Archiwum
Wpływ leków psychotropowych na występowanie i przebieg COVID-19
Redaktor: Krystian Lurka
Data: 24.08.2022
Źródło: Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii/Janusz Rybakowski
| Tagi: | Janusz Rybakowski, lek, leki, koronawirus, COVID-19 |
Prof. Janusz Rybakowski przedstawia aktualne dane eksperymentalne i kliniczne dotyczące stosowania leków psychotropowych u chorych z infekcją COVID-19.
Artykuł prof. dr. hab. n. med. Janusza Rybakowskiego, specjalisty w dziedzinie psychiatrii, psychochemii i psychofarmakologii klinicznej, w latach 1995–2016 kierownika Kliniki Psychiatrii Dorosłych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu:
COVID-19 (coronavirus disease 2019) jest chorobą wywołaną przez infekcję koronawirusem SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). Jest to trzeci wysoce patogenny koronawirus, który pojawił się u ludzi w pierwszych dwóch dekadach XXI wieku. W roku 2002 podobny wirus wywołał epidemię ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (SARS), a w roku 2012 – środkowo-wschodni zespół oddechowy (Middle East respiratory syndrome, MERS). Jednak dopiero infekcja SARS-CoV-2 doprowadziła do światowej pandemii z wielkimi konsekwencjami dla zdrowia psychicznego zarówno osób zakażonych, jak i niezakażonych. Pandemia ta stanowi olbrzymie wyzwanie dla psychiatrii (Szkaradkiewicz, 2020).
Wirus SARS-CoV-2 wnika do organizmu poprzez łączenie się z receptorami ACE-2 (angiotensin-converting enzyme 2). W organizmie powoduje m.in. objawy zapalenia (burza cytokinowa) i uszkodzenie małych naczyń (zakrzepy). Do ośrodkowego układu nerwowego wirus dostaje się przez zaburzoną przez zapalenie barierę krew–mózg i powoduje aktywację zapalną mikrogleju i astrocytów. Objawy neuropsychiatryczne mogą wystąpić na każdym etapie infekcji. W początkowym okresie są to m.in. anosmia i zaburzenia poznawcze, określane jako „mgła mózgowa” (brain fog). Objawy, które występują do kilku miesięcy po przebyciu infekcji, otrzymały nazwę long covid. Wśród objawów psychiatrycznych najczęściej są to zaburzenia poznawcze, dotykające ok. 30 proc. chorych, w podobnym odsetku stwierdza się również objawy depresji i zespołu stresu pourazowego (Butler i wsp., 2022).
Pandemia COVID-19 powoduje istotne negatywne następstwa dla osób z zaburzeniami psychicznymi lub predysponowanych do takich zaburzeń. Na całym świecie obserwuje się wzrost zachorowania na depresję i zaburzenia lękowe (Kessler i wsp., 2022). U pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową występuje podwyższone ryzyko pojawienia się epizodów maniakalnych (Koenders i wsp., 2021). U chorych na schizofrenię i psychozy mamy do czynienia z dwukrotnie zwiększoną śmiertelnością w przebiegu zakażenia (Pardamean i wsp., 2022). Szczególnie spektakularne jest natomiast wystąpienie de novo przypadków psychozy, manii, depresji, zespołu stresu pourazowego czy zespołu majaczeniowego u osób, które nigdy dotąd psychicznie nie chorowały. W naszym ośrodku opisano przypadek zespołu maniakalnego, który wystąpił w trakcie leczenia COVID-19 u 44-letniego pacjenta jako pierwszy epizod psychiatryczny (Kurczewska i wsp., 2021).
W pandemii COVID-19 podejmowane są przede wszystkim wysiłki dla opracowania szczepionki oraz leków przeciwwirusowych o specyficznym działaniu na wirus SARS-CoV-2. Jednocześnie pojawiły się obserwacje dotyczące środków używanych w psychiatrii, które mogą mieć korzystne działanie w infekcji COVID-19. Należą tutaj leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, normotymiczne i inne (Mueller i wsp., 2022). Niektóre z nich wywierają efekt przeciwwirusowy na wirusy SARS-CoV-2 w warunkach eksperymentalnych, niektóre powodują zmniejszenie ryzyka wystąpienia infekcji, natomiast prawdopodobnie najistotniejsze jest, że niektóre działają terapeutycznie na przebieg samej infekcji. W niniejszym opracowaniu przedstawione zostaną aktualne dane eksperymentalne i kliniczne związane ze stosowaniem tych leków u chorych z infekcją COVID-19.
Leki przeciwdepresyjne
Fluwoksamina
Fluwoksamina została wprowadzona do lecznictwa psychiatrycznego w 1983 roku i jest obecnie najdłużej stosowanym lekiem przeciwdepresyjnym z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) (Jaracz i Rybakowski, 2006). Ostatnie dwa lata przyniosły natomiast dowody, że spośród leków psychotropowych fluwoksamina może być najbardziej przydatna u chorych z COVID-19. Pionierskie w tym względzie było doniesienie, które opublikowali Lenze i wsp. (2020), w którym w grupie 152 pacjentów, z których 80 otrzymywało aktywny lek, a 72 placebo, wykazano, że fluwoksamina w dawce 300 mg/dobę podawana ambulatoryjnym chorym na COVID-19 zapobiega pogorszeniu klinicznemu w okresie 15 dni. W roku 2022 opublikowane zostały natomiast dwie prace dotyczące dużych populacji chorych. W pierwszej z nich, analizującej trzy badania obejmujące 2196 pacjentów, wykazano, że stosowanie fluwoksaminy w istotny sposób (ok. 90 proc. prawdopodobieństwa) zmniejsza ryzyko hospitalizacji u chorych na COVID-19 (Lee i wsp., 2022). Drugie badanie było wykonane w ramach projektu TOGETHER. Uczestniczyło w nim 5 ośrodków z Brazylii i po dwa z Kanady i USA. U 741 pacjentów stosowano fluwoksaminę 2 x 100 mg, a u 756 placebo. 10-dniowe stosowanie aktywnego leku u ambulatoryjnych pacjentów wysokiego ryzyka z COVID-19 w znamienny sposób zapobiegało ich leczeniu w warunkach stacjonarnych (Reis i wsp., 2022). W kwietniu 2021 fluwoksamina została wymieniona jako lek do stosowania w COVID-19 w rekomendacjach amerykańskich Narodowych Instytutów Zdrowia (National Institutes of Health, NIH) (Facente i wsp., 2021). Lenze i wsp. (2022) uważają, że należy poszerzyć wskazania do stosowania fluwoksaminy (ang. repurposing) o leczenie COVID-19. Natomiast w ostatniej pracy badaczy chińskich fluwoksamina została praktycznie zaliczona do leków przeciwwirusowych, obok molnupirawiru i Paxlovidu, stanowiącego połączenie mirmatelwiru i ritonawiru, jako lek zmniejszający śmiertelność i zapobiegający hospitalizacji u chorych z COVID-19 (Wen i wsp., 2022).
Za główny mechanizm terapeutyczny fluwoksaminy w COVID-19 uważa się agonistyczne działanie leku na receptor sigma-1, co powoduje zmniejszenie stanu zapalnego i burzy cytokinowej. Receptor ten jest kodowany przez gen SIGMAR. Osłabienie tego genu w warunkach eksperymentalnych (tzw. knock-out) powoduje zahamowanie replikacji wirusa SARS-CoV-2 (Hashimoto i wsp., 2022). Badacze japońscy proponują badanie przydatności w infekcji COVID-19 innych, oprócz fluwoksaminy, leków działających na ten receptor, takich jak donepezil i ifenprodil (Hashimoto, 2021).
Inne leki przeciwdepresyjne
W ostatnich opracowaniach zwraca się uwagę na możliwość korzystnego działania na infekcję COVID-19 innych niż fluwoksamina leków przeciwdepresyjnych (Bonnet i Juckel, 2022). Wykazano np., że inny lek z grupy SSRI, fluoksetyna, hamuje replikację wirusa SARS-CoV-2 w warunkach in vitro (Dechaumes i wsp., 2021). Clelland i wsp. (2021) przeprowadzili retrospektywną ocenę 165 pacjentow Rockland Psychiatric Center, z których u 91 wynik testu na COVID-19 był pozytywny – badacze ocenili związek między zakażeniem a stosowanymi lekami psychotropowymi. Stwierdzono istotnie mniejszą częstość infekcji u osób leczonych środkami z grupy SSRI, SNRI (ang. serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors) oraz SARI (ang. serotonin-2 antagonist reuptake inhibitor). Największy efekt w tym zakresie stwierdzono w odniesieniu do fluoksetyny oraz trazodonu.
Badacze francuscy oceniali przebieg infekcji COVID-19 u 7230 osób dorosłych, wśród których 345 otrzymało lek przeciwdepresyjny w ciągu 48 godzin od przyjęcia do szpitala. Zastosowanie leku przeciwdepresyjnego wiązało się ze zmniejszeniem o połowę ryzyka intubacji lub zgonu. Istotną asocjację stwierdzono ze stosowaniem fluoksetyny, paroksetyny, escitalopramu, wenlafaksyny i mirtazapiny. Za jeden z mechanizmów korzystnego działania leków przeciwdepresyjnych autorzy uważają hamowanie przez te środki układu kwaśnej sfingomielazy/ceramidu, czyli tzw. efekt FIASMA (functional inhibition of the acid sphingomyelinase/ceramide system), co może mieć znaczenie w łagodzeniu odpowiedzi immunologicznej u chorych na COVID-19 (Hoertel i wsp., 2021c).
Na uwagę zasługuje artykuł badaczy włoskich dotyczący stosowania leków z grupy SSRI w depresji pocovidowej, występującej w okresie do 6 miesięcy po wyleczeniu z COVID-19. Badaniem objęto 60 chorych, a najczęściej stosowanymi lekami były sertralina (26 pacjentów), citalopram (18 pacjentów) i paroksetyna (10 pacjentów). Poprawę kliniczną ocenianą jako zmniejszenie punktacji depresji o ≥50 proc. w skali Hamiltona stwierdzono u 55 chorych (92 proc.), a średnie nasilenie depresji po 4 tygodniach zmniejszyło się z 23,4 do 6,7 punktów wg tej skali. Poprawa nie była związana z płcią, rodzajem SSRI ani przeszłością psychiatryczną. Wskazuje to, że w leczeniu depresji pocovidowej leki SSRI mogą być wielce przydatne (Mazza i wsp., 2022).
Leki przeciwpsychotyczne
Typowe leki przeciwpsychotyczne
Najważniejszymi przedstawicielami leków przeciwpsychotycznych starej generacji są chlorpromazyna i haloperidol. Co do chlorpromazyny, wykazano jej przeciwwirusowe działanie w warunkach eksperymentalnych, na modelu małpich komórek VeroE6 (Plaze i wsp., 2021). Natomiast badacze francuscy porównywali śmiertelność z powodu COVID-19 wśród 55 hospitalizowanych chorych otrzymujących chlorpromazynę z populacją ponad 14 tys. innych chorych. Wskaźniki śmiertelności wynosiły odpowiednio 23,6 proc. i 9 proc., co wskazuje, że chlorpromazyna nie wywiera w tym zakresie działania zapobiegawczego (Hoertel i wsp., 2021a).
