Miejsce nebiwololu w leczeniu przewlekłych zespołów wieńcowych – β-adrenolityk o unikatowych właściwościach
Redaktor: Mariusz Radzio
Data: 09.05.2022
Źródło: Lekarz POZ 2021; 8 (2): 153-157
Autorzy:
Bartosz Krzowski
Marcin Grabowski
Zasób metod leczenia pacjentów z przewlekłymi zespołami wieńcowymi jest ogromny. Podstawą pozostaje szeroko pojęty styl życia obejmujący przede wszystkim dietę i aktywność fizyczną. Najbardziej inwazyjną metodą leczenia są zabiegi z zakresu hemodynamiki, będące zasadniczo dostępną opcją terapii. Najszerzej stosowaną metodą leczenia pacjentów kardiologicznych jest jednak farmakoterapia.
W armamentarium praktykującego lekarza znajdują się leki z różnych klas, z których każda ma inne wskazania i przeciwwskazania. β-adrenolityki są powszechnie stosowane zarówno przez kardiologów, jak i lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. W tej grupie na szczególną uwagę zasługuje nebiwolol ze względu na unikatowe właściwości. W artykule podsumowano najważniejsze doniesienia naukowe dotyczące wspomnianej molekuły, mające implikacje kliniczne, ze szczególnym uwzględnieniem przewlekłych zespołów wieńcowych.
Właściwości nebiwololu
Z uwagi na ogólnie dobry profil bezpieczeństwa oraz liczne wskazania kliniczne β-adrenolityki są często stosowaną grupą leków. Podstawowe wskazania obejmują niewydolność serca, stan po zawale serca, ale również nadciśnienie tętnicze. Z pewnością wyróżniającym się reprezentantem tej grupy jest nebiwolol, czyli lek najnowszej generacji. Coraz wyższa kardioselektywność kolejnych molekuł jest trendem oraz przyczyną, dla której efekt działania jest osiągany co najmniej z taką samą skutecznością jak w starszych lekach, ale przy zdecydowanie lepszym profilu bezpieczeństwa. Dzięki temu występuje mniej działań niepożądanych, między innymi spoza układu sercowo-naczyniowego. Nebiwolol to β-adrenolityk trzeciej generacji posiadający właściwości wazodylatacyjne [1]. Jest najbardziej selektywnym przedstawicielem tej grupy, a względne powinowactwo β1/β2 wynosi ponad 300 [2]. Czas półtrwania jest zmienny w zależności od indywidualnego metabolizmu, ale na tyle długi, że pozwala na wygodne dawkowanie raz dziennie. Prosty schemat dawkowania przekłada się na lepsze przestrzeganie zaleceń lekarskich przez pacjentów (adherencję). Spośród β-adrenolityków posiadających właściwości naczyniorozszerzające (karwedilol, labetalol) tylko nebiwolol bezpośrednio stymuluje śródbłonkową syntazę tlenku azotu (eNOS), co przekłada się na lokalną syntezę tlenku azotu i poprawę funkcji naczyń. Ponadto udowodniono, że nebiwolol ma właściwości przeciwutleniające, co z kolei wzmacnia efekt wazodylatacyjny. Innym skutkiem lokalnej produkcji tlenku azotu jest zmniejszenie ekspresji receptorów proadhezyjnych oraz zapalnych na ścianie śródbłonka naczyń [3]. To bardzo ważny mechanizm, który pozwala na tak istotną we współczesnej kardiologii redukcję ryzyka zakrzepowo-zatorowego. Również stan zapalny jest obecnie szeroko komentowanym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, a jego ograniczenie ma naturalnie korzystny wpływ na rokowanie pacjentów. Powyższy efekt wykazano zarówno na modelu zwierzęcym, jak i wśród ludzi [4]. Właśnie plejotropowy charakter działania oraz dobry profil bezpieczeństwa przełożyły się na popularność i mnogość wskazań nebiwololu w zaleceniach towarzystw naukowych. Istnieją dowody potwierdzające kliniczne znaczenie tych właściwości leku. Na przykład, podanie nebiwolu zdrowym ochotnikom zmniejszyło częstość akcji serca, ciśnienie krwi i opór naczyniowy, ale co bardzo ważne – nie frakcję wyrzutową lewej komory [2].
