, a mamy kilku. Być może u części pacjentów choroba nie została jeszcze zdiagnozowana – mówiła na konferencji prof. Lidia Usnarska-Zubkiewicz z Katedry i Kliniki Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu.
Pacjenta konsultują więc onkolodzy i hematolodzy, wcześniej także gastroenterolodzy, neurolodzy, ortopedzi, reumatolodzy, interniści czy pediatrzy. Ważne jest jak najwcześniejsze wykrycie choroby, ponieważ powoduje ona liczne dewastacje w narządach. Ze względu na przebieg wyróżnia się trzy typy choroby Gauchera. Pierwszy jest nieneuronopatyczny i przewlekły, występuje u ok. 90 proc. pacjentów. Ten typ może się pojawić niezależnie od wieku, a rokowania co do wyleczenia są dobre. Drugi typ – neuronopatyczny niemowlęcy – występuje u niemowląt (z częstością 1 na 100 000 urodzeń) i prowadzi do zgonu przed ukończeniem 2. roku życia. Wreszcie trzeci – podostry typ neuronopatyczny, młodzieńczy, występuje u 3–5 proc. młodych osób (1 na 100 000 mieszkańców) i powoduje zgon w ciągu kilku lat.
Dziedziczenie autosomalne recesywne
Choroba Gauchera dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny. Czyli aby pacjent miał objawy, wadliwą kopię genów musi dostać od obojga rodziców. W przypadku przejęcia tylko jednej zmutowanej kopii jest się jedynie nosicielem choroby. Powstaje ona w wyniku mutacji w genie GBA1, który koduje enzym β-glukocerebrozydazę. Enzym ten katalizuje rozkład glukocerebrozydu do glukozy oraz ceramidu (prostsze cząsteczki tłuszczu), a w wyniku jego defektu glukocerebrozyd spichrza się w leukocytach i makrofagach w takich narządach, jak: śledziona, wątroba, nerki, płuca, mozg i szpik. Makrofagi nie są w stanie usunąć nadmiaru glukocerebrozydu i przekształcają się w komórki Gauchera.
– Gdy pacjent przychodzi do hematologa, skarży się na bóle kostne, ma powiększoną śledzionę, w badaniach dodatkowych niedokrwistość i małopłytkowość. Sprawdzamy morfologię, rozmaz krwi obwodowej i szpiku. W rozmazie krwi obwodowej mogą być obecne komórki Gauchera, częściej występują one u osób po splenektomii. Badanie szpiku nie jest podstawą rozpoznania choroby Gauchera, niemniej w rozmazie również można się natknąć na komórki Gauchera – wyjaśniała prof. Usnarska-Zubkiewicz.
Podstawą rozpoznania jest więc stwierdzenie obniżonej aktywności β-glukocerebrozydazy w krążących leukocytach, a potwierdza je badanie genetyczne wykazujące mutację w genie GBA1.
– Czasami w krwi obwodowej i szpiku można znaleźć także komórki pseudo- -Gauchera. Są one bardzo podobne do komórek Gauchera, powstają w wyniku nieprawidłowego obciążenia makrofagów glukocerebrozydem w przebiegu innych chorób, np. białaczki limfoblastycznej czy chłoniaka limfoplazmocytowego. To również musimy wziąć pod uwagę – zaznaczyła prof. Usnarska-Zubkiewicz.
Istnieją jednak pewne jasne wskazania, w jakich sytuacjach lekarz powinien wysłać pacjenta na test enzymatyczny w kierunku choroby Gauchera. Są to: idiopatyczna splenomegalia, idiopatyczna małopłytkowość, niejasnego pochodzenia zasinienia i krwawienia, wysokie stężenie ferrytyny (prawidłowe stężenie transferyny), niskie stężenie witaminy B12, nieprawidłowości w testach hemostazy.
– Warto o tych wskazaniach pamiętać, badając chorego ze splenomegalią, małopłytkowością i bólami kostnymi. Wczesne rozpoznanie daje możliwość skutecznego leczenia tej choroby, co zapobiega uszkodzeniu narządów, umożliwia chorym funkcjonowanie w dobrym zdrowiu i poprawia jakość życia – podsumowała prof. Usnarska-Zubkiewicz. W leczeniu choroby Gauchera stosuje się substytucję enzymatyczną, w ramach której pacjentom podaje się dożylnie imiglucerazę, welaglucerazę lub taliglucerazę.