Próba oceny haloperidolu w zakażeniu COVID-19 została zasugerowana w następstwie stwierdzenia in vitro możliwości aktywacji przez ten lek receptorów sigma-1 w astrocytach (Dalwadi i wsp., 2017). W badaniu klinicznym porównywano śmiertelność z powodu COVID-19 wśród 39 hospitalizowanych chorych otrzymujących haloperidol z populacją ponad 15 tys. innych chorych. Wskaźniki śmiertelności wynosiły odpowiednio 23,1 proc. i 13,4 proc., natomiast zwolnień ze szpitala 61,5 proc. i 85,8 proc. Może to wskazywać, że podobnie jak chlorpromazyna haloperidol nie wywiera pozytywnego działania na przebieg COVID-19 (Hoertel i wsp., 2021b).
Atypowe leki przeciwpsychotyczne
Na możliwość korzystnego efektu atypowych leków antypsychotycznych w odniesieniu do infekcji COVID-19 zwraca uwagę doniesienie badaczy hiszpańskich (Canal- Rivero i wsp., 2021a). W swej analizie retrospektywnej obejmującej ponad 23 tys. pacjentów wskazali na mniejsze ryzyko infekcji COVID-19 u chorych na schizofrenię stosujących atypowe leki przeciwpsychotyczne o przedłużonym działaniu (long-acting injectable, LAI). W kolejnym doniesieniu podali, że chodzi tu o takie leki, jak risperidon, paliperidon i aripiprazol (Canal-Rivero i wsp., 2021b). Pewnym potwierdzeniem ich obserwacji mogłaby być analiza 2087 chorych z zaburzeniami psychicznymi hospitalizowanych w szpitalach Nowego Jorku w roku 2020. Wykazano w niej, że stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych zmniejszało ryzyko infekcji COVID-19, a wyróżniał się w tym względzie paliperidon (Nemani i wsp., 2022). Mimo tych zachęcających spostrzeżeń wydaje się, że konieczna jest dalsza eksploracja zagadnienia.
Leki normotymiczne
Lit
Przeciwwirusowe działanie litu znane jest od roku 1979, kiedy to amerykański psychiatra Julian Lieb opisał dwóch pacjentów, u których w trakcie stosowania litu doszło do całkowitego ustąpienia nawrotów opryszczki, w jednym wypadku wargowej, w drugim narządów płciowych (Lieb, 1979). Rok poźniej badacze z uniwersytetu Birmingham wykazali na modelu nerki chomika, że lit w stężeniu 5–30 mmol/l hamuje replikację wirusa opryszczki (herpes simplex virus, HSV) typu HSV1 i HSV2. Zaproponowali oni następujące wyjaśnienie mechanizmu przeciwwirusowego działania litu: rolę odgrywa tu mianowicie blokowanie przez lit syntezy wirusowego DNA, jak również konkurencja litu z jonami magnezu, katalizującymi reakcje enzymatyczne wirusa (Skinner i wsp., 1980).
W polsko-amerykańskim badaniu retrospektywnym wykazano ustąpienie lub zmniejszenie częstości nawrotów opryszczki wargowej u chorych otrzymujących lit w celach profilaktycznych. Populacja polska obejmowała 69 pacjentów otrzymujących lit przez okres średnio 8 lat, spośród których u 28 występowała nawrotowa opryszczka wargowa. U połowy tych pacjentów nastąpiło całkowite ustąpienie nawrotów opryszczki, a ogólne zmniejszenie częstości nawrotów wynosiło 64 proc.. Efekt litu był lepszy u osób z wyższym stężeniem litu w surowicy i erytrocytach. Populacja amerykańska obejmowała dwie grupy po 52 osoby. Częstość nawrotów opryszczki wargowej, w porównaniu z 5-letnim okresem przed leczeniem, zmniejszyła się w grupie otrzymującej lit o 73 proc., podczas gdy nie było istotnej różnicy w grupie otrzymującej leki przeciwdepresyjne (Rybakowski i Amsterdam, 1991). Kilka lat później opublikowano wyniki retrospektywnego badania częstości infekcji grypopodobnych u pacjentów otrzymujących profilaktycznie lit, w którym stwierdzono, że lit istotnie zmniejsza częstość takich nawrotów. Mogłoby to wskazywać, że przeciwwirusowe działanie litu dotyczy również wirusów RNA, związanych z infekcjami grypy i grypopodobnymi (Amsterdam i wsp., 1998).
Wkrótce po wybuchu pandemii COVID-19 Nowak i Walkowiak (2020) przytoczyli wyniki badań wskazujących, że w warunkach eksperymentalnych lit hamuje replikację koronawirusów związanych z chorobami świń, takie jak wirus biegunki epidemicznej (porcine epidemic diarrhea virus), wirus układu reprodukcyjnego i odpornościowego (porcine reproductive and respiratory syndrome virus) oraz wirus zakaźnego zapalenia przewodu pokarmowego (porcine transmissible gastroenteritis virus), jak również replikacje wirusa związanego z zakaźnym zapaleniem oskrzeli u ptaków (avian infectious bronchitis virus). Wysunęli też przypuszczenie, że w mechanizmie takiego działania najbardziej istotna jest inhibicja przez lit enzymu kinazy syntazy glikogenu-3beta (glycogen synthase kinase – 3 beta, GSK-3β) koniecznego dla produkcji RNA genomu wirusa.
Pojawiły się sugestie, że lit może modyfikować przebieg COVID-19 u człowieka, w szczegolności może mieć działanie zapobiegające zakażeniu i łagodzące przebieg choroby. Murru i wsp. (2020), opisując działanie przeciwwirusowe litu, wskazują na jego potencjalną przydatność u pacjentów z COVID-19. Podobny postulat wysunął indyjski badacz Rajkumar (2020). Autorzy jordańscy wysunęli propozycję potencjalnego korzystnego działania litu w zakażeniu COVID-19 – poprzez działanie na depolaryzację błony komórkowej zmniejszające nadmierną reakcję immunologiczną (cytokine storm), (Qaswal i wsp., 2021). Znalazło to odzwierciedlenie w pracy badaczy hiszpańskich, którzy stosowali lit u 6 pacjentów z COVID-19 i zaobserwowali poprawę w zakresie zmniejszenia objawów zapalenia i odpowiedzi immunologicznej (Spuch i wsp., 2020). W komentarzu do tego doniesienia Rudd (2020b) wskazuje, że głównym czynnikiem w tym zakresie jest hamowanie przez lit aktywności enzymu GSK-3beta, przytaczając swoje uprzednią pracę na ten temat (Rudd, 2020a).
W 28 numerze czasopisma „Psychiatra” z roku 2020 podano wskazówki dla pacjentów stosujących lit w okresie pandemii COVID-19. W myśl tych wytycznych wszystkim chorym leczonym litem należy zapewnić ciągłość kontaktu z lekarzem, poradnią lub zespołem środowiskowym prowadzącym leczenie. Może to być kontakt teleinformatyczny. W wypadku wystąpienia gorączki u pacjenta stosującego lit zaleca się stosować paracetamol dla obniżenia gorączki, natomiast nie należy podawać niesterydowych leków przeciwzapalnych (ibuprofen, diklofenak), ponieważ mogą zwiększać stężenie litu we krwi i powodować ryzyko intoksykacji. Należy również intensywnie się nawadniać – lepiej pić zbyt dużo niż zbyt mało. Jeżeli wystąpi gorączka powyżej 39°C oraz objawy takie jak wymioty, biegunka, osłabienie, należy lit odstawić do czasu możliwości normalnego spożywania posiłków oraz picia płynów, zwykle na okres od jednego do kilku dni. Jeżeli istnieje taka możliwość, należy jak najszybciej oznaczyć stężenie litu w surowicy (Rybakowski, 2020).
Długotrwałe stosowanie litu nie musi chronić przed wystąpieniem i ciężkim przebiegiem choroby. Opisaliśmy przypadek pacjenta lat 58, mieszkającego w Lombardii, chorującego na ChAD od ponad 20 lat, od 10 lat otrzymującego profilaktycznie lit i walproinian, którą to kurację rozpoczął w Polsce. W lutym 2020 roku pojawiła się u niego infekcja COVID-19, z gorączką 40°C, bólem w klatce piersiowej, dusznością, suchym kaszlem. Zakażenie SARS-CoV-2 potwierdzono badaniem PCR. W badaniu obrazowym klatki piersiowej wykazano zapalenie płuc ze zmianami charakterystycznymi dla zakażenia. Chory otrzymywał antybiotyki, tlen, płyny, leki przeciwgorączkowe. Przez 40 dni utrzymywała się podwyższona ciepłota ciała i trudności w oddychaniu, dopiero po 7 tygodniach doszło do pełnego wyzdrowienia (Gattner i Rybakowski, 2020).
Na łamach niniejszego pisma przedstawiono również dane dotyczące występowania i przebiegu zakażenia COVID-19 u 50 pacjentów leczonych litem w okresie od marca 2020 do marca 2021 r. i niedostających w tym czasie szczepienia przeciw koronawirusowi. Badana grupa obejmowała 23 mężczyzn i 27 kobiet w wieku 23–71 lat (średnio 45), otrzymujących lit przez okres 1–45 lat (średnio 7). 46 chorych miało rozpoznanie ChAD i lit stosowano w celu zapobiegania nawrotom epizodów afektywnych, w tym 6 z nich otrzymywało monoterapię litem. U 4 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii otrzymujących klozapinę stosowano lit w celu leczenia i zapobiegania neutropenii. W badanej grupie u 13 pacjentów (26 proc.) wystąpiło zakażenie COVID-19. U 8 pacjentów zakażenie miało przebieg lekki, u 2 – średnio ciężki, a jedna pacjentka zmarła z powodu zapalenia płuc. U 2 chorych wystąpiło zatrucie litem. Ze względu na brak grupy kontrolnej nie można ocenić, jak częstość ta odnosi się do populacji ogólnej. Uzyskane wyniki wskazują natomiast, że zakażenie COVID-19 i okoliczności z tym związane, takie jak m.in. gorączka, odwodnienie czy niewydolność nerek, mogą stanowić czynnik ryzyka wystąpienia zatrucia litem (Rybakowski, 2021). W piśmiennictwie psychiatrycznym pojawiły się również inne opisy przypadków zatrucia litem w trakcie COVID-19 (Suwanwongse i Shabarek, 2020).
Badacze francuscy oceniali u 26 554 pacjentów zależność pomiędzy występowaniem zakażenia COVID-19 a stężeniem litu w surowicy. Wykazali, że częstość zakażenia była istotnie niższa u osób, u których stężenie litu utrzymywało się w granicach terapeutycznych (0,5–1,0 mmol/l) w porównaniu z osobami mającymi stężenie litu >0,5 mmol/l. Można zobaczyć tu analogię do zależności pomiędzy stężeniem litu a siłą jego działania na wirusa opryszczki (Rybakowski i Amsterdam, 1991). U osób z terapeutycznym stężeniem litu częstość zakażenia była istotnie niższa w porównaniu z pacjentami stosującymi walproiniany (De Picker i wsp., 2022).