Zastosowanie nebiwololu w codziennej praktyce
Bardzo ważnym elementem leczenia pacjentów z przewlekłymi zespołami wieńcowymi jest farmakoterapia przeciwniedokrwienna, na której czele stoją β-adrenolityki. Nadano im I klasę wskazań z poziomem dowodów A jako narzędziu do kontroli częstości akcji serca i łagodzenia objawów. W wytycznych podkreślono, że w każdym przypadku leczenie należy dobierać indywidualnie do pacjenta, biorąc pod uwagę wszelkie inne obciążenia. Również dawkowanie różni się u poszczególnych chorych. Docelowym efektem działania jest czynność serca pomiędzy 55 a 60 uderzeniami na minutę w trakcie spoczynku. Stosowanie β-adrenolityków u osób po niedawnym zawale serca oraz z niewydolnością serca ze zredukowaną frakcją wyrzucania (EF <40%) poprawia rokowanie i zmniejsza śmiertelność [5, 6]. W populacji bez wcześniejszego zawału serca nie wykazano jednak do tej pory takich korzyści. Trwa dyskusja nad wskazaniami do stosowania leków z omawianej grupy u pacjentów bez wcześniejszego zawału serca lub powyżej roku od takiego incydentu. Nie zmienia to faktu, że β-adrenolityki są bardzo często zalecane również w tej populacji pacjentów. Przeprowadzono badanie bezpośrednio porównujące nebiwolol z innym kardioselektywnym lekiem – atenololem – w którym badacze skupili się na rezerwie przepływu wieńcowego. Wspomniany parametr oceniano za pomocą przezklatkowej echokardiografii i pomiaru metodą Dopplera. Badana populacja obejmowała 63 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Wyniki były jednoznaczne i wskazywały na korzyści ze stosowania nebiwololu. Zmierzona rezerwa przepływu wieńcowego w grupie stosującej nebiwolol wzrosła z 2,45 do 2,56 (p = 0,09), podczas gdy w grupie stosującej atenolol spadła z 2,46 do 2,21 (p = 0,006) [7]. To bardzo ważny wynik wskazujący na różnice w stosowaniu poszczególnych molekuł z tej samej grupy. Udowodniono również, że nebiwolol działa rozszerzająco na naczynia wieńcowe, przez co odpowiednio więcej substancji odżywczych może zostać dostarczonych do mięśnia sercowego [8]. U pacjentów z rozpoznanym przewlekłym zespołem wieńcowym bardzo ważna jest kontrola czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, co ma przełożenie na rokowanie i jakość życia. Jednym z najistotniejszych oraz najpopularniejszych czynników ryzyka jest nadciśnienie tętnicze. Leczenie tej choroby różni się w zależności od innych obciążeń pacjenta. W opisywanej grupie chorych β-adrenolityki są lekami pierwszego rzutu. Autorzy wytycznych podkreślili różnorodność tej dużej grupy leków, wskazując na różnice pomiędzy nimi. W dokumencie zwrócono uwagę na korzyści płynące z farmakoterapii nebiwololem. Wśród nich na uwagę zasługuje wpływ na ciśnienie centralne, sztywność naczyniową oraz dysfunkcję śródbłonka, czyli parametry pośrednio odwzorowujące kondycję układu sercowo-naczyniowego. Nie ma obecnie dowodów wskazujących na podobne korzyści ze stosowania innych leków z grupy β-adrenolityków.
Kolejne doniesienia wskazujące bezpośrednio na poprawę rokowania pacjentów stosujących nebiwolol płyną z subanalizy dużego, randomizowanego badania SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with heart failure). W tej analizie skupiono się na pacjentach w podeszłym wieku z rozpoznaną chorobą wieńcową. Zgodnie z oczekiwaniami autorów średnie skurczowe ciśnienie krwi wynosiło zaledwie 141 mm Hg. Punktem końcowym były incydenty niedokrwienne, które wystąpiły u 15,9% pacjentów z grupy placebo oraz u 10,7% pacjentów leczonych nebiwololem (p = 0,008) [9], co stanowi niepodważalny dowód na przeciwniedokrwienne działanie tego leku. Warto dodać, że liczba badań, w których uzyskano tak dużą redukcję twardego punktu końcowego, jakim są incydenty niedokrwienne, jest ograniczona, a z drugiej strony takie doniesienia niezwykle pomagają podczas podejmowania decyzji w codziennej praktyce lekarskiej.
