iStock
Historia badań klinicznych
Prof. Agnieszka Szuster-Ciesielska przedstawia sześć historycznych eksperymentów, które przyczyniły się do rozwoju nowoczesnych badań klinicznych – opisuje między innymi przypadek ze Starego Testamentu, przypadkowe laboratorium na polu bitwy i „strumienie magnetyczne”.
Artykuł prof. Agnieszki Szuster-Ciesielskiej z Katedry Wirusologii i Immunologii Uniwersytetu Marii Curie-Skłodowskiej w Lublinie:
Po pierwsze – Babilon, ok. VI wieku p.n.e. – eksperyment kliniczny
Pierwszy udokumentowany eksperyment kliniczny jest prawdopodobnie również najbardziej rozpowszechnionym w historii. Jego przebieg opisano w Starym Testamencie.
Po podbiciu Judy babiloński król Nabuchodonozor sprowadził z Jerozolimy kilku młodych szlachciców, w tym Daniela z lwiej jamy, aby zamieszkali na jego dworze w „szlachetnej” niewoli. Tam mieli jeść mięso i pić wino, które król serwował swoim dworzanom. Jednak Daniel nie chciał „skalać się” dietą, która naruszała jego zwyczaje. Zaproponował badanie. Stwierdził: „Królu, testuj nas przez dziesięć dni – daj nam warzywa do jedzenia i wodę do picia. Po dziesięciu dniach porównaj nasz wygląd z młodzieńcami, którzy jedzą obfite potrawy”. Dziesięć dni później Daniel i jego przyjaciele „wydawali się piękniejsi i grubsi w ciele” niż młodzieńcy, którzy jedli obfite posiłki króla. W obliczu tych dowodów król ustąpił i pozwolił im zachować tradycyjną dietę.
Eksperyment miał na celu sprawdzenie hipotezy, że to, co jemy i pijemy, wpływa na nasz wygląd.
Po drugie – Chiny, XI w. n.e. – żeń-szeń
Ben Cao Tu Jing (Atlas Materia Medica), chińska farmakopea, opublikowana po raz pierwszy w 1061 r., zawiera opis badania, które pozwoliło ocenić działanie żeń-szenia Shangdang. Aby to zrobić, poproszono dwóch mężczyzn, by biegli razem. Jeden spożył korzeń żeń-szenia, a drugi nie. Po przebiegnięciu ok. 2,5 km drugi mężczyzna cierpiał na poważną duszność, podczas gdy jego towarzysz oddychał równo i gładko.
Stosowanie grup kontrolnych obejmujących pacjentów nieleczonych, otrzymujących placebo lub leki stało się standardową praktyką w badaniach medycznych, które porównuje różnice pomiędzy interwencją medyczną a jej brakiem.
Po trzecie – Francja, 1537 r. – przypadkowe laboratorium na polu bitwy
W 1537 roku Francja była w stanie wojny ze Świętym Cesarstwem Rzymskim, a młody francuski chirurg Ambroise Paré przebywał na froncie Piemontu. Tam tak wielu żołnierzy zostało rannych, że zaczynało brakować wrzącego oleju używanego do przyżegania ran odniesionych w walce. Paré został zmuszony do improwizacji. Stwierdził: „W końcu zabrakło mi olejku i musiałem zamiast niego zastosować środek złożony z żółtek jaj, olejku różanego i terpentyny”. Minęła niespokojna noc, gdyż Paré bał się konsekwencji swojego nieplanowanego eksperymentu. Wynotował: „Bałem się, że rano znajdę martwych od trucizny żołnierzy”. Ale czekała go niespodzianka – żołnierze, których leczył wynalezionym przez siebie lekarstwem, odczuwali mniejszy ból, ich rany były mniej opuchnięte i zaognione niż rany pokrywane wrzącym olejem.
Niektórzy nazywają przypadkowe odkrycie Paré'a pierwszą próbą kliniczną nowatorskiej terapii.
Po czwarte – Fregata Salisbury, 1747 r. – pomarańcze i cytryny
Fregata Salisbury była na morzu od około ośmiu tygodni, kiedy załoga zaczęła chorować na szkorbut. Chirurg okrętowy James Lind postanowił przetestować teorię, z której wynikało, że chorobę można wyleczyć kwasami. Wybrał dwunastu pacjentów, podzielił ich na pary i każdej parze przypisał inną terapię – cydr, „eliksir witriolu” (na bazie kwasu siarkowego), ocet, wodę morską, pastę czosnkowo-jęczmienną oraz pomarańcze i cytryny. Aby wyeliminować zmienne, pacjenci byli umieszczeni razem i mieli taką samą dietę.