Ostatnio w liście do „Psychiatrii Polskiej” Gorostowicz i wsp. (2022) przedstawili obserwacje wskazujące, że pacjenci leczeni litem, mimo trudności w stosowaniu się do zasad sanitarnych, nie zachorowali na COVID-19 w tracie ogniska epidemicznego.
Walproinian
Na możliwość zastosowania kwasu walproinowego (ang. valproic acid, VPA) i jego soli (używanych jako leki przeciwpadaczkowe i normotymiczne) u chorych z COVID-19 (repurposing) wskazują Pitt i wsp. (2021). W uzasadnieniu podają, że kwas walproinowy hamuje enzym-2 konwertujący angiotensynę (ACE-2) oraz ekspresję proteazy seryny, koniecznych dla wnikania wirusa SARS-CoV-2 do organizmu ludzkiego. Jednocześnie związek ten moduluje odpowiedź cytokinową i komórkową na infekcję.
Kliniczne doświadczenia z VPA są niejednoznaczne. Co do wpływu na występowanie infekcji COVID-19, we wspomnianym już badaniu nowojorskim walproiniany oceniono jako środki zwiększające ryzyko infekcji COVID-19 (Nemani i wsp., 2022). Natomiast badacze hiszpańscy podają istotnie mniejszy procent zachorowalności oraz hospitalizacji z powodu COVID-19 u pacjentow stosujących VPA (Moreno-Perez i wsp., 2022). W jedynym, jak dotychczas, badaniu klinicznym porównującym stosowanie VPA u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 wykazano, że jego stosowanie prowadziło do łagodniejszego przebiegu choroby w odniesieniu do zmian w płucach i procesu oddychania (Collazos i wsp., 2022). Zwraca się jednak uwagę, że w przebiegu leczenia walproinianami istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności i hiperamonemii (Sabe i wsp., 2021).
Inne leki
Do innych leków używanych w lecznictwie psychiatrycznym, których efekt profilaktyczny lub terapeutyczny postulowany jest w odniesieniu do infekcji COVID-19, należą amantadyna, disulfiram, hydroksyzyna, kannabidiol, melatonina oraz memantyna.
Amantadyna
Amantadyna została wprowadzona dawno temu jako lek przeciwwirusowy do leczenia grypy A2. Jej własności farmakologiczne obejmują również antagonizm receptora glutaminergicznego NMDA oraz działanie przeciwzapalne. Na modelu komórek Vero E6 wykazano, że amantadyna hamuje replikację wirusa SARS-CoV-2, aczkolwiek w stężeniu nieco wyższym niż uzyskiwane w warunkach klinicznych (Fink i wsp., 2021). Cortes-Borra i Aranda-Abreu (2021) dokonali przeglądu dotychczasowych badań klinicznych obejmujących niewielką liczbę pacjentów, z których wynika, że stosowanie amantadyny może zapobiegać wystąpieniu infekcji COVID-19. W Polsce planowane jest duże badanie obejmujące 200 pacjentów pod kierunkiem prof. Rejdaka w celu oceny wpływu amantadyny na występowanie i przebieg COVID-19 (Rejdak i wsp., 2022).
Disulfiram
Na możliwość prewencyjnego działania disulfiramu na zakażenie COVID-19 wskazują wyniki analizy przeprowadzonej na podstawie danych Veterans Administration System w USA. Porównywano 2233 osoby zażywające disulfiram z grupą 912 tys. niezażywających i wykazano, że w wypadku tych pierwszych ryzyko infekcji maleje o 1/3. Rezultat nie był zależny od czynników demograficznych ani od używania alkoholu. Jako potencjalny mechanizm autorzy sugerują hamowanie przez disulfiram szeregu enzymów związanych z replikacją wirusa (Fillmore i wsp., 2021).
Hydroksyzyna
Badacze francuscy porównywali umieralność chorych na COVID-19 w zależności od zażywania hydroksyzyny u 164 chorych zażywających lek i ok. 15 tys. niezażywających. Okazało się że umieralność w grupie przyjmującej hydroksyzynę była o połowę mniejsza. Jako potencjalny mechanizm wskazuje się hamowanie przez hydroksyzynę układu kwaśnej sfingomielazy/ceramidu, czyli tzw. efekt FIASMA, podobnie jak w wypadku niektórych leków przeciwdepresyjnych (Sanchez-Rico i wsp., 2021).
Kannabidiol
Ostatnio Nguyen i wsp. (2022) wykazali, że kannabidiol (CBD) w badaniu in vitro powoduje hamowanie replikacji wirusa SARS-CoV-2, prawdopodobnie poprzez mechanizm inhibicji ekspresji genów wirusa. Kannabidiol posiada również silne własności przeciwzapalne. W tym samym artykule doniesiono, że stosowanie CBD wiąże się z mniejszym stopniem zarażenia wirusem w porównaniu z grupą kontrolną. Obecnie zarejestrowano kilka badań klinicznych związanych z zastosowaniem CBD u pacjentów z COVID-19. Badacze polscy z ośrodka w Białymstoku zwracają uwagę na zalety i wady związane ze stosowaniem CBD jako leku wspomagającego u chorych na COVID-19. Do pierwszych należą działanie neuroprotekcyjne, przeciwdrgawkowe, przeciwlękowe i przeciwbólowe mogące poprawiać jakość życia u chorych na COVID-19 i zapobiegać wystąpieniu stresu pochorobowego. Przy stosowaniu CBD należy natomiast mieć na uwadze możliwe objawy uboczne i nie podawać środka w postaci waporyzowanej. Znaczenie może mieć tutaj blokowanie izoenzymów CYP450 przez olejki CBD oraz ich indukowanie przez dym (Malinowska i wsp., 2021).
Melatonina
Zastosowanie melatoniny jako leku pomocniczego u pacjentów z COVID-19 zostało zaproponowane na podstawie przeciwzapalnych i immunoregulacyjnych właściwości tej substancji. W badaniach przedklinicznych wykazano, że melatonina może hamować wnikanie wirusa SARS-CoV-2 do komórek, osłabiać nadmierną reakcję immunologiczną, zmniejszać uszkodzenie tkanek poprzez działanie na wolne rodniki oraz zapobiegać zmianom w płucach. Istnieją dane wskazujące, że wirus SARS-CoV-2 powoduje zmniejszenie syntezy melatoniny (Wichniak i wsp., 2021; Zhang i wsp., 2020). Ramlall i wsp. (2020) oceniali wpływ melatoniny na umieralność po intubacji u chorych z COVID-19 i stwierdzili, że środek ten powodował istotnie lepsze rokowanie u tych pacjentów. Nie ma natomiast innych doniesień dotyczących roli melatoniny w występowaniu i przebiegu zakażenia COVID-19.
Memantyna
Memantyna ma podobne własności jak amantadyna w zakresie antagonizmu receptora NMDA i działania przeciwzapalnego, co skłoniło do próby oceny jej możliwego działania u pacjentów z COVID-19 (Brenner, 2020). Jednak w badaniu retrospektywnym autorów koreańskich obejmującym 5726 pacjentów z COVID-19 nie stwierdzono związku pomiędzy stosowaniem memantyny a umieralnością z powodu choroby (Park i Kwon, 2020).
Podsumowanie
W niniejszym artykule oceniono możliwe korzystne działanie leków psychotropowych u chorych z infekcją COVID-19. Wykazano, że wiele z tych leków wywiera efekt przeciwwirusowy na wirusy SARS-CoV-2 w warunkach eksperymentalnych. Szereg leków psychotropowych zmniejsza ryzyko wystąpienia infekcji, a niektóre z nich działają terapeutycznie w przebiegu samej infekcji. Wśród tych ostatnich na szczególną uwagę zasługują fluwoksamina i inne leki przeciwdepresyjne. Mimo uprzednich dowodów na przeciwwirusowe działanie litu doświadczenia z tym lekiem w infekcji COVID-19 są niejednoznaczne.
Piśmiennictwo:
1. Amsterdam JD, Garcia-Espana F, Rybakowski J. Rates of flulike infection in patients with affective illness. J Affect Disord 1998: 177–182.
2. Bonnet U, Juckel G. COVID-19 outcomes: Does the use of psychotropic drugs make a difference? Accumulating evidence of a beneficial effect of antidepressants-a scoping review. J Clin Psychopharmacol 2022; 42: 284–292.
3. Brenner SR. The potential of memantine and related adamantanes such as amantadine, to reduce the neurotoxic effects of COVID-19, including ARDS and to reduce viral replication through lysosomal effects. J Med Virol 2020; 92: 2341–2342.
4. Butler M, Cross B, Hafeez D, Lim MF, Morrin H, Rengasamy ER et al. Emerging knowledge of the neurobiology of COVID-19. Psychiatr Clin North Am 2022; 45: 29–43.
5. Canal-Rivero M, Catalan-Barragan R, Rubio-Garcia A, Garrido- Torres N, Crespo-Facorro B, Ruiz-Veguilla M; IBIS Translational Psychiatry Group. Lower risk of SARS-CoV-2 infection in individuals with severe mental disorders on antipsychotic treatment: A retrospective epidemiological study in a representative Spanish population. Schizophr Res 2021; 229: 53–54. (a)
6. Canal-Rivero M, Catalan-Barragan R, Rubio-Garcia A, Garrido- Torres N, Crespo-Facorro B, Ruiz-Veguilla M; IBIS Translational Psychiatry Group. The role of antipsychotics against COVID-19: A topic for debate. Schizophr Res 2021; 235: 5–6. (b)
7. Clelland CL, Ramiah K, Steinberg L, Clelland JD. Analysis of the impact of antidepressants and other medications on COVID-19 infection risk in a chronic psychiatric in-patient cohort. BJPsych Open 2021; 8: e6.
8. Collazos J, Domingo P, Fernandez-Araujo N, Asensi-Diaz E, Vilchez-Rueda H, Lalueza A et al. Exposure to valproic acid is associated with less pulmonary infiltrates and improvements in diverse clinical outcomes and laboratory parameters in patients hospitalized with COVID-19. PLoS One 2022; 17: e0262777.
9. Cortes-Borra A, Aranda-Abreu GE. Amantadine in the prevention of clinical symptoms caused by SARS-CoV-2. Pharmacol Rep 2021 Jun; 73(3): 962–965.
10. Dalwadi DA, Kim S, Schetz JA. Activation of the sigma-1 receptor by haloperidol metabolites facilitates brain-derived neurotrophic factor secretion from human astroglia. Neurochem Int 2017; 105: 21–31.
11. De Picker LJ, Leboyer M, Geddes JR, Morrens M, Harrison PJ, Taquet M. Association between serum lithium level and incidence of COVID-19 infection. Br J Psychiatry 2022 Mar 23: 1–3; doi: 10.1192/bjp.2022.42. Online ahead of print.