Osobną populację stanowią pacjenci po zawale serca bez zmian w naczyniach wieńcowych (myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries – MINOCA). Szacuje się, że ta grupa stanowi ok. 5% wszystkich przypadków zawałów serca [10]. Ze względu na odrębne podłoże martwicy mięśnia sercowego chorzy ci wymagają zastosowania innych schematów postępowania niż pacjenci po zawale na tle zmian miażdżycowych. Obecnie trwają badania nad optymalnym postępowaniem. Należy również podkreślić, że nie jest to jednorodna grupa i możliwe, że leczenie będzie trzeba indywidualnie dopasowywać do każdego pacjenta. W celu oceny leczenia pacjentów z MINOCA przeprowadzono analizę 9138 przypadków pacjentów z rejestru SWEDEHEART, w której oceniono wpływ stosowania różnych grup leków na rokowanie pacjentów. Średni czas obserwacji wynosił 4,1 roku. Istotną statystycznie poprawę zaobserwowano w przypadku wykorzystania statyn, inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora dla angiotensyny 2. Dla β-adrenolityków wykazano trend do poprawy rokowania (HR = 0,86, 95% CI: 0,74–1,01) [11]. Obecnie toczy się prospektywne, randomizowane badanie MINOCA-BAT (Randomized evaluation of beta blocker and ACE-inhibitor/angiotensin receptor blocker treatment in patients with myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries), które dostarczy mocniejszych dowodów naukowych dotyczących leczenia i rokowania pacjentów z MINOCA [12]. β-adrenolityki są również powszechnie stosowane u pacjentów z najczęstszą arytmią nadkomorową – migotaniem przedsionków. Stanowią leki pierwszego rzutu w ramach kontroli częstości komór, ale są również wykorzystywane do kardiowersji farmakologicznej [13]. To istotna informacja z klinicznego punktu widzenia, ponieważ obecność przewlekłego zespołu wieńcowego stanowi przeciwwskazanie do wykorzystania niektórych leków antyarytmicznych.
Profil bezpieczeństwa
Zasadniczo β-adrenolityki są dobrze tolerowane przez pacjentów, a terapia z ich wykorzystaniem rzadko jest przerywana. Działania niepożądane nie są częste, ale lista potencjalnych zdarzeń jest długa. Do najczęstszych efektów niepożądanych β-adrenolityków należą męczliwość, depresja, bradykardia, bloki przedsionkowo-komorowe, skurcz oskrzeli, hipotensja, impotencja oraz maskowanie hipoglikemii, jednak podobnie jak w przypadku efektu leczniczego istnieją różnice pomiędzy poszczególnymi przedstawicielami tej grupy. Za sprawą wysoce kardioselektywnego profilu efekty działania widoczne są głównie w obrębie układu sercowo-naczyniowego. Wykazano, że nebiwolol nie ma wpływu na ryzyko rozwoju cukrzycy. Dzięki wspomnianej kardioselektywności możliwe jest bezpieczniejsze leczenie pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, która niejednokrotnie towarzyszy problemom kardiologicznym. Warto dodać, że często problematyczną kwestią dla pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową, na przykład po zawale serca, jest funkcja seksualna i powrót do aktywności sprzed zawału. W wytycznych podkreślono korzyści ze stosowania kardioselektywnego leku w tej grupie chorych. Ponadto wskazano, że pobudzana przez nebiwolol synteza tlenku azotu może wręcz korzystnie wpływać na funkcję objętych miażdżycą naczyń odpowiadających za erekcję. Ta hipoteza znalazła potwierdzenie w badaniu porównującym metoprolol z nebiwololem, w którym po 12 tygodniach leczenia oceniono zmianę funkcji seksualnych mężczyzn. W grupie przyjmującej metoprolol doszło do pogorszenia ocenianych wskaźników, podczas gdy w grupie nebiwololu funkcje seksualne się poprawiły. Różnice były istotne statystycznie [14]. Autorzy opracowań wskazywali nawet, że częstość występowania wszelkich działań niepożądanych związanych ze stosowaniem nebiwololu jest porównywalna z placebo [15]. Na podstawie metaanalizy 12 badań z randomizacją wywnioskowano, że nebiwolol powodował mniej działań niepożądanych niż losartan, antagoniści wapnia i inni reprezentanci β-adrenolityków u pacjentów w trakcie terapii hipotensyjnej [16]. Kolejnym dowodem wskazującym na dobrą tolerancję leczenia nebiwololem jest wskaźnik przerywania terapii. W skomplikowanej analizie przeprowadzonej przez włoski zespół oceniono ciągłość terapii w grupie ponad 130 000 pacjentów. Wyniki wskazywały jednoznacznie, że przedstawicielem β-adrenolityków cechującym się najniższym wskaźnikiem przerywania leczenia był nebiwolol [17].
