Stosowanie eteksylanu dabigatranu (Pradaxa®) jest związane z istotnie niższą częstością występowania krwotoków wewnątrzczaszkowych pourazowych i zakończonych zgonem w porównaniu z leczeniem warfaryną

Nowa analiza danych z badania RE-LY® obejmującego 18 113 pacjentów podkreśla istotnie niższą częstość występowania pourazowych i zakończonych zgonem pacjenta krwotoków wewnątrzczaszkowych (ang. intracranial haemorrhage – ICH) u pacjentów leczonych eteksylanem dabigatranu (Pradaxa®) w dawce 110 mg lub 150 mg 2x/d w porównaniu z prawidłowo kontrolowanym leczeniem warfaryną.1 W ramach oceny głównego punktu końcowego dotyczącego bezpieczeństwa w analizie tej oceniono 154 krwotoki wewnątrzczaszkowe, które wystąpiły u 153 pacjentów podczas badania, uwzględniając miejsce krwawienia, częstość występowania, czynniki ryzyka, uraz związany z krwawieniem i jego następstwa. Wyniki tej analizy bezpieczeństwa zostały niedawno opublikowane w wydaniu internetowym czasopisma Stroke: The Journal of the American Heart Association.

Krwotok wewnątrzczaszkowy występuje zwykle u starszych pacjentów z migotaniem przedsionków (ang. atrial fibrillation – AF) i jest jednym z najgroźniejszych powikłań leczenia przeciwkrzepliwego. Krwotok wewnątrzczaszkowy, którego postacie stanowią: krwotok domózgowy, krwiak podtwardówkowy i krwotok podpajęczynówkowy1, odpowiada za większość przypadków niepełnosprawności i zgonów z powodu krwawienia związanego z leczeniem warfaryną, które pozostaje standardem długotrwałego leczenia.2
W badaniu RE-LY® stwierdzono, że lek Pradaxa® w dawce 110 mg 2x/d i 150 mg istotnie zmniejsza częstość występowania ICH, odpowiednio o 70% i 59%, w porównaniu z prawidłowo kontrolowanym leczeniem warfaryną.3,4 Nowa, szczegółowa analiza 154 przypadków krwotoku wewnątrzczaszkowego
w poszczególnych grupach badania RE-LY® wykazała, co następuje:

Stosowanie leku Pradaxa®, zarówno w dawce 110 mg 2x/d, jak i 150 mg 2x/d, związane było z istotnie mniejszą liczbą zakończonych zgonem przypadków ICH (110 mg: 11 wobec 32, p < 0,001 i 150 mg: 13 wobec 32, p < 0,001) w porównaniu z prawidłowo kontrolowanym leczeniem warfaryną.1
W analizie łącznej stosowanie leku Pradaxa® w dawce 110 mg lub 150 mg 2x/d związane było z istotnie mniejszą liczbą przypadków pourazowego ICH (11 wobec 24, p < 0,05) w porównaniu z prawidłowo kontrolowanym leczeniem warfaryną.1
W przypadku wystąpienia ICH rokowanie było podobne we wszystkich grupach badanych.1

W porównaniu z danymi historycznymi częstości występowania ICH u pacjentów stosujących obie dawki leku Pradaxa® w badaniu RE-LY były podobnie niskie, jak obserwowane u pacjentów z AF otrzymujących leczenie przeciwpłytkowe.1,5
„Ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego stanowi kluczowy czynnik brany pod uwagę przez specjalistów opieki zdrowotnej oceniających profil korzyści i ryzyka leczenia przeciwkrzepliwego, a omawiana analiza podkreśla, że lek Pradaxa® stosowany w obu schematach dawkowania pozostaje pod tym względem bezpieczniejszy niż warfaryna”, stwierdził prof. dr Hans-Christoph Diener, kierownik Kliniki Neurologii Uniwersytetu Duisburg-Essen (Niemcy).