12. Dechaumes A, Nekoua MP, Belouzard S, Sane F, Engelmann I, Dubuisson J et al. Fluoxetine can inhibit SARS-CoV-2 in vitro. Microorganisms 2021; 9: 339.
13. Facente SN, Reiersen AM, Lenze EJ, Boulware DR, Klausner JD. Fluvoxamine for the early treatment of SARS-CoV-2 infection: A review of current evidence. Drugs 2021; 81: 2081–2089.
14. Fillmore N, Bell S, Shen C, Nguyen V, La J, Dubreuil M et al. Disulfiram use is associated with lower risk of COVID-19: A retrospective cohort study. PLoS One 2021; 16: e0259061.
15. Fink K, Nitsche A, Neumann M, Grossegesse M, Eisele KH, Danysz W. Amantadine inhibits SARS-CoV-2 in vitro. Viruses 2021; 13: 539.
16. Gattner K, Rybakowski J. Ciężki przebieg COVID-19 u pacjenta leczonego profilaktycznie litem. Farmakoter Psychiatr Neurol 2020; 36: 143–148.
17. Gorostowicz A, Dudek D, Siwek M. List do redakcji. Terapia litem jako czynnik chroniący przed zakażeniem wirusem SARS-CoV-2? Obserwacje z ogniska epidemicznego Psychiatr Pol 2022; 56: 417–422.
18. Hashimoto K. Repurposing of CNS drugs to treat COVID-19 infection: targeting the sigma-1 receptor. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2021; 271: 249–258.
19. Hashimoto Y, Suzuki T, Hashimoto K. Old drug fluvoxamine, new hope for COVID-19. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2022; 272: 161–163.
20. Hoertel N, Sanchez-Rico M, Vernet R, Jannot AS, Neuraz A, Blanco C et al. Observational study of chlorpromazine in hospitalized patients with COVID-19. Clin Drug Investig 2021; 41: 221–233. (a)
21. Hoertel N, Sanchez-Rico M, Vernet R, Jannot AS, Neuraz A, Blanco C et al. Observational study of haloperidol in hospitalized patients with COVID-19. PLoS One 2021; 16: e0247122. (b)
22. Hoertel N, Sanchez-Rico M, Vernet R, Beeker N, Jannot AS, Neuraz A et al. Association between antidepressant use and reduced risk of intubation or death in hospitalized patients with COVID-19: results from an observational study. Mol Psychiatry 2021; 26: 5199–5212. (c)
23. Jaracz J, Rybakowski J. Fluwoksamina – najdłużej stosowany lek z grupy selektywnych inhibitorow wychwytu serotoniny. Farmakoter Psychiatr Neurol 2006; 22: 167–175.
24. Kessler RC, Chiu WT, Hwang IH, Puac-Polanco V, Sampson NA, Ziobrowski HN et al. Changes in prevalence of mental Illness among US adults during compared with before the COVID-19 pandemic. Psychiatr Clin North Am 2022; 45: 1–28.
25. Koenders M, Mesbah R, Spijker A, Boere E, de Leeuw M, van Hemert B et al. Effects of the COVID-19 pandemic in a preexisting longitudinal study of patients with recently diagnosed bipolar disorder: Indications for increases in manic symptoms. Brain Behav 2021; 11: e2326.
26. Kurczewska E, Nawojczyk M, Ferensztajn-Rochowiak E, Jaracz J, Rybakowski F. Onset of bipolar disorder induced by treated COVID-19 infection in a 44-year-old man with no psychiatric history. Bipolar Disord 2022 Mar; 24(2): 214–216.
27. Lee TC, Vigod S, Bortolussi-Courval E, Hanula R, Boulware DR, Lenze EJ et al. Fluvoxamine for outpatient management of COVID-19 to prevent hospitalization: A systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open 2022; 5: e226269.
28. Lenze EJ, Mattar C, Zorumski CF, Stevens A, Schweiger J, Nicol GE et al. Fluvoxamine vs placebo and clinical deterioration in outpatients with symptomatic COVID-19: A randomized clinical trial. JAMA 2020; 324: 2292–2300.
29. Lenze EJ, Reiersen AM, Santosh PJ. Repurposing fluvoxamine, and other psychiatric medications, for COVID-19 and other conditions. World Psychiatry 2022; 21: 314–315.
30. Lieb J. Remission of recurrent herpes infection during therapy with lithium. N Eng J Med 1979; 301: 942.
31. Malinowska B, Baranowska-Kuczko M, Kicman A, Schlicker E. Opportunities, challenges and pitfalls of using cannabidiol as an adjuvant drug in COVID-19. Int J Mol Sci 2021; 22: 1986.
32. Mazza MG, Zanardi R, Palladini M, Rovere-Querini P, Benedetti F. Rapid response to selective serotonin reuptake inhibitors in post-COVID depression. Eur Neuropsychopharmacol 2022; 54: 1–6.
33. Moreno-Perez O, Merino E, Ramos JM, Rodriguez JC, Diaz C, Mas P et al. Valproic acid could help in the fight against COVID-19: a case-control study. Neurologia 2022 Feb 14; doi: 10.1016/j.nrl.2022.01.007. Online ahead of print.
34. Mueller JK, Riederer P, Muller WE. Neuropsychiatric drugs against COVID-19: what is the clinical evidence? Pharmacopsychiatry 2022; 55: 7–15.
35. Murru A, Manchia M, Hajek T, Nielsen RE, Rybakowski JK, Sani G et al. Lithium’s antiviral effects: a potential drug for COVID-19 disease? Int J Bipolar Disord 2020; 8: 21.
36. Nemani K, Williams SZ, Olfson M, Leckman-Westin E, Finnerty M, Kammer J et al. Association between the use of psychotropic medications and the risk of COVID-19 infection among long-term inpatients with serious mental illness in a New York State-wide psychiatric hospital system. JAMA Netw Open 2022; 5: e2210743.
37. Nguyen LC, Yang D, Nicolaescu V, Best TJ, Gula H, Saxena D et al. Cannabidiol inhibits SARS-CoV-2 replication through induction of the host ER stress and innate immune responses. Sci Adv. 2022 Feb 25; 8: eabi6110. doi: 10.1126/sciadv.abi6110. Epub ahead of print.
38. Nowak JK, Walkowiak J. Lithium and coronavirus infections. A scoping review. F1000Research 2020; 9: 93.
39. Qaswal AB, Guzu H, Suleiman A, Atiyat B. The potential role of lithium as an antiviral agent against SARS-CoV-2 via membrane depolarization: review and hypothesis. Sci Pharm 2021; 89; 11. 40. Pardamean E, Roan W, Iskandar KTA, Prayangga R, Hariyanto TI. Mortality from coronavirus disease 2019 (COVID- 19) in patients with schizophrenia: A systematic review, meta-analysis and meta-regression. Gen Hosp Psychiatry 2022; 75: 61–67.
41. Park MH, Kwon DY. A retrospective review of memantine use and COVID-19-associated mortality from a national database. J Med Virol 2021; 93: 168–169.
42. Pitt B, Sutton NR, Wang Z, Goonewardena SN, Holinstat M. Potential repurposing of the HDAC inhibitor valproic acid for patients with COVID-19. Eur J Pharmacol 2021; 898: 173988.
43. Plaze M, Attali D, Prot M, Petit AC, Blatzer M, Vinckier F et al. Inhibition of the replication of SARS-CoV-2 in human cells by the FDA-approved drug chlorpromazine. Int J Antimicrob Agents 2021; 57: 106274.
44. Rajkumar RP. Lithium as a candidate treatment for COVID- 19: Promises and pitfalls. Drug Dev Res 2020; 81: 782–785.
45. Ramlall V, Zucker J, Tatonetti N. Melatonin is significantly associated with survival of intubated COVID-19 patients. medRxiv 2020: 2020.10.15.20213546.
46. Reis G, Dos Santos Moreira-Silva EA, Silva DCM, Thabane L, Milagres AC, Ferreira TS et al. Effect of early treatment with fluvoxamine on risk of emergency care and hospitalisation among patients with COVID-19: the TOGETHER randomised, platform clinical trial. Lancet Glob Health 2022; 10: e42–e51.
47. Rejdak K, Fiedor P, Bonek R, Goch A, Gala-Błądzińska A, Chełstowski W et al. The use of amantadine in the prevention of progression and treatment of COVID-19 symptoms in patients infected with the SARS-CoV-2 virus (COV-PREVENT): Study rationale and design. Contemp Clin Trials 2022; 116: 106755.
48. Rudd CE. Commentary: Does lithium deserve a place in the treatment against COVID-19? A preliminary observational study in six patients, case report. Front Pharmacol 2020; 11: 613734. (b)
49. Rudd CE. GSK-3 inhibition as a therapeutic approach against SARs CoV2: Dual benefit of inhibiting viral replication while potentiating the immune response. Front Immunol 2020; 11: 1638. (a)
50. Rybakowski J. Informacja dotycząca stosowania litu w okresie pandemii COVID-19. Psychiatra 2020; 28: 48–49.
51. Rybakowski J. Występowanie zakażenia COVID-19 u 50 pacjentow otrzymujących lit. Farmakoter Psychiatr Neurol 2021; 37: 113–121.
52. Rybakowski JK, Amsterdam JD. Lithium prophylaxis and recurrent labial herpes infections. Lithium 1991; 2: 43–47.
53. Sabe M, Dorsaz O, Huguelet P, Kaiser S. Toxicity of psychotropic drugs in patients with COVID-19: A systematic review. Gen Hosp Psychiatry 2021; 70: 1–9
54. Sanchez-Rico M, Limosin F, Vernet R, Beeker N, Neuraz A, Blanco C et al. Hydroxyzine use and mortality in patients hospitalized for COVID-19: A multicenter observational study. J Clin Med 2021;10: 5891.
55. Skinner G.R.B., Hartley C., Buchan A., Harper L, Gallimore P. The effect of lithium chloride on the replication of herpes simplex virus. Med Microbiol Immunol 1980; 168: 258–265.
56. Spuch C, Lopez-Garcia M, Rivera-Baltanas T, Rodrigues- Amorim D, Olivares JM. Does lithium deserve a place in the treatment against COVID-19? A preliminary observational study in six patients, case report. Front Pharmacol 2020; 11: 557629.
57. Suwanwongse K, Shabarek N. Lithium toxicity in two coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients. Cureus 2020; 12: e8384.
58. Szkaradkiewicz A. Nowe koronawirusy człowieka – SARSCoV, MERS-CoV i 2019-nCoV (COVID-19). Zakażenia XXI Wieku 2020; 1: 1.
59. Wen W, Chen C, Tang J, Wang C, Zhou M, Cheng Y et al. Efficacy and safety of three new oral antiviral treatment (molnupiravir, fluvoxamine and Paxlovid) for COVID-19: a meta-analysis. Ann Med 2022; 54: 516–523.