Podsumowanie
Nebiwolol jest β-adrenolitykiem trzeciej generacji, który charakteryzuje się wysoką kardioselektywnością oraz efektem wazodylatacyjnym, u którego podłoża leży stymulacja lokalnej syntezy tlenku azotu. Działanie antyoksydacyjne i antyadhezyjne było podkreślane w wielu opracowaniach, gdzie zwracano uwagę na korzystny profil nebiwololu w porównaniu z innymi przedstawicielami β-adrenolityków. Te cechy wydają się nabierać jeszcze większego znaczenia u pacjentów z przewlekłymi zespołami wieńcowymi, co znajduje odzwierciedlenie w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Dobry profil bezpieczeństwa i niski wskaźnik przerywania terapii wskazują, że poza dowodami na poprawę rokowania nebiwolol jest lekiem dobrze tolerowanym przez pacjentów. Wyniki toczących się badań i analiz pozwolą ostatecznie ustalić pozycję nebiwololu w poszczególnych wskazaniach kardiologicznych.
Piśmiennictwo
1. Ignarro LJ. Different pharmacological properties of two enantiomers in a unique beta-blocker, nebivolol. Cardiovasc Ther 2008; 26: 115-134.
2. Van de Water A, Janssens W, Van Neuten J i wsp. Pharmacological and hemodynamic profile of nebivolol, a chemically novel, potent, and selective beta 1-adrenergic antagonist. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 11: 552-563.
3. Gupta S, Wright HM. Nebivolol: a highly selective beta1-adrenergic receptor blocker that causes vasodilation by increasing nitric oxide. Cardiovasc Ther 2008; 26: 189-202.
4. Toblli JE, DiGennaro F, Giani JF, Dominici FP. Nebivolol: impact on cardiac and endothelial function and clinical utility. Vasc Health Risk Manag 2012; 8: 151-160.
5. Knuuti J, Wijns W, Saraste A i wsp. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2020; 41: 407-477.
6. Hwang D, Lee JM, Kim HK i wsp. Prognostic impact of beta-blocker dose after acute myocardial infarction. Circ J 2019; 83: 410-417.
7. Gullu H, Erdogan D, Caliskan M i wsp. Different effects of atenolol and nebivolol on coronary flow reserve. Heart 2006; 92: 1690-1691.
8. Van Bortel LM, van Baak MA. Exercise tolerance with nebivolol and atenolol. Cardiovasc Drugs Ther 1992; 6: 239-247.
9. Ambrosio G, Flather MD, Bohm M i wsp. Beta-blockade with nebivolol for prevention of acute ischaemic events in elderly patients with heart failure. Heart 2011; 97: 209-214.
10. Pasupathy S, Air T, Dreyer RP i wsp. Systematic review of patients presenting with suspected myocardial infarction and nonobstructive coronary arteries. Circulation 2015; 131: 861-870.
11. Lindahl B, Baron T, Erlinge D i wsp. Medical Therapy for secondary prevention and long-term outcome in patients with myocardial infarction with nonobstructive coronary artery disease. Circulation 2017; 135: 1481-1489.
12. Nordenskjold AM, Agewall S, Atar D i wsp. Randomized evaluation of beta blocker and ACE-inhibitor/angiotensin receptor blocker treatment in patients with myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries (MINOCA-BAT): Rationale and design. Am Heart J 2021; 231: 96-104.