Wyniki były uderzające. Po tygodniu pacjenci na kuracji pomarańczowo-cytrynowej byli na tyle zdrowi, że mogli pielęgnować pozostałych. Eksperyment Linda był przełomowym przykładem kontrolowanego doświadczenia w badaniach medycznych.
Po piąte – Francja, 1784 r. – Mesmer kontra Ben Franklin
Od końca lat siedemdziesiątych XVIII wieku charyzmatyczny niemiecki lekarz Franz Mesmer robił furorę w paryskim społeczeństwie teorią, że choroba jest spowodowana zakłóceniem naszej naturalnej siły elektromagnetycznej i można ją wyleczyć poprzez manipulację tymi „strumieniami magnetycznymi”. Terapia „zwierzęcego magnetyzmu” Mesmera była niezawodnie spektakularna, chociaż otoczenie „leczenia” dalekie było od klinicznego – obok „magnetycznej” wody i żelaznych prętów w jego interwencje włączono dziwną muzykę, słabe oświetlenie, zmysłowy uzdrawiający dotyk i liliowe jedwabne szaty.
Kiedy król zarządził śledztwo w sprawie metod Mesmera, szefem swojej komisji mianował ambasadora amerykańskiego we Francji Benjamina Franklina – człowieka z wyrobionym zmysłem naukowym i sceptycyzmem. Franklin i jego koledzy zrozumieli, że gdyby mogli obalić istnienie „strumieni magnetycznych” Mesmera, obaliliby jego podejście do leczenia chorób. Co zatem uczynił Franklin?
Badani mieli zawiązane oczy i dawano im różne „zahipnotyzowane”, „namagnesowane” i niezmienione przedmioty. Wyniki jasno pokazały, że wyobraźnia może wywoływać takie same efekty jak mesmeryzm. Na przykład kobieta, która wierzyła, że pije zahipnotyzowaną wodę, doznała kryzysu po czterech filiżankach, nie zdając sobie sprawy, że pije zwyczajną wodę – dzisiaj powiedzielibyśmy placebo.
Benjamin Franklin i francuscy komisarze są uznawani za pierwszych, którzy zastosowali placebo w badaniach klinicznych.
Po szóste – Wielka Brytania, 1948 r. – pierwsze randomizowane kontrolowane badanie
Wielce istotna dla badań klinicznych jest ich bezstronność. Oznacza to, że lekarze prowadzący badania nie mogą wiedzieć, którzy pacjenci otrzymują lek, a którzy – placebo. Taka wiedza mogłaby bowiem świadomie lub nieświadomie wpłynąć na ważność efektu badania klinicznego.
Problem ten podjął w roku 1946 r. brytyjski statystyk Austin Bradford Hill, który projektował kliniczne badanie antybiotyku streptomycyny do leczenia gruźlicy. Jego zadaniem było wymyślenie mechanizmu bardziej autentycznej randomizacji, który eliminowałby związek między kolejnością, w jakiej pacjenci zgłaszali się do rejestracji, a otrzymanym leczeniem. System Hilla zrewolucjonizował sposób prowadzenia badań klinicznych. Co zrobił?
Za każdym razem, gdy pacjent był zapisywany do badania, w głównym biurze projektu otwierano zapieczętowaną kopertę zawierającą kartę. Jeśli karta była oznaczona literą „S”, pacjent był kierowany na leczenie streptomycyną. Jeśli na karcie było „C”, pacjent otrzymał leczenie kontrolne.
Aby jeszcze bardziej chronić eksperyment przed stronniczością badaczy, prześwietlenia pacjentów z gruźlicą zostały przeanalizowane przez ekspertów, którzy nie mieli pojęcia o przydziałach leczenia tych pacjentów.
Dzisiejsze badania kliniczne opierają się na tych doświadczeniach. Najbardziej wiarygodne i bezstronne są badania kliniczne, które:
– obejmują możliwie dużą grupę badanych,
– zestawiają ze sobą grupę kontrolną, która otrzymuje placebo, i badaną, która otrzymuje lek,
– są randomizowane – przydział do grupy placebo i badanej odbywa się losowo
– są podwójnie zaślepione – podczas trwania testów ani uczestnik, ani badacz nie wiedzą, czy dana osoba otrzymuje placebo, czy lek.