60. Wichniak A, Kania A, Siemiński M, Cubała WJ. Melatonin as a potential adjuvant treatment for COVID-19 beyond sleep disorders. Int J Mol Sci. 2021; 22: 8623.
61. Zhang R, Wang X, Ni L, Di X, Ma B, Niu S et al. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sci 2020; 250: 117583.
Artykuł opublikowano w „Farmakoterapii w Psychiatrii i Neurologii” 1/2022.
COVID-19 (coronavirus disease 2019) jest chorobą wywołaną przez infekcję koronawirusem SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). Jest to trzeci wysoce patogenny koronawirus, który pojawił się u ludzi w pierwszych dwóch dekadach XXI wieku. W roku 2002 podobny wirus wywołał epidemię ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (SARS), a w roku 2012 – środkowo-wschodni zespół oddechowy (Middle East respiratory syndrome, MERS). Jednak dopiero infekcja SARS-CoV-2 doprowadziła do światowej pandemii z wielkimi konsekwencjami dla zdrowia psychicznego zarówno osób zakażonych, jak i niezakażonych. Pandemia ta stanowi olbrzymie wyzwanie dla psychiatrii (Szkaradkiewicz, 2020).
Wirus SARS-CoV-2 wnika do organizmu poprzez łączenie się z receptorami ACE-2 (angiotensin-converting enzyme 2). W organizmie powoduje m.in. objawy zapalenia (burza cytokinowa) i uszkodzenie małych naczyń (zakrzepy). Do ośrodkowego układu nerwowego wirus dostaje się przez zaburzoną przez zapalenie barierę krew–mózg i powoduje aktywację zapalną mikrogleju i astrocytów. Objawy neuropsychiatryczne mogą wystąpić na każdym etapie infekcji. W początkowym okresie są to m.in. anosmia i zaburzenia poznawcze, określane jako „mgła mózgowa” (brain fog). Objawy, które występują do kilku miesięcy po przebyciu infekcji, otrzymały nazwę long covid. Wśród objawów psychiatrycznych najczęściej są to zaburzenia poznawcze, dotykające ok. 30 proc. chorych, w podobnym odsetku stwierdza się również objawy depresji i zespołu stresu pourazowego (Butler i wsp., 2022).
Pandemia COVID-19 powoduje istotne negatywne następstwa dla osób z zaburzeniami psychicznymi lub predysponowanych do takich zaburzeń. Na całym świecie obserwuje się wzrost zachorowania na depresję i zaburzenia lękowe (Kessler i wsp., 2022). U pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową występuje podwyższone ryzyko pojawienia się epizodów maniakalnych (Koenders i wsp., 2021). U chorych na schizofrenię i psychozy mamy do czynienia z dwukrotnie zwiększoną śmiertelnością w przebiegu zakażenia (Pardamean i wsp., 2022). Szczególnie spektakularne jest natomiast wystąpienie de novo przypadków psychozy, manii, depresji, zespołu stresu pourazowego czy zespołu majaczeniowego u osób, które nigdy dotąd psychicznie nie chorowały. W naszym ośrodku opisano przypadek zespołu maniakalnego, który wystąpił w trakcie leczenia COVID-19 u 44-letniego pacjenta jako pierwszy epizod psychiatryczny (Kurczewska i wsp., 2021).
W pandemii COVID-19 podejmowane są przede wszystkim wysiłki dla opracowania szczepionki oraz leków przeciwwirusowych o specyficznym działaniu na wirus SARS-CoV-2. Jednocześnie pojawiły się obserwacje dotyczące środków używanych w psychiatrii, które mogą mieć korzystne działanie w infekcji COVID-19. Należą tutaj leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, normotymiczne i inne (Mueller i wsp., 2022). Niektóre z nich wywierają efekt przeciwwirusowy na wirusy SARS-CoV-2 w warunkach eksperymentalnych, niektóre powodują zmniejszenie ryzyka wystąpienia infekcji, natomiast prawdopodobnie najistotniejsze jest, że niektóre działają terapeutycznie na przebieg samej infekcji. W niniejszym opracowaniu przedstawione zostaną aktualne dane eksperymentalne i kliniczne związane ze stosowaniem tych leków u chorych z infekcją COVID-19.
Leki przeciwdepresyjne
Fluwoksamina
Fluwoksamina została wprowadzona do lecznictwa psychiatrycznego w 1983 roku i jest obecnie najdłużej stosowanym lekiem przeciwdepresyjnym z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) (Jaracz i Rybakowski, 2006). Ostatnie dwa lata przyniosły natomiast dowody, że spośród leków psychotropowych fluwoksamina może być najbardziej przydatna u chorych z COVID-19. Pionierskie w tym względzie było doniesienie, które opublikowali Lenze i wsp. (2020), w którym w grupie 152 pacjentów, z których 80 otrzymywało aktywny lek, a 72 placebo, wykazano, że fluwoksamina w dawce 300 mg/dobę podawana ambulatoryjnym chorym na COVID-19 zapobiega pogorszeniu klinicznemu w okresie 15 dni. W roku 2022 opublikowane zostały natomiast dwie prace dotyczące dużych populacji chorych. W pierwszej z nich, analizującej trzy badania obejmujące 2196 pacjentów, wykazano, że stosowanie fluwoksaminy w istotny sposób (ok. 90 proc. prawdopodobieństwa) zmniejsza ryzyko hospitalizacji u chorych na COVID-19 (Lee i wsp., 2022). Drugie badanie było wykonane w ramach projektu TOGETHER. Uczestniczyło w nim 5 ośrodków z Brazylii i po dwa z Kanady i USA. U 741 pacjentów stosowano fluwoksaminę 2 x 100 mg, a u 756 placebo. 10-dniowe stosowanie aktywnego leku u ambulatoryjnych pacjentów wysokiego ryzyka z COVID-19 w znamienny sposób zapobiegało ich leczeniu w warunkach stacjonarnych (Reis i wsp., 2022). W kwietniu 2021 fluwoksamina została wymieniona jako lek do stosowania w COVID-19 w rekomendacjach amerykańskich Narodowych Instytutów Zdrowia (National Institutes of Health, NIH) (Facente i wsp., 2021). Lenze i wsp. (2022) uważają, że należy poszerzyć wskazania do stosowania fluwoksaminy (ang. repurposing) o leczenie COVID-19. Natomiast w ostatniej pracy badaczy chińskich fluwoksamina została praktycznie zaliczona do leków przeciwwirusowych, obok molnupirawiru i Paxlovidu, stanowiącego połączenie mirmatelwiru i ritonawiru, jako lek zmniejszający śmiertelność i zapobiegający hospitalizacji u chorych z COVID-19 (Wen i wsp., 2022).
Za główny mechanizm terapeutyczny fluwoksaminy w COVID-19 uważa się agonistyczne działanie leku na receptor sigma-1, co powoduje zmniejszenie stanu zapalnego i burzy cytokinowej. Receptor ten jest kodowany przez gen SIGMAR. Osłabienie tego genu w warunkach eksperymentalnych (tzw. knock-out) powoduje zahamowanie replikacji wirusa SARS-CoV-2 (Hashimoto i wsp., 2022). Badacze japońscy proponują badanie przydatności w infekcji COVID-19 innych, oprócz fluwoksaminy, leków działających na ten receptor, takich jak donepezil i ifenprodil (Hashimoto, 2021).
Inne leki przeciwdepresyjne
W ostatnich opracowaniach zwraca się uwagę na możliwość korzystnego działania na infekcję COVID-19 innych niż fluwoksamina leków przeciwdepresyjnych (Bonnet i Juckel, 2022). Wykazano np., że inny lek z grupy SSRI, fluoksetyna, hamuje replikację wirusa SARS-CoV-2 w warunkach in vitro (Dechaumes i wsp., 2021). Clelland i wsp. (2021) przeprowadzili retrospektywną ocenę 165 pacjentow Rockland Psychiatric Center, z których u 91 wynik testu na COVID-19 był pozytywny – badacze ocenili związek między zakażeniem a stosowanymi lekami psychotropowymi. Stwierdzono istotnie mniejszą częstość infekcji u osób leczonych środkami z grupy SSRI, SNRI (ang. serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors) oraz SARI (ang. serotonin-2 antagonist reuptake inhibitor). Największy efekt w tym zakresie stwierdzono w odniesieniu do fluoksetyny oraz trazodonu.
Badacze francuscy oceniali przebieg infekcji COVID-19 u 7230 osób dorosłych, wśród których 345 otrzymało lek przeciwdepresyjny w ciągu 48 godzin od przyjęcia do szpitala. Zastosowanie leku przeciwdepresyjnego wiązało się ze zmniejszeniem o połowę ryzyka intubacji lub zgonu. Istotną asocjację stwierdzono ze stosowaniem fluoksetyny, paroksetyny, escitalopramu, wenlafaksyny i mirtazapiny. Za jeden z mechanizmów korzystnego działania leków przeciwdepresyjnych autorzy uważają hamowanie przez te środki układu kwaśnej sfingomielazy/ceramidu, czyli tzw. efekt FIASMA (functional inhibition of the acid sphingomyelinase/ceramide system), co może mieć znaczenie w łagodzeniu odpowiedzi immunologicznej u chorych na COVID-19 (Hoertel i wsp., 2021c).
Na uwagę zasługuje artykuł badaczy włoskich dotyczący stosowania leków z grupy SSRI w depresji pocovidowej, występującej w okresie do 6 miesięcy po wyleczeniu z COVID-19. Badaniem objęto 60 chorych, a najczęściej stosowanymi lekami były sertralina (26 pacjentów), citalopram (18 pacjentów) i paroksetyna (10 pacjentów). Poprawę kliniczną ocenianą jako zmniejszenie punktacji depresji o ≥50 proc. w skali Hamiltona stwierdzono u 55 chorych (92 proc.), a średnie nasilenie depresji po 4 tygodniach zmniejszyło się z 23,4 do 6,7 punktów wg tej skali. Poprawa nie była związana z płcią, rodzajem SSRI ani przeszłością psychiatryczną. Wskazuje to, że w leczeniu depresji pocovidowej leki SSRI mogą być wielce przydatne (Mazza i wsp., 2022).
Leki przeciwpsychotyczne
Typowe leki przeciwpsychotyczne
Najważniejszymi przedstawicielami leków przeciwpsychotycznych starej generacji są chlorpromazyna i haloperidol. Co do chlorpromazyny, wykazano jej przeciwwirusowe działanie w warunkach eksperymentalnych, na modelu małpich komórek VeroE6 (Plaze i wsp., 2021). Natomiast badacze francuscy porównywali śmiertelność z powodu COVID-19 wśród 55 hospitalizowanych chorych otrzymujących chlorpromazynę z populacją ponad 14 tys. innych chorych. Wskaźniki śmiertelności wynosiły odpowiednio 23,6 proc. i 9 proc., co wskazuje, że chlorpromazyna nie wywiera w tym zakresie działania zapobiegawczego (Hoertel i wsp., 2021a).