Dr Stuart Connolly, kierownik Kliniki Kardiologii McMaster University i członek Population Health Research Institute, (Hamilton, Ontario), skomentował te doniesienia następująco: „Krwotok wewnątrzczaszkowy to jedno z tych powikłań leczenia przeciwkrzepliwego, których obawiamy się najbardziej. W naszym szpitalu często mamy do czynienia z pacjentami przyjmowanymi z powodu krwotoku wewnątrzczaszkowego w następstwie leczenia warfaryną, a powikłanie to jest niestety związane z wysoką śmiertelnością. Przedstawione dane wykazują, że stosowanie leku Pradaxa® wiąże się nie tylko z niższą ogólną częstością występowania krwotoków wewnątrzczaszkowych, ale też ze zmniejszeniem częstości występowania krwawień wewnątrzczaszkowych zakończonych zgonem pacjenta i pourazowych, co podkreśla korzystny profil bezpieczeństwa leku Pradaxa®.”
W analizie stwierdzono, że w badaniu RE-LY® pacjenci, u których wystąpiło ICH, byli przeciętnie starsi (średnia wieku 75 [z ICH] wobec 71,5 [bez ICH]; p < 0,001), częściej występował u nich udar mózgu lub TIA w wywiadzie (p = 0,001), częściej równocześnie stosowali aspirynę (p = 0,001) i mieli niższy oszacowany klirens kreatyniny (p < 0,001) w porównaniu z innymi uczestnikami badania.1 Różnice te dotyczyły w jednakowym stopniu wszystkich grup badanych.1 Upadek w wywiadzie nie był niezależnym czynnikiem ICH u pacjentów w badaniu RE-LY®.1
W kluczowym badaniu RE-LY® lek Pradaxa® w dawce 150 mg 2x/d istotnie (o 35%) zmniejszał ryzyko udaru mózgu lub zatoru w krążeniu systemowym w porównaniu z prawidłowo kontrolowanym leczeniem warfaryną [mediana czasu utrzymywania się wartości INR w zakresie terapeutycznym (ang. time in therapeutic range – TTR) 67% 6], zapewniając istotnie skuteczniejszą profilaktykę udaru mózgu u pacjentów
z migotaniem przedsionków (AF) niezwiązanym z wadą zastawkową.3,4 Lek Pradaxa w dawce 110 mg 2x/d okazał się nie mniej skuteczny niż prawidłowo kontrolowane leczenie warfaryną w odniesieniu do profilaktyki udaru mózgu i zatoru w krążeniu systemowym u pacjentów z AF niezwiązanym z wadą zastawkową. Lek Pradaxa® w dawce 150 mg 2x/d to jedyny nowy doustny lek przeciwkrzepliwy, dla którego wykazano istotne zmniejszenie ryzyka udaru mózgu (zarówno niedokrwiennego,
jak i krwotocznego) u pacjentów z AF niezwiązanym z wadą zastawkową w porównaniu z prawidłowo kontrolowanym leczeniem warfaryną.3,4
Badanie RE-LY® było badaniem typu PROBE (ang. prospective, randomized, open-label with blinded endpoint evaluation – badanie prospektywne, z randomizacją, otwarte, z zaślepieniem oceny punktów końcowych), w którym porównywano dwie stałe dawki eteksylanu dabigatranu, doustnego bezpośredniego inhibitora trombiny (110 mg i 150 mg 2x/d), obie podawane w warunkach zaślepienia, z podawaną w sposób otwarty warfaryną.3
Migotanie przedsionków (MP) i udar mózgu
AF to najczęstsze utrwalone zaburzenie rytmu serca,7 Zaburzenie to pojawia się
w ciągu całego życia u jednej na cztery dorosłe osoby w wieku powyżej 40 lat,8
U pacjentów z MP częściej dochodzi do powstawania zakrzepów, co pięciokrotnie
zwiększa ryzyko udaru mózgu.8,9 Do udaru mózgu związanego z MP dochodzi rocznie
nawet u 3 milionów ludzi na świecie.10-13 U pacjentów z AF udar mózgu ma zwykle