13. Hindricks G, Potpara T, Dagres N i wsp. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2020; 42: 373-498.
14. Brixius K, Middeke M, Lichtenthal A i wsp. Nitric oxide, erectile dysfunction and beta-blocker treatment (MR NOED study): benefit of nebivolol versus metoprolol in hypertensive men. Clin Exp Pharmacol Physiol 2007; 34: 327-331.
15. Punzi H, Lewin A, Lukic T i wsp. Efficacy and safety of nebivolol in Hispanics with stage I-II hypertension: a randomized placebo-controlled trial. Ther Adv Cardiovasc Dis 2010; 4: 349-357.
16. Van Bortel LM, Fici F, Mascagni F. Efficacy and tolerability of nebivolol compared with other antihypertensive drugs: a meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs 2008; 8: 35-44.
17. Mancia G, Parodi A, Merlino L, Corrao G. Heterogeneity in antihypertensive treatment discontinuation between drugs belonging to the same class. J Hypertens 2011; 29: 1012-1018.
Właściwości nebiwololu
Z uwagi na ogólnie dobry profil bezpieczeństwa oraz liczne wskazania kliniczne β-adrenolityki są często stosowaną grupą leków. Podstawowe wskazania obejmują niewydolność serca, stan po zawale serca, ale również nadciśnienie tętnicze. Z pewnością wyróżniającym się reprezentantem tej grupy jest nebiwolol, czyli lek najnowszej generacji. Coraz wyższa kardioselektywność kolejnych molekuł jest trendem oraz przyczyną, dla której efekt działania jest osiągany co najmniej z taką samą skutecznością jak w starszych lekach, ale przy zdecydowanie lepszym profilu bezpieczeństwa. Dzięki temu występuje mniej działań niepożądanych, między innymi spoza układu sercowo-naczyniowego. Nebiwolol to β-adrenolityk trzeciej generacji posiadający właściwości wazodylatacyjne [1]. Jest najbardziej selektywnym przedstawicielem tej grupy, a względne powinowactwo β1/β2 wynosi ponad 300 [2]. Czas półtrwania jest zmienny w zależności od indywidualnego metabolizmu, ale na tyle długi, że pozwala na wygodne dawkowanie raz dziennie. Prosty schemat dawkowania przekłada się na lepsze przestrzeganie zaleceń lekarskich przez pacjentów (adherencję). Spośród β-adrenolityków posiadających właściwości naczyniorozszerzające (karwedilol, labetalol) tylko nebiwolol bezpośrednio stymuluje śródbłonkową syntazę tlenku azotu (eNOS), co przekłada się na lokalną syntezę tlenku azotu i poprawę funkcji naczyń. Ponadto udowodniono, że nebiwolol ma właściwości przeciwutleniające, co z kolei wzmacnia efekt wazodylatacyjny. Innym skutkiem lokalnej produkcji tlenku azotu jest zmniejszenie ekspresji receptorów proadhezyjnych oraz zapalnych na ścianie śródbłonka naczyń [3]. To bardzo ważny mechanizm, który pozwala na tak istotną we współczesnej kardiologii redukcję ryzyka zakrzepowo-zatorowego. Również stan zapalny jest obecnie szeroko komentowanym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, a jego ograniczenie ma naturalnie korzystny wpływ na rokowanie pacjentów. Powyższy efekt wykazano zarówno na modelu zwierzęcym, jak i wśród ludzi [4]. Właśnie plejotropowy charakter działania oraz dobry profil bezpieczeństwa przełożyły się na popularność i mnogość wskazań nebiwololu w zaleceniach towarzystw naukowych. Istnieją dowody potwierdzające kliniczne znaczenie tych właściwości leku. Na przykład, podanie nebiwolu zdrowym ochotnikom zmniejszyło częstość akcji serca, ciśnienie krwi i opór naczyniowy, ale co bardzo ważne – nie frakcję wyrzutową lewej komory [2].