Tekst na podstawie artykułu „6 Historic Experiments That Helped Pave the Way for Modern Clinical Research” opublikowanego 16 lutego 2022 r.
Przeczytaj także: „Jakiej trucizny użyto w Imieniu róży?.
Po pierwsze – Babilon, ok. VI wieku p.n.e. – eksperyment kliniczny
Pierwszy udokumentowany eksperyment kliniczny jest prawdopodobnie również najbardziej rozpowszechnionym w historii. Jego przebieg opisano w Starym Testamencie.
Po podbiciu Judy babiloński król Nabuchodonozor sprowadził z Jerozolimy kilku młodych szlachciców, w tym Daniela z lwiej jamy, aby zamieszkali na jego dworze w „szlachetnej” niewoli. Tam mieli jeść mięso i pić wino, które król serwował swoim dworzanom. Jednak Daniel nie chciał „skalać się” dietą, która naruszała jego zwyczaje. Zaproponował badanie. Stwierdził: „Królu, testuj nas przez dziesięć dni – daj nam warzywa do jedzenia i wodę do picia. Po dziesięciu dniach porównaj nasz wygląd z młodzieńcami, którzy jedzą obfite potrawy”. Dziesięć dni później Daniel i jego przyjaciele „wydawali się piękniejsi i grubsi w ciele” niż młodzieńcy, którzy jedli obfite posiłki króla. W obliczu tych dowodów król ustąpił i pozwolił im zachować tradycyjną dietę.
Eksperyment miał na celu sprawdzenie hipotezy, że to, co jemy i pijemy, wpływa na nasz wygląd.
Po drugie – Chiny, XI w. n.e. – żeń-szeń
Ben Cao Tu Jing (Atlas Materia Medica), chińska farmakopea, opublikowana po raz pierwszy w 1061 r., zawiera opis badania, które pozwoliło ocenić działanie żeń-szenia Shangdang. Aby to zrobić, poproszono dwóch mężczyzn, by biegli razem. Jeden spożył korzeń żeń-szenia, a drugi nie. Po przebiegnięciu ok. 2,5 km drugi mężczyzna cierpiał na poważną duszność, podczas gdy jego towarzysz oddychał równo i gładko.
Stosowanie grup kontrolnych obejmujących pacjentów nieleczonych, otrzymujących placebo lub leki stało się standardową praktyką w badaniach medycznych, które porównuje różnice pomiędzy interwencją medyczną a jej brakiem.
Po trzecie – Francja, 1537 r. – przypadkowe laboratorium na polu bitwy
W 1537 roku Francja była w stanie wojny ze Świętym Cesarstwem Rzymskim, a młody francuski chirurg Ambroise Paré przebywał na froncie Piemontu. Tam tak wielu żołnierzy zostało rannych, że zaczynało brakować wrzącego oleju używanego do przyżegania ran odniesionych w walce. Paré został zmuszony do improwizacji. Stwierdził: „W końcu zabrakło mi olejku i musiałem zamiast niego zastosować środek złożony z żółtek jaj, olejku różanego i terpentyny”. Minęła niespokojna noc, gdyż Paré bał się konsekwencji swojego nieplanowanego eksperymentu. Wynotował: „Bałem się, że rano znajdę martwych od trucizny żołnierzy”. Ale czekała go niespodzianka – żołnierze, których leczył wynalezionym przez siebie lekarstwem, odczuwali mniejszy ból, ich rany były mniej opuchnięte i zaognione niż rany pokrywane wrzącym olejem.
Niektórzy nazywają przypadkowe odkrycie Paré'a pierwszą próbą kliniczną nowatorskiej terapii.
Po czwarte – Fregata Salisbury, 1747 r. – pomarańcze i cytryny
Fregata Salisbury była na morzu od około ośmiu tygodni, kiedy załoga zaczęła chorować na szkorbut. Chirurg okrętowy James Lind postanowił przetestować teorię, z której wynikało, że chorobę można wyleczyć kwasami. Wybrał dwunastu pacjentów, podzielił ich na pary i każdej parze przypisał inną terapię – cydr, „eliksir witriolu” (na bazie kwasu siarkowego), ocet, wodę morską, pastę czosnkowo-jęczmienną oraz pomarańcze i cytryny. Aby wyeliminować zmienne, pacjenci byli umieszczeni razem i mieli taką samą dietę.