ciężki przebieg i wiąże się z wysokim ryzykiem zgonu (20%) lub niepełnosprawności
(60%).14 Wielu przypadkom udaru związanego z AF można zapobiec, stosując
odpowiednie leczenie przeciwzakrzepowe.15 Udar mózgu związany z AF powoduje
aktualnie istotne koszty w systemach opieki zdrowotnej w całej Europie. Ponieważ udar
mózgu związany z AF ma zwykle cięższy przebieg, bezpośrednie koszty medyczne
z nim związane są wyższe niż w przypadku udaru niezwiązanego z AF (11 799 wobec
8 817 euro; p < 0,001).16
Badanie RE-LY
Badanie RE-LY® (Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapY) było
ogólnoświatowym badaniem fazy III typu PROBE (ang. prospective, randomized, open-
label with blinded endpoint evaluation – badanie prospektywne, randomizowane,
otwarte, z zaślepieniem oceny punktów końcowych) z udziałem 18 113 pacjentów
w ponad 900 ośrodkach w 44 krajach, w którym porównywano dwie stałe dawki
eteksylanu dabigatranu, doustnego bezpośredniego inhibitora trombiny (110 mg
i 150 mg 2x/d), obie podawane w warunkach zaślepienia, z dobrze kontrolowanym
(INR 2,0-3,0; mediana TTR 67%) leczeniem warfaryną podawaną w sposób otwarty.3,4
Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 2 lata, a minimalny czas
obserwacji – 1 rok.3
Głównym punktem końcowym badania było wystąpienie udaru mózgu (w tym
krwotocznego) lub zatoru w krążeniu systemowym. Drugorzędowe punkty końcowe
obejmowały: zgon niezależnie od przyczyny, wystąpienie udaru mózgu (w tym
krwotocznego), zator w krążeniu systemowym, zatorowość płucną, ostry zawał mięśnia
sercowego oraz zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (w tym z powodu
krwawienia).
W porównaniu z dobrze kontrolowanym leczeniem warfaryną dla eteksylanu
dabigatranu wykazano: 3,4
 istotne zmniejszenie ryzyka udaru mózgu (w tym krwotocznego) lub zatoru
w krążeniu systemowym (dla dawki 150 mg 2x/d);
 podobną częstość występowania udaru mózgu/zatoru w krążeniu systemowym (dla
dawki 110 mg 2x/d);
 istotnie niższą częstość występowania poważnych krwawień (dla dawki 110 mg
2x/d); istotnie niższą częstość występowania epizodów krwawienia śródczaszkowego lub
zagrażającego życiu (dla obu dawek);
istotne zmniejszenie śmiertelności z przyczyn naczyniowych (dla dawki 150 mg
2x/d).
Eteksylan dabigatranu
Eteksylan dabigatranu to pierwszy z nowej generacji doustnych leków
przeciwkrzepliwych – bezpośrednich inhibitorów trombiny (DTI)17 odpowiadających na
istotne, niezaspokojone dotąd potrzeby w zakresie profilaktyki i leczenia ostrych
i przewlekłych chorób zakrzepowo-zatorowych.
Silne działanie przeciwzakrzepowe bezpośrednich inhibitorów trombiny jest
uzyskiwane poprzez swoiste blokowanie aktywności trombiny (zarówno wolnej, jak
i związanej ze skrzepem) – głównego enzymu uczestniczącego w procesie tworzenia
zakrzepów. W przeciwieństwie do antagonistów witaminy K, które w sposób zmienny
wpływają na różne czynniki krzepnięcia, eteksylan dabigatranu zapewnia efektywne,
przewidywalne i stałe działanie przeciwkrzepliwe, z niewielkim potencjałem dla
interakcji z innymi lekami i bez interakcji z produktami spożywczymi oraz bez
konieczności rutynowego monitorowania aktywności układu krzepnięcia lub modyfikacji
dawki.