Próba oceny haloperidolu w zakażeniu COVID-19 została zasugerowana w następstwie stwierdzenia in vitro możliwości aktywacji przez ten lek receptorów sigma-1 w astrocytach (Dalwadi i wsp., 2017). W badaniu klinicznym porównywano śmiertelność z powodu COVID-19 wśród 39 hospitalizowanych chorych otrzymujących haloperidol z populacją ponad 15 tys. innych chorych. Wskaźniki śmiertelności wynosiły odpowiednio 23,1 proc. i 13,4 proc., natomiast zwolnień ze szpitala 61,5 proc. i 85,8 proc. Może to wskazywać, że podobnie jak chlorpromazyna haloperidol nie wywiera pozytywnego działania na przebieg COVID-19 (Hoertel i wsp., 2021b).
Atypowe leki przeciwpsychotyczne
Na możliwość korzystnego efektu atypowych leków antypsychotycznych w odniesieniu do infekcji COVID-19 zwraca uwagę doniesienie badaczy hiszpańskich (Canal- Rivero i wsp., 2021a). W swej analizie retrospektywnej obejmującej ponad 23 tys. pacjentów wskazali na mniejsze ryzyko infekcji COVID-19 u chorych na schizofrenię stosujących atypowe leki przeciwpsychotyczne o przedłużonym działaniu (long-acting injectable, LAI). W kolejnym doniesieniu podali, że chodzi tu o takie leki, jak risperidon, paliperidon i aripiprazol (Canal-Rivero i wsp., 2021b). Pewnym potwierdzeniem ich obserwacji mogłaby być analiza 2087 chorych z zaburzeniami psychicznymi hospitalizowanych w szpitalach Nowego Jorku w roku 2020. Wykazano w niej, że stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych zmniejszało ryzyko infekcji COVID-19, a wyróżniał się w tym względzie paliperidon (Nemani i wsp., 2022). Mimo tych zachęcających spostrzeżeń wydaje się, że konieczna jest dalsza eksploracja zagadnienia.
Leki normotymiczne
Lit
Przeciwwirusowe działanie litu znane jest od roku 1979, kiedy to amerykański psychiatra Julian Lieb opisał dwóch pacjentów, u których w trakcie stosowania litu doszło do całkowitego ustąpienia nawrotów opryszczki, w jednym wypadku wargowej, w drugim narządów płciowych (Lieb, 1979). Rok poźniej badacze z uniwersytetu Birmingham wykazali na modelu nerki chomika, że lit w stężeniu 5–30 mmol/l hamuje replikację wirusa opryszczki (herpes simplex virus, HSV) typu HSV1 i HSV2. Zaproponowali oni następujące wyjaśnienie mechanizmu przeciwwirusowego działania litu: rolę odgrywa tu mianowicie blokowanie przez lit syntezy wirusowego DNA, jak również konkurencja litu z jonami magnezu, katalizującymi reakcje enzymatyczne wirusa (Skinner i wsp., 1980).
W polsko-amerykańskim badaniu retrospektywnym wykazano ustąpienie lub zmniejszenie częstości nawrotów opryszczki wargowej u chorych otrzymujących lit w celach profilaktycznych. Populacja polska obejmowała 69 pacjentów otrzymujących lit przez okres średnio 8 lat, spośród których u 28 występowała nawrotowa opryszczka wargowa. U połowy tych pacjentów nastąpiło całkowite ustąpienie nawrotów opryszczki, a ogólne zmniejszenie częstości nawrotów wynosiło 64 proc.. Efekt litu był lepszy u osób z wyższym stężeniem litu w surowicy i erytrocytach. Populacja amerykańska obejmowała dwie grupy po 52 osoby. Częstość nawrotów opryszczki wargowej, w porównaniu z 5-letnim okresem przed leczeniem, zmniejszyła się w grupie otrzymującej lit o 73 proc., podczas gdy nie było istotnej różnicy w grupie otrzymującej leki przeciwdepresyjne (Rybakowski i Amsterdam, 1991). Kilka lat później opublikowano wyniki retrospektywnego badania częstości infekcji grypopodobnych u pacjentów otrzymujących profilaktycznie lit, w którym stwierdzono, że lit istotnie zmniejsza częstość takich nawrotów. Mogłoby to wskazywać, że przeciwwirusowe działanie litu dotyczy również wirusów RNA, związanych z infekcjami grypy i grypopodobnymi (Amsterdam i wsp., 1998).
Wkrótce po wybuchu pandemii COVID-19 Nowak i Walkowiak (2020) przytoczyli wyniki badań wskazujących, że w warunkach eksperymentalnych lit hamuje replikację koronawirusów związanych z chorobami świń, takie jak wirus biegunki epidemicznej (porcine epidemic diarrhea virus), wirus układu reprodukcyjnego i odpornościowego (porcine reproductive and respiratory syndrome virus) oraz wirus zakaźnego zapalenia przewodu pokarmowego (porcine transmissible gastroenteritis virus), jak również replikacje wirusa związanego z zakaźnym zapaleniem oskrzeli u ptaków (avian infectious bronchitis virus). Wysunęli też przypuszczenie, że w mechanizmie takiego działania najbardziej istotna jest inhibicja przez lit enzymu kinazy syntazy glikogenu-3beta (glycogen synthase kinase – 3 beta, GSK-3β) koniecznego dla produkcji RNA genomu wirusa.
Pojawiły się sugestie, że lit może modyfikować przebieg COVID-19 u człowieka, w szczegolności może mieć działanie zapobiegające zakażeniu i łagodzące przebieg choroby. Murru i wsp. (2020), opisując działanie przeciwwirusowe litu, wskazują na jego potencjalną przydatność u pacjentów z COVID-19. Podobny postulat wysunął indyjski badacz Rajkumar (2020). Autorzy jordańscy wysunęli propozycję potencjalnego korzystnego działania litu w zakażeniu COVID-19 – poprzez działanie na depolaryzację błony komórkowej zmniejszające nadmierną reakcję immunologiczną (cytokine storm), (Qaswal i wsp., 2021). Znalazło to odzwierciedlenie w pracy badaczy hiszpańskich, którzy stosowali lit u 6 pacjentów z COVID-19 i zaobserwowali poprawę w zakresie zmniejszenia objawów zapalenia i odpowiedzi immunologicznej (Spuch i wsp., 2020). W komentarzu do tego doniesienia Rudd (2020b) wskazuje, że głównym czynnikiem w tym zakresie jest hamowanie przez lit aktywności enzymu GSK-3beta, przytaczając swoje uprzednią pracę na ten temat (Rudd, 2020a).
W 28 numerze czasopisma „Psychiatra” z roku 2020 podano wskazówki dla pacjentów stosujących lit w okresie pandemii COVID-19. W myśl tych wytycznych wszystkim chorym leczonym litem należy zapewnić ciągłość kontaktu z lekarzem, poradnią lub zespołem środowiskowym prowadzącym leczenie. Może to być kontakt teleinformatyczny. W wypadku wystąpienia gorączki u pacjenta stosującego lit zaleca się stosować paracetamol dla obniżenia gorączki, natomiast nie należy podawać niesterydowych leków przeciwzapalnych (ibuprofen, diklofenak), ponieważ mogą zwiększać stężenie litu we krwi i powodować ryzyko intoksykacji. Należy również intensywnie się nawadniać – lepiej pić zbyt dużo niż zbyt mało. Jeżeli wystąpi gorączka powyżej 39°C oraz objawy takie jak wymioty, biegunka, osłabienie, należy lit odstawić do czasu możliwości normalnego spożywania posiłków oraz picia płynów, zwykle na okres od jednego do kilku dni. Jeżeli istnieje taka możliwość, należy jak najszybciej oznaczyć stężenie litu w surowicy (Rybakowski, 2020).
Długotrwałe stosowanie litu nie musi chronić przed wystąpieniem i ciężkim przebiegiem choroby. Opisaliśmy przypadek pacjenta lat 58, mieszkającego w Lombardii, chorującego na ChAD od ponad 20 lat, od 10 lat otrzymującego profilaktycznie lit i walproinian, którą to kurację rozpoczął w Polsce. W lutym 2020 roku pojawiła się u niego infekcja COVID-19, z gorączką 40°C, bólem w klatce piersiowej, dusznością, suchym kaszlem. Zakażenie SARS-CoV-2 potwierdzono badaniem PCR. W badaniu obrazowym klatki piersiowej wykazano zapalenie płuc ze zmianami charakterystycznymi dla zakażenia. Chory otrzymywał antybiotyki, tlen, płyny, leki przeciwgorączkowe. Przez 40 dni utrzymywała się podwyższona ciepłota ciała i trudności w oddychaniu, dopiero po 7 tygodniach doszło do pełnego wyzdrowienia (Gattner i Rybakowski, 2020).
Na łamach niniejszego pisma przedstawiono również dane dotyczące występowania i przebiegu zakażenia COVID-19 u 50 pacjentów leczonych litem w okresie od marca 2020 do marca 2021 r. i niedostających w tym czasie szczepienia przeciw koronawirusowi. Badana grupa obejmowała 23 mężczyzn i 27 kobiet w wieku 23–71 lat (średnio 45), otrzymujących lit przez okres 1–45 lat (średnio 7). 46 chorych miało rozpoznanie ChAD i lit stosowano w celu zapobiegania nawrotom epizodów afektywnych, w tym 6 z nich otrzymywało monoterapię litem. U 4 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii otrzymujących klozapinę stosowano lit w celu leczenia i zapobiegania neutropenii. W badanej grupie u 13 pacjentów (26 proc.) wystąpiło zakażenie COVID-19. U 8 pacjentów zakażenie miało przebieg lekki, u 2 – średnio ciężki, a jedna pacjentka zmarła z powodu zapalenia płuc. U 2 chorych wystąpiło zatrucie litem. Ze względu na brak grupy kontrolnej nie można ocenić, jak częstość ta odnosi się do populacji ogólnej. Uzyskane wyniki wskazują natomiast, że zakażenie COVID-19 i okoliczności z tym związane, takie jak m.in. gorączka, odwodnienie czy niewydolność nerek, mogą stanowić czynnik ryzyka wystąpienia zatrucia litem (Rybakowski, 2021). W piśmiennictwie psychiatrycznym pojawiły się również inne opisy przypadków zatrucia litem w trakcie COVID-19 (Suwanwongse i Shabarek, 2020).
Badacze francuscy oceniali u 26 554 pacjentów zależność pomiędzy występowaniem zakażenia COVID-19 a stężeniem litu w surowicy. Wykazali, że częstość zakażenia była istotnie niższa u osób, u których stężenie litu utrzymywało się w granicach terapeutycznych (0,5–1,0 mmol/l) w porównaniu z osobami mającymi stężenie litu >0,5 mmol/l. Można zobaczyć tu analogię do zależności pomiędzy stężeniem litu a siłą jego działania na wirusa opryszczki (Rybakowski i Amsterdam, 1991). U osób z terapeutycznym stężeniem litu częstość zakażenia była istotnie niższa w porównaniu z pacjentami stosującymi walproiniany (De Picker i wsp., 2022).
Ostatnio w liście do „Psychiatrii Polskiej” Gorostowicz i wsp. (2022) przedstawili obserwacje wskazujące, że pacjenci leczeni litem, mimo trudności w stosowaniu się do zasad sanitarnych, nie zachorowali na COVID-19 w tracie ogniska epidemicznego.
Walproinian
Na możliwość zastosowania kwasu walproinowego (ang. valproic acid, VPA) i jego soli (używanych jako leki przeciwpadaczkowe i normotymiczne) u chorych z COVID-19 (repurposing) wskazują Pitt i wsp. (2021). W uzasadnieniu podają, że kwas walproinowy hamuje enzym-2 konwertujący angiotensynę (ACE-2) oraz ekspresję proteazy seryny, koniecznych dla wnikania wirusa SARS-CoV-2 do organizmu ludzkiego. Jednocześnie związek ten moduluje odpowiedź cytokinową i komórkową na infekcję.
Kliniczne doświadczenia z VPA są niejednoznaczne. Co do wpływu na występowanie infekcji COVID-19, we wspomnianym już badaniu nowojorskim walproiniany oceniono jako środki zwiększające ryzyko infekcji COVID-19 (Nemani i wsp., 2022). Natomiast badacze hiszpańscy podają istotnie mniejszy procent zachorowalności oraz hospitalizacji z powodu COVID-19 u pacjentow stosujących VPA (Moreno-Perez i wsp., 2022). W jedynym, jak dotychczas, badaniu klinicznym porównującym stosowanie VPA u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 wykazano, że jego stosowanie prowadziło do łagodniejszego przebiegu choroby w odniesieniu do zmian w płucach i procesu oddychania (Collazos i wsp., 2022). Zwraca się jednak uwagę, że w przebiegu leczenia walproinianami istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności i hiperamonemii (Sabe i wsp., 2021).
Inne leki
Do innych leków używanych w lecznictwie psychiatrycznym, których efekt profilaktyczny lub terapeutyczny postulowany jest w odniesieniu do infekcji COVID-19, należą amantadyna, disulfiram, hydroksyzyna, kannabidiol, melatonina oraz memantyna.
Amantadyna
Amantadyna została wprowadzona dawno temu jako lek przeciwwirusowy do leczenia grypy A2. Jej własności farmakologiczne obejmują również antagonizm receptora glutaminergicznego NMDA oraz działanie przeciwzapalne. Na modelu komórek Vero E6 wykazano, że amantadyna hamuje replikację wirusa SARS-CoV-2, aczkolwiek w stężeniu nieco wyższym niż uzyskiwane w warunkach klinicznych (Fink i wsp., 2021). Cortes-Borra i Aranda-Abreu (2021) dokonali przeglądu dotychczasowych badań klinicznych obejmujących niewielką liczbę pacjentów, z których wynika, że stosowanie amantadyny może zapobiegać wystąpieniu infekcji COVID-19. W Polsce planowane jest duże badanie obejmujące 200 pacjentów pod kierunkiem prof. Rejdaka w celu oceny wpływu amantadyny na występowanie i przebieg COVID-19 (Rejdak i wsp., 2022).
Disulfiram
Na możliwość prewencyjnego działania disulfiramu na zakażenie COVID-19 wskazują wyniki analizy przeprowadzonej na podstawie danych Veterans Administration System w USA. Porównywano 2233 osoby zażywające disulfiram z grupą 912 tys. niezażywających i wykazano, że w wypadku tych pierwszych ryzyko infekcji maleje o 1/3. Rezultat nie był zależny od czynników demograficznych ani od używania alkoholu. Jako potencjalny mechanizm autorzy sugerują hamowanie przez disulfiram szeregu enzymów związanych z replikacją wirusa (Fillmore i wsp., 2021).
Hydroksyzyna
Badacze francuscy porównywali umieralność chorych na COVID-19 w zależności od zażywania hydroksyzyny u 164 chorych zażywających lek i ok. 15 tys. niezażywających. Okazało się że umieralność w grupie przyjmującej hydroksyzynę była o połowę mniejsza. Jako potencjalny mechanizm wskazuje się hamowanie przez hydroksyzynę układu kwaśnej sfingomielazy/ceramidu, czyli tzw. efekt FIASMA, podobnie jak w wypadku niektórych leków przeciwdepresyjnych (Sanchez-Rico i wsp., 2021).
Kannabidiol
Ostatnio Nguyen i wsp. (2022) wykazali, że kannabidiol (CBD) w badaniu in vitro powoduje hamowanie replikacji wirusa SARS-CoV-2, prawdopodobnie poprzez mechanizm inhibicji ekspresji genów wirusa. Kannabidiol posiada również silne własności przeciwzapalne. W tym samym artykule doniesiono, że stosowanie CBD wiąże się z mniejszym stopniem zarażenia wirusem w porównaniu z grupą kontrolną. Obecnie zarejestrowano kilka badań klinicznych związanych z zastosowaniem CBD u pacjentów z COVID-19. Badacze polscy z ośrodka w Białymstoku zwracają uwagę na zalety i wady związane ze stosowaniem CBD jako leku wspomagającego u chorych na COVID-19. Do pierwszych należą działanie neuroprotekcyjne, przeciwdrgawkowe, przeciwlękowe i przeciwbólowe mogące poprawiać jakość życia u chorych na COVID-19 i zapobiegać wystąpieniu stresu pochorobowego. Przy stosowaniu CBD należy natomiast mieć na uwadze możliwe objawy uboczne i nie podawać środka w postaci waporyzowanej. Znaczenie może mieć tutaj blokowanie izoenzymów CYP450 przez olejki CBD oraz ich indukowanie przez dym (Malinowska i wsp., 2021).
Melatonina
Zastosowanie melatoniny jako leku pomocniczego u pacjentów z COVID-19 zostało zaproponowane na podstawie przeciwzapalnych i immunoregulacyjnych właściwości tej substancji. W badaniach przedklinicznych wykazano, że melatonina może hamować wnikanie wirusa SARS-CoV-2 do komórek, osłabiać nadmierną reakcję immunologiczną, zmniejszać uszkodzenie tkanek poprzez działanie na wolne rodniki oraz zapobiegać zmianom w płucach. Istnieją dane wskazujące, że wirus SARS-CoV-2 powoduje zmniejszenie syntezy melatoniny (Wichniak i wsp., 2021; Zhang i wsp., 2020). Ramlall i wsp. (2020) oceniali wpływ melatoniny na umieralność po intubacji u chorych z COVID-19 i stwierdzili, że środek ten powodował istotnie lepsze rokowanie u tych pacjentów. Nie ma natomiast innych doniesień dotyczących roli melatoniny w występowaniu i przebiegu zakażenia COVID-19.
Memantyna
Memantyna ma podobne własności jak amantadyna w zakresie antagonizmu receptora NMDA i działania przeciwzapalnego, co skłoniło do próby oceny jej możliwego działania u pacjentów z COVID-19 (Brenner, 2020). Jednak w badaniu retrospektywnym autorów koreańskich obejmującym 5726 pacjentów z COVID-19 nie stwierdzono związku pomiędzy stosowaniem memantyny a umieralnością z powodu choroby (Park i Kwon, 2020).
Podsumowanie
W niniejszym artykule oceniono możliwe korzystne działanie leków psychotropowych u chorych z infekcją COVID-19. Wykazano, że wiele z tych leków wywiera efekt przeciwwirusowy na wirusy SARS-CoV-2 w warunkach eksperymentalnych. Szereg leków psychotropowych zmniejsza ryzyko wystąpienia infekcji, a niektóre z nich działają terapeutycznie w przebiegu samej infekcji. Wśród tych ostatnich na szczególną uwagę zasługują fluwoksamina i inne leki przeciwdepresyjne. Mimo uprzednich dowodów na przeciwwirusowe działanie litu doświadczenia z tym lekiem w infekcji COVID-19 są niejednoznaczne.
Piśmiennictwo:
1. Amsterdam JD, Garcia-Espana F, Rybakowski J. Rates of flulike infection in patients with affective illness. J Affect Disord 1998: 177–182.
2. Bonnet U, Juckel G. COVID-19 outcomes: Does the use of psychotropic drugs make a difference? Accumulating evidence of a beneficial effect of antidepressants-a scoping review. J Clin Psychopharmacol 2022; 42: 284–292.
3. Brenner SR. The potential of memantine and related adamantanes such as amantadine, to reduce the neurotoxic effects of COVID-19, including ARDS and to reduce viral replication through lysosomal effects. J Med Virol 2020; 92: 2341–2342.
4. Butler M, Cross B, Hafeez D, Lim MF, Morrin H, Rengasamy ER et al. Emerging knowledge of the neurobiology of COVID-19. Psychiatr Clin North Am 2022; 45: 29–43.
5. Canal-Rivero M, Catalan-Barragan R, Rubio-Garcia A, Garrido- Torres N, Crespo-Facorro B, Ruiz-Veguilla M; IBIS Translational Psychiatry Group. Lower risk of SARS-CoV-2 infection in individuals with severe mental disorders on antipsychotic treatment: A retrospective epidemiological study in a representative Spanish population. Schizophr Res 2021; 229: 53–54. (a)
6. Canal-Rivero M, Catalan-Barragan R, Rubio-Garcia A, Garrido- Torres N, Crespo-Facorro B, Ruiz-Veguilla M; IBIS Translational Psychiatry Group. The role of antipsychotics against COVID-19: A topic for debate. Schizophr Res 2021; 235: 5–6. (b)
7. Clelland CL, Ramiah K, Steinberg L, Clelland JD. Analysis of the impact of antidepressants and other medications on COVID-19 infection risk in a chronic psychiatric in-patient cohort. BJPsych Open 2021; 8: e6.
8. Collazos J, Domingo P, Fernandez-Araujo N, Asensi-Diaz E, Vilchez-Rueda H, Lalueza A et al. Exposure to valproic acid is associated with less pulmonary infiltrates and improvements in diverse clinical outcomes and laboratory parameters in patients hospitalized with COVID-19. PLoS One 2022; 17: e0262777.
9. Cortes-Borra A, Aranda-Abreu GE. Amantadine in the prevention of clinical symptoms caused by SARS-CoV-2. Pharmacol Rep 2021 Jun; 73(3): 962–965.
10. Dalwadi DA, Kim S, Schetz JA. Activation of the sigma-1 receptor by haloperidol metabolites facilitates brain-derived neurotrophic factor secretion from human astroglia. Neurochem Int 2017; 105: 21–31.
11. De Picker LJ, Leboyer M, Geddes JR, Morrens M, Harrison PJ, Taquet M. Association between serum lithium level and incidence of COVID-19 infection. Br J Psychiatry 2022 Mar 23: 1–3; doi: 10.1192/bjp.2022.42. Online ahead of print.
12. Dechaumes A, Nekoua MP, Belouzard S, Sane F, Engelmann I, Dubuisson J et al. Fluoxetine can inhibit SARS-CoV-2 in vitro. Microorganisms 2021; 9: 339.