Można też leczyć pacjentów metabolicznie, podając doustnie miglustat, który zapobiega tworzeniu się glukocerebrozydu, albo eliglustat, który hamuje syntezę glukozyloceramidu.
Trudności diagnostyczne
Powiększona śledziona może sugerować nie tylko chorobę Gauchera. Częściej jej przyczyną jest przewlekła białaczka limfocytowa. Proces diagnostyczny u pacjentów ze splenomegalią może być bardzo trudny, o czym świadczy przypadek 52-letniej kobiety przedstawiony podczas konferencji przez prof. Krzysztofa Giannopoulosa z Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.
Pacjentka była blada i skarżyła się na duszności podczas wysiłku. W procesie diagnostycznym stwierdzono, że ma kilka węzłów szyjnych o wielkości do 2 cm, pachwinowych 2–3 cm oraz pachowych 3 cm. Pierwsze wyniki morfologii krwi wykazały małopłytkowość na poziomie 48 G/l, hemoglobinę 12,8 g/dl i leukocytozę 14 G/l. Technik napisał, że rozmaz jest zły technicznie, bo zaobserwował cień, były w nim obecne resztki jąder komórkowych. Lekarz przeprowadził kolejny wywiad z pacjentką. Kobieta powiedziała, że nie przeszkadza jej już duszność, ale uczucie pełności w jamie brzusznej nasilające się po jedzeniu, w związku z czym wykonano USG jamy brzusznej. Badanie wykazało, że śledziona jest nieznacznie powiększona – jej obwód wynosił 14 cm.
Przyczyną splenomegalii była w tym przypadku infekcja.
Tajemnicze cienie na rozmazie
Na tym diagnostyka się nie zakończyła. Cień, który technik zaobserwował w rozmazie i zakwalifikował początkowo jako błąd techniczny, był cieniem Gumprechta. Towarzyszy on limfoproliferacjom, więc ze względu na główną manifestację w postaci powiększonych węzłów chłonnych zdecydowano o pobraniu od pacjentki węzła do badania. Wcześniej ponownie wykonano badanie morfologii krwi i stwierdzono pogłębienie się małopłytkowości.
Ze względu na ryzyko krwawienia zlecono wykonanie rozmazu krwi oraz oznaczenie fenotypu krwi obwodowej. Był on charakterystyczny dla przewlekłej białaczki limfocytowej, występującej najczęściej w Europie i USA. Okazało się, że chora cierpiała właśnie na to schorzenie, jednak miała nietypowe objawy, ponieważ leukocytoza była niewielka, a dość wcześnie pojawiły się splenomegalia i limfadenopatia. Ze względu na małopłytkowość pacjentkę skierowano na oddział hematologiczny w celu przeprowadzenia biopsji szpiku. Przed zabiegiem wykonano zdjęcie RT, na którym widoczny był poszerzony cień śródpiersia.
Pacjentkę skierowano więc na tomografię, która wykazała liczne powiększone węzły chłonne śródpiersia i jamy brzusznej oraz splenomegalię na poziomie 144 mm. Kobieta została poddana trepanobiopsji – w rozmazie cytologicznym naciek małych limfocytów stanowił 90 proc. komórek limfoidalnych. To mogło sprawić, że choroba objawiła się w postaci limfadenopatii, a dopiero później wystąpiły charakterystyczne objawy przewlekłej białaczki limfocytowej. U chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową najczęściej stosuje się z powodzeniem schemat RCD. Jak podał podczas konferencji prof. Giannopoulos, już po pierwszym cyklu leczenia liczba płytek u chorej zwiększyła się do 100 tys. Pacjentka została poddana sześciu cyklom leczenia i uzyskała całkowitą remisję. Nie zawsze jednak taki scenariusz jest możliwy.
Tekst opublikowano w "Kurierze Medycznym" 3/2019.
Przeczytaj także: "Debatowali o technologii CAR-T cells" i "Puzzle molekularne i genetyczne w onkohematologii".