Program badań klinicznych dotyczących eteksylanu dabigatranu
Program badań klinicznych prowadzonych przez firmę Boehringer Ingelheim w celu
oceny skuteczności i bezpieczeństwa eteksylanu dabigatranu obejmuje następujące
wskazania:
profilaktyka pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) u pacjentów
poddawanych planowej operacji całkowitej wymiany stawu biodrowego lub
kolanowego;
leczenie ostrej VTE;
profilaktyka wtórna VTE;
profilaktyka udaru mózgu u pacjentów z AF
profilaktyka choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji wymiany zastawki serca.
Boehringer Ingelheim
Grupa Boehringer Ingelheim, z centralą w Ingelheim w Niemczech, jest jedną z 20
czołowych firm farmaceutycznych. Działa na rynkach całego świata za pośrednictwem
145 podmiotów zależnych i zatrudnia ponad 42 000 pracowników. Firma, założona w
roku 1885, prowadzi prace badawczo-rozwojowe, produkcję i sprzedaż nowatorskich
produktów o wysokiej wartości terapeutycznej, przeznaczonych do stosowania u ludzi i
zwierząt.
Głównym elementem kultury firmy Boehringer Ingelheim jest zobowiązanie do działań
zgodnych z zasadami odpowiedzialności społecznej. Fundamentem globalnej
działalności firmy jest zaangażowanie w projekty społeczne, opieka nad pracownikami i
ich rodzinami oraz zapewnianie wszystkim pracownikom równych szans. Współpraca i
wzajemny szacunek oraz ochrona środowiska i zrównoważony rozwój stanowią
nieodłączną część wszystkich przedsięwzięć firmy Boehringer Ingelheim.
W 2010 roku firma Boehringer Ingelheim odnotowała sprzedaż netto w wysokości
około12,6 mld euro. Blisko 24% wartości przychodów netto w największym segmencie
biznesowym firmy, tzn. w segmencie leków na receptę, zainwestowano w badania i
rozwój.

Piśmiennictwo
1Hart RG, et al. Intracranial hemorrhage in atrial fibrillation patients during anticoagulation with Warfarin or Dabigatran: The RE-LY Trial. Stroke 2012; 112: 1-18. 2Fang MC, et al. Death and disability from warfarin-associated intracranial and extracranial hemorrhages. Am J Med. 2007; 120:700 –705.
3Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-51. 4Connolly SJ, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010; 363(19):1875-76. 5Hart RG, et al. Avoiding Central Nervous System Bleeding During Antithrombotic Therapy: Recent Data and Ideas. Stroke 2005; 36:1588-1593.
6FDA Advisory Committee Briefing Document, September 2010,http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Cardiovascu larandRenalDrugsAdvisory Committee/UCM226009.pdf 7Stewart S, Murphy N, Walker A, et al. Cost of an emerging epidemic: an economic analysis of atrial fibrillation in the UK. Heart 2004; 90:286-92. 8Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP, et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation 2004; 110:1042-6. 9Fuster V, Rydn LE, Cannom DS, et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation – executive summary. Circulation 2006; 114:700-52. 10Kannel WB, et al. Final Draft Status of the Epidemiology of Atrial Fibrillation. Med Clin North Am. 2008; 92(1): 17–40. 11Atlas of Heart Disease and Stroke, World Health Organization, September 2004. Viewed Dec 2010 at www.who.int/cardiovascular_diseases/en/ cvd_atlas_15_burden_stroke.pdf . 12Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991: 22(8);983-8. 13Marini C, De Santis F, Sacco S, et al. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischaemic stroke: results from a population-based study. Stroke 2005; 36:1115-9. 14Lin HJ, Wolf PA, Kelly-Hayes M, et al. Stroke severity in atrial fibrillation: the Framingham study. Stroke 1996; 27:1760-4. 15Hart RG, et al. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have non-valvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146:857-67. 16Bruggenjurgen B et al. The Impact of Atrial Fibrillation on the Cost of Stroke: The Berlin Acute Stroke Study. Value Health 2007; 10: 137–43. 17Di Nisio M, et al. Direct Thrombin Inhibitors. N Engl J Med 2005; 353:1028-40.