Idarucizumab jako lek odwracający działanie dabigatranu – ocena bezpieczeństwa i skuteczności
Autor: Andrzej Kordas
Data: 01.07.2015
Źródło: Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 1 trial; Glund, Stephan et al.; The Lancet.
Działy:
Doniesienia naukowe
Aktualności
Idarucizumab stanowi fragment przeciwciała monoklonalnego, który łączy się z dabigatranem w stosunku molarnym 1:1. Stephan Glund i wsp. przeanalizowali bezpieczeństwo oraz efektywność wzrastających dawek idarucizumabu, stosowanego celem odwrócenia efektu przeciwkrzepliwego dabigatranu. Wyniki badania opublikowano na łamach czasopisma The Lancet.
W randomizowanej, kontrolowanej placebo, podwójnie zaślepionej pierwszej fazie badania klinicznego o charakterze proof-of-concept wzięli udział zdrowi ochotnicy (w wieku 18 – 45 lat), których wskaźnik BMI mieścił się w przedziale 18.5–29.9 kg/m2 . Każdego z uczestników badania przyporządkowano losowo do jednej z czterech grup badanych.
Każdy z uczestników otrzymywał doustnie eteksylan dabigatranu w dawce 220 mg dwa razy dziennie przez okres 3 dni oraz pojedynczą dawkę 220 mg czwartego dnia badania. Następnie po 1 h 55 min od podania ostatniej dawki dabigatranu pacjenci, w zależności od grupy do której zostali losowo przyporządkowani, otrzymywali: idarucizumab w dawce 1 g, 2 g lub 4 g w czasie 5-minutowej infuzji dożylnej lub idarucizumab w dawce 5 g oraz 2.5 g w dwóch 5-minutowych infuzjach dożylnych.
Do każdej podgrupy badanej przyporządkowano losowo uczestników otrzymujących placebo (w stosunku 3:1 – grupa badana vs grupa kontrolna). Głównym ocenianym punktem końcowym były występujące w związku z podaniem leku działania niepożądane. Drugorzędowymi ocenianymi punktami końcowymi były: czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czas trombinowy (TT) mierzone między 2 a 12 godziną po podaniu dabigatranu w 3 oraz 4 dobie badania.
Pomiędzy 23 lutego a 29 listopada 2013 roku w tej fazie badania udział wzięło 47 mężczyzn . W czasie badania wystąpiły wyłącznie łagodne działania niepożądane związane ze stosowaniem badanego leku, które dotyczyły 7 uczestników. W 1 przypadku (pacjent otrzymujący lek w dawce 1 g) był to rumień w miejscu infuzji leku oraz uderzenia gorąca, w 1 przypadku (pacjent otrzymujący lek w dawce 5g + 2.5g) było to krwawienie z nosa, w 1 przypadku (uczestnik otrzymujący placebo) był to krwiak w miejscu infuzji dożylnej, natomiast 4 przypadki dotyczyły etapu przed zastosowaniem idarucizumabu (wiązały się z podaniem dabigatranu – 3 przypadki krwiomoczu, 1 przypadek krwawienia z nosa).
Idarucizumab szybko i całkowicie odwracał antykoagulacyjne działania dabigatranu w stopniu zależnym od dawki. Średni stosunek czasu dTT w 4 dobie w stosunku do 3 doby wyniósł 1.01 dla uczestników otrzymujących placebo, 0.26 wśród pacjentów otrzymujących idarucizumab w dawce 1 g, 0.06 wśród pacjentów otrzymujących 2 g idarucizumabu (94% redukcja efektu), 0.02 w grupie pacjentów otrzymujących idarucizumab w dawce 4 g (98% redukcja efektu), oraz 0.01 wśród pacjentów otrzymujących 5 g + 2.5 g idarucizumabu (99% redukcja efektu).
W czasie badania nie odnotowano poważnych działań niepożądanych, działań niepożądanych stanowiących przeciwwskazanie do wykluczenia z badania, natomiast częstość występowania łagodnych działań niepożądanych nie różniła się istotnie w zależności od dawki idarucizumabu.
Reasumując, udowodniono iż idarucizumab wiąże się z całkowitym, szybkim i długotrwałym działaniem neutralizującym efekt przeciwkrzepliwy dabigatranu u zdrowych mężczyzn, a stosowanie leku przez uczestników badania nie wiązało się z występowaniem poważnych działań niepożądanych.
Każdy z uczestników otrzymywał doustnie eteksylan dabigatranu w dawce 220 mg dwa razy dziennie przez okres 3 dni oraz pojedynczą dawkę 220 mg czwartego dnia badania. Następnie po 1 h 55 min od podania ostatniej dawki dabigatranu pacjenci, w zależności od grupy do której zostali losowo przyporządkowani, otrzymywali: idarucizumab w dawce 1 g, 2 g lub 4 g w czasie 5-minutowej infuzji dożylnej lub idarucizumab w dawce 5 g oraz 2.5 g w dwóch 5-minutowych infuzjach dożylnych.
Do każdej podgrupy badanej przyporządkowano losowo uczestników otrzymujących placebo (w stosunku 3:1 – grupa badana vs grupa kontrolna). Głównym ocenianym punktem końcowym były występujące w związku z podaniem leku działania niepożądane. Drugorzędowymi ocenianymi punktami końcowymi były: czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czas trombinowy (TT) mierzone między 2 a 12 godziną po podaniu dabigatranu w 3 oraz 4 dobie badania.
Pomiędzy 23 lutego a 29 listopada 2013 roku w tej fazie badania udział wzięło 47 mężczyzn . W czasie badania wystąpiły wyłącznie łagodne działania niepożądane związane ze stosowaniem badanego leku, które dotyczyły 7 uczestników. W 1 przypadku (pacjent otrzymujący lek w dawce 1 g) był to rumień w miejscu infuzji leku oraz uderzenia gorąca, w 1 przypadku (pacjent otrzymujący lek w dawce 5g + 2.5g) było to krwawienie z nosa, w 1 przypadku (uczestnik otrzymujący placebo) był to krwiak w miejscu infuzji dożylnej, natomiast 4 przypadki dotyczyły etapu przed zastosowaniem idarucizumabu (wiązały się z podaniem dabigatranu – 3 przypadki krwiomoczu, 1 przypadek krwawienia z nosa).
Idarucizumab szybko i całkowicie odwracał antykoagulacyjne działania dabigatranu w stopniu zależnym od dawki. Średni stosunek czasu dTT w 4 dobie w stosunku do 3 doby wyniósł 1.01 dla uczestników otrzymujących placebo, 0.26 wśród pacjentów otrzymujących idarucizumab w dawce 1 g, 0.06 wśród pacjentów otrzymujących 2 g idarucizumabu (94% redukcja efektu), 0.02 w grupie pacjentów otrzymujących idarucizumab w dawce 4 g (98% redukcja efektu), oraz 0.01 wśród pacjentów otrzymujących 5 g + 2.5 g idarucizumabu (99% redukcja efektu).
W czasie badania nie odnotowano poważnych działań niepożądanych, działań niepożądanych stanowiących przeciwwskazanie do wykluczenia z badania, natomiast częstość występowania łagodnych działań niepożądanych nie różniła się istotnie w zależności od dawki idarucizumabu.
Reasumując, udowodniono iż idarucizumab wiąże się z całkowitym, szybkim i długotrwałym działaniem neutralizującym efekt przeciwkrzepliwy dabigatranu u zdrowych mężczyzn, a stosowanie leku przez uczestników badania nie wiązało się z występowaniem poważnych działań niepożądanych.