Zastosowanie nebiwololu w codziennej praktyce
Bardzo ważnym elementem leczenia pacjentów z przewlekłymi zespołami wieńcowymi jest farmakoterapia przeciwniedokrwienna, na której czele stoją β-adrenolityki. Nadano im I klasę wskazań z poziomem dowodów A jako narzędziu do kontroli częstości akcji serca i łagodzenia objawów. W wytycznych podkreślono, że w każdym przypadku leczenie należy dobierać indywidualnie do pacjenta, biorąc pod uwagę wszelkie inne obciążenia. Również dawkowanie różni się u poszczególnych chorych. Docelowym efektem działania jest czynność serca pomiędzy 55 a 60 uderzeniami na minutę w trakcie spoczynku. Stosowanie β-adrenolityków u osób po niedawnym zawale serca oraz z niewydolnością serca ze zredukowaną frakcją wyrzucania (EF <40%) poprawia rokowanie i zmniejsza śmiertelność [5, 6]. W populacji bez wcześniejszego zawału serca nie wykazano jednak do tej pory takich korzyści. Trwa dyskusja nad wskazaniami do stosowania leków z omawianej grupy u pacjentów bez wcześniejszego zawału serca lub powyżej roku od takiego incydentu. Nie zmienia to faktu, że β-adrenolityki są bardzo często zalecane również w tej populacji pacjentów. Przeprowadzono badanie bezpośrednio porównujące nebiwolol z innym kardioselektywnym lekiem – atenololem – w którym badacze skupili się na rezerwie przepływu wieńcowego. Wspomniany parametr oceniano za pomocą przezklatkowej echokardiografii i pomiaru metodą Dopplera. Badana populacja obejmowała 63 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Wyniki były jednoznaczne i wskazywały na korzyści ze stosowania nebiwololu. Zmierzona rezerwa przepływu wieńcowego w grupie stosującej nebiwolol wzrosła z 2,45 do 2,56 (p = 0,09), podczas gdy w grupie stosującej atenolol spadła z 2,46 do 2,21 (p = 0,006) [7]. To bardzo ważny wynik wskazujący na różnice w stosowaniu poszczególnych molekuł z tej samej grupy. Udowodniono również, że nebiwolol działa rozszerzająco na naczynia wieńcowe, przez co odpowiednio więcej substancji odżywczych może zostać dostarczonych do mięśnia sercowego [8]. U pacjentów z rozpoznanym przewlekłym zespołem wieńcowym bardzo ważna jest kontrola czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, co ma przełożenie na rokowanie i jakość życia. Jednym z najistotniejszych oraz najpopularniejszych czynników ryzyka jest nadciśnienie tętnicze. Leczenie tej choroby różni się w zależności od innych obciążeń pacjenta. W opisywanej grupie chorych β-adrenolityki są lekami pierwszego rzutu. Autorzy wytycznych podkreślili różnorodność tej dużej grupy leków, wskazując na różnice pomiędzy nimi. W dokumencie zwrócono uwagę na korzyści płynące z farmakoterapii nebiwololem. Wśród nich na uwagę zasługuje wpływ na ciśnienie centralne, sztywność naczyniową oraz dysfunkcję śródbłonka, czyli parametry pośrednio odwzorowujące kondycję układu sercowo-naczyniowego. Nie ma obecnie dowodów wskazujących na podobne korzyści ze stosowania innych leków z grupy β-adrenolityków.
Kolejne doniesienia wskazujące bezpośrednio na poprawę rokowania pacjentów stosujących nebiwolol płyną z subanalizy dużego, randomizowanego badania SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with heart failure). W tej analizie skupiono się na pacjentach w podeszłym wieku z rozpoznaną chorobą wieńcową. Zgodnie z oczekiwaniami autorów średnie skurczowe ciśnienie krwi wynosiło zaledwie 141 mm Hg. Punktem końcowym były incydenty niedokrwienne, które wystąpiły u 15,9% pacjentów z grupy placebo oraz u 10,7% pacjentów leczonych nebiwololem (p = 0,008) [9], co stanowi niepodważalny dowód na przeciwniedokrwienne działanie tego leku. Warto dodać, że liczba badań, w których uzyskano tak dużą redukcję twardego punktu końcowego, jakim są incydenty niedokrwienne, jest ograniczona, a z drugiej strony takie doniesienia niezwykle pomagają podczas podejmowania decyzji w codziennej praktyce lekarskiej