Wyniki były uderzające. Po tygodniu pacjenci na kuracji pomarańczowo-cytrynowej byli na tyle zdrowi, że mogli pielęgnować pozostałych. Eksperyment Linda był przełomowym przykładem kontrolowanego doświadczenia w badaniach medycznych.
Po piąte – Francja, 1784 r. – Mesmer kontra Ben Franklin
Od końca lat siedemdziesiątych XVIII wieku charyzmatyczny niemiecki lekarz Franz Mesmer robił furorę w paryskim społeczeństwie teorią, że choroba jest spowodowana zakłóceniem naszej naturalnej siły elektromagnetycznej i można ją wyleczyć poprzez manipulację tymi „strumieniami magnetycznymi”. Terapia „zwierzęcego magnetyzmu” Mesmera była niezawodnie spektakularna, chociaż otoczenie „leczenia” dalekie było od klinicznego – obok „magnetycznej” wody i żelaznych prętów w jego interwencje włączono dziwną muzykę, słabe oświetlenie, zmysłowy uzdrawiający dotyk i liliowe jedwabne szaty.
Kiedy król zarządził śledztwo w sprawie metod Mesmera, szefem swojej komisji mianował ambasadora amerykańskiego we Francji Benjamina Franklina – człowieka z wyrobionym zmysłem naukowym i sceptycyzmem. Franklin i jego koledzy zrozumieli, że gdyby mogli obalić istnienie „strumieni magnetycznych” Mesmera, obaliliby jego podejście do leczenia chorób. Co zatem uczynił Franklin?
Badani mieli zawiązane oczy i dawano im różne „zahipnotyzowane”, „namagnesowane” i niezmienione przedmioty. Wyniki jasno pokazały, że wyobraźnia może wywoływać takie same efekty jak mesmeryzm. Na przykład kobieta, która wierzyła, że pije zahipnotyzowaną wodę, doznała kryzysu po czterech filiżankach, nie zdając sobie sprawy, że pije zwyczajną wodę – dzisiaj powiedzielibyśmy placebo.
Benjamin Franklin i francuscy komisarze są uznawani za pierwszych, którzy zastosowali placebo w badaniach klinicznych.
Po szóste – Wielka Brytania, 1948 r. – pierwsze randomizowane kontrolowane badanie
Wielce istotna dla badań klinicznych jest ich bezstronność. Oznacza to, że lekarze prowadzący badania nie mogą wiedzieć, którzy pacjenci otrzymują lek, a którzy – placebo. Taka wiedza mogłaby bowiem świadomie lub nieświadomie wpłynąć na ważność efektu badania klinicznego.
Problem ten podjął w roku 1946 r. brytyjski statystyk Austin Bradford Hill, który projektował kliniczne badanie antybiotyku streptomycyny do leczenia gruźlicy. Jego zadaniem było wymyślenie mechanizmu bardziej autentycznej randomizacji, który eliminowałby związek między kolejnością, w jakiej pacjenci zgłaszali się do rejestracji, a otrzymanym leczeniem. System Hilla zrewolucjonizował sposób prowadzenia badań klinicznych. Co zrobił?
Za każdym razem, gdy pacjent był zapisywany do badania, w głównym biurze projektu otwierano zapieczętowaną kopertę zawierającą kartę. Jeśli karta była oznaczona literą „S”, pacjent był kierowany na leczenie streptomycyną. Jeśli na karcie było „C”, pacjent otrzymał leczenie kontrolne.
Aby jeszcze bardziej chronić eksperyment przed stronniczością badaczy, prześwietlenia pacjentów z gruźlicą zostały przeanalizowane przez ekspertów, którzy nie mieli pojęcia o przydziałach leczenia tych pacjentów.
Dzisiejsze badania kliniczne opierają się na tych doświadczeniach. Najbardziej wiarygodne i bezstronne są badania kliniczne, które:
– obejmują możliwie dużą grupę badanych,
– zestawiają ze sobą grupę kontrolną, która otrzymuje placebo, i badaną, która otrzymuje lek,
– są randomizowane – przydział do grupy placebo i badanej odbywa się losowo
– są podwójnie zaślepione – podczas trwania testów ani uczestnik, ani badacz nie wiedzą, czy dana osoba otrzymuje placebo, czy lek.
Tekst na podstawie artykułu „6 Historic Experiments That Helped Pave the Way for Modern Clinical Research” opublikowanego 16 lutego 2022 r.
Przeczytaj także: „Jakiej trucizny użyto w Imieniu róży?.