13. Facente SN, Reiersen AM, Lenze EJ, Boulware DR, Klausner JD. Fluvoxamine for the early treatment of SARS-CoV-2 infection: A review of current evidence. Drugs 2021; 81: 2081–2089.
14. Fillmore N, Bell S, Shen C, Nguyen V, La J, Dubreuil M et al. Disulfiram use is associated with lower risk of COVID-19: A retrospective cohort study. PLoS One 2021; 16: e0259061.
15. Fink K, Nitsche A, Neumann M, Grossegesse M, Eisele KH, Danysz W. Amantadine inhibits SARS-CoV-2 in vitro. Viruses 2021; 13: 539.
16. Gattner K, Rybakowski J. Ciężki przebieg COVID-19 u pacjenta leczonego profilaktycznie litem. Farmakoter Psychiatr Neurol 2020; 36: 143–148.
17. Gorostowicz A, Dudek D, Siwek M. List do redakcji. Terapia litem jako czynnik chroniący przed zakażeniem wirusem SARS-CoV-2? Obserwacje z ogniska epidemicznego Psychiatr Pol 2022; 56: 417–422.
18. Hashimoto K. Repurposing of CNS drugs to treat COVID-19 infection: targeting the sigma-1 receptor. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2021; 271: 249–258.
19. Hashimoto Y, Suzuki T, Hashimoto K. Old drug fluvoxamine, new hope for COVID-19. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2022; 272: 161–163.
20. Hoertel N, Sanchez-Rico M, Vernet R, Jannot AS, Neuraz A, Blanco C et al. Observational study of chlorpromazine in hospitalized patients with COVID-19. Clin Drug Investig 2021; 41: 221–233. (a)
21. Hoertel N, Sanchez-Rico M, Vernet R, Jannot AS, Neuraz A, Blanco C et al. Observational study of haloperidol in hospitalized patients with COVID-19. PLoS One 2021; 16: e0247122. (b)
22. Hoertel N, Sanchez-Rico M, Vernet R, Beeker N, Jannot AS, Neuraz A et al. Association between antidepressant use and reduced risk of intubation or death in hospitalized patients with COVID-19: results from an observational study. Mol Psychiatry 2021; 26: 5199–5212. (c)
23. Jaracz J, Rybakowski J. Fluwoksamina – najdłużej stosowany lek z grupy selektywnych inhibitorow wychwytu serotoniny. Farmakoter Psychiatr Neurol 2006; 22: 167–175.
24. Kessler RC, Chiu WT, Hwang IH, Puac-Polanco V, Sampson NA, Ziobrowski HN et al. Changes in prevalence of mental Illness among US adults during compared with before the COVID-19 pandemic. Psychiatr Clin North Am 2022; 45: 1–28.
25. Koenders M, Mesbah R, Spijker A, Boere E, de Leeuw M, van Hemert B et al. Effects of the COVID-19 pandemic in a preexisting longitudinal study of patients with recently diagnosed bipolar disorder: Indications for increases in manic symptoms. Brain Behav 2021; 11: e2326.
26. Kurczewska E, Nawojczyk M, Ferensztajn-Rochowiak E, Jaracz J, Rybakowski F. Onset of bipolar disorder induced by treated COVID-19 infection in a 44-year-old man with no psychiatric history. Bipolar Disord 2022 Mar; 24(2): 214–216.
27. Lee TC, Vigod S, Bortolussi-Courval E, Hanula R, Boulware DR, Lenze EJ et al. Fluvoxamine for outpatient management of COVID-19 to prevent hospitalization: A systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open 2022; 5: e226269.
28. Lenze EJ, Mattar C, Zorumski CF, Stevens A, Schweiger J, Nicol GE et al. Fluvoxamine vs placebo and clinical deterioration in outpatients with symptomatic COVID-19: A randomized clinical trial. JAMA 2020; 324: 2292–2300.
29. Lenze EJ, Reiersen AM, Santosh PJ. Repurposing fluvoxamine, and other psychiatric medications, for COVID-19 and other conditions. World Psychiatry 2022; 21: 314–315.
30. Lieb J. Remission of recurrent herpes infection during therapy with lithium. N Eng J Med 1979; 301: 942.
31. Malinowska B, Baranowska-Kuczko M, Kicman A, Schlicker E. Opportunities, challenges and pitfalls of using cannabidiol as an adjuvant drug in COVID-19. Int J Mol Sci 2021; 22: 1986.
32. Mazza MG, Zanardi R, Palladini M, Rovere-Querini P, Benedetti F. Rapid response to selective serotonin reuptake inhibitors in post-COVID depression. Eur Neuropsychopharmacol 2022; 54: 1–6.
33. Moreno-Perez O, Merino E, Ramos JM, Rodriguez JC, Diaz C, Mas P et al. Valproic acid could help in the fight against COVID-19: a case-control study. Neurologia 2022 Feb 14; doi: 10.1016/j.nrl.2022.01.007. Online ahead of print.
34. Mueller JK, Riederer P, Muller WE. Neuropsychiatric drugs against COVID-19: what is the clinical evidence? Pharmacopsychiatry 2022; 55: 7–15.
35. Murru A, Manchia M, Hajek T, Nielsen RE, Rybakowski JK, Sani G et al. Lithium’s antiviral effects: a potential drug for COVID-19 disease? Int J Bipolar Disord 2020; 8: 21.
36. Nemani K, Williams SZ, Olfson M, Leckman-Westin E, Finnerty M, Kammer J et al. Association between the use of psychotropic medications and the risk of COVID-19 infection among long-term inpatients with serious mental illness in a New York State-wide psychiatric hospital system. JAMA Netw Open 2022; 5: e2210743.
37. Nguyen LC, Yang D, Nicolaescu V, Best TJ, Gula H, Saxena D et al. Cannabidiol inhibits SARS-CoV-2 replication through induction of the host ER stress and innate immune responses. Sci Adv. 2022 Feb 25; 8: eabi6110. doi: 10.1126/sciadv.abi6110. Epub ahead of print.
38. Nowak JK, Walkowiak J. Lithium and coronavirus infections. A scoping review. F1000Research 2020; 9: 93.
39. Qaswal AB, Guzu H, Suleiman A, Atiyat B. The potential role of lithium as an antiviral agent against SARS-CoV-2 via membrane depolarization: review and hypothesis. Sci Pharm 2021; 89; 11. 40. Pardamean E, Roan W, Iskandar KTA, Prayangga R, Hariyanto TI. Mortality from coronavirus disease 2019 (COVID- 19) in patients with schizophrenia: A systematic review, meta-analysis and meta-regression. Gen Hosp Psychiatry 2022; 75: 61–67.
41. Park MH, Kwon DY. A retrospective review of memantine use and COVID-19-associated mortality from a national database. J Med Virol 2021; 93: 168–169.
42. Pitt B, Sutton NR, Wang Z, Goonewardena SN, Holinstat M. Potential repurposing of the HDAC inhibitor valproic acid for patients with COVID-19. Eur J Pharmacol 2021; 898: 173988.
43. Plaze M, Attali D, Prot M, Petit AC, Blatzer M, Vinckier F et al. Inhibition of the replication of SARS-CoV-2 in human cells by the FDA-approved drug chlorpromazine. Int J Antimicrob Agents 2021; 57: 106274.
44. Rajkumar RP. Lithium as a candidate treatment for COVID- 19: Promises and pitfalls. Drug Dev Res 2020; 81: 782–785.
45. Ramlall V, Zucker J, Tatonetti N. Melatonin is significantly associated with survival of intubated COVID-19 patients. medRxiv 2020: 2020.10.15.20213546.
46. Reis G, Dos Santos Moreira-Silva EA, Silva DCM, Thabane L, Milagres AC, Ferreira TS et al. Effect of early treatment with fluvoxamine on risk of emergency care and hospitalisation among patients with COVID-19: the TOGETHER randomised, platform clinical trial. Lancet Glob Health 2022; 10: e42–e51.
47. Rejdak K, Fiedor P, Bonek R, Goch A, Gala-Błądzińska A, Chełstowski W et al. The use of amantadine in the prevention of progression and treatment of COVID-19 symptoms in patients infected with the SARS-CoV-2 virus (COV-PREVENT): Study rationale and design. Contemp Clin Trials 2022; 116: 106755.
48. Rudd CE. Commentary: Does lithium deserve a place in the treatment against COVID-19? A preliminary observational study in six patients, case report. Front Pharmacol 2020; 11: 613734. (b)
49. Rudd CE. GSK-3 inhibition as a therapeutic approach against SARs CoV2: Dual benefit of inhibiting viral replication while potentiating the immune response. Front Immunol 2020; 11: 1638. (a)
50. Rybakowski J. Informacja dotycząca stosowania litu w okresie pandemii COVID-19. Psychiatra 2020; 28: 48–49.
51. Rybakowski J. Występowanie zakażenia COVID-19 u 50 pacjentow otrzymujących lit. Farmakoter Psychiatr Neurol 2021; 37: 113–121.
52. Rybakowski JK, Amsterdam JD. Lithium prophylaxis and recurrent labial herpes infections. Lithium 1991; 2: 43–47.
53. Sabe M, Dorsaz O, Huguelet P, Kaiser S. Toxicity of psychotropic drugs in patients with COVID-19: A systematic review. Gen Hosp Psychiatry 2021; 70: 1–9
54. Sanchez-Rico M, Limosin F, Vernet R, Beeker N, Neuraz A, Blanco C et al. Hydroxyzine use and mortality in patients hospitalized for COVID-19: A multicenter observational study. J Clin Med 2021;10: 5891.
55. Skinner G.R.B., Hartley C., Buchan A., Harper L, Gallimore P. The effect of lithium chloride on the replication of herpes simplex virus. Med Microbiol Immunol 1980; 168: 258–265.
56. Spuch C, Lopez-Garcia M, Rivera-Baltanas T, Rodrigues- Amorim D, Olivares JM. Does lithium deserve a place in the treatment against COVID-19? A preliminary observational study in six patients, case report. Front Pharmacol 2020; 11: 557629.
57. Suwanwongse K, Shabarek N. Lithium toxicity in two coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients. Cureus 2020; 12: e8384.
58. Szkaradkiewicz A. Nowe koronawirusy człowieka – SARSCoV, MERS-CoV i 2019-nCoV (COVID-19). Zakażenia XXI Wieku 2020; 1: 1.
59. Wen W, Chen C, Tang J, Wang C, Zhou M, Cheng Y et al. Efficacy and safety of three new oral antiviral treatment (molnupiravir, fluvoxamine and Paxlovid) for COVID-19: a meta-analysis. Ann Med 2022; 54: 516–523.
60. Wichniak A, Kania A, Siemiński M, Cubała WJ. Melatonin as a potential adjuvant treatment for COVID-19 beyond sleep disorders. Int J Mol Sci. 2021; 22: 8623.
61. Zhang R, Wang X, Ni L, Di X, Ma B, Niu S et al. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sci 2020; 250: 117583.
Artykuł opublikowano w „Farmakoterapii w Psychiatrii i Neurologii” 1/2022.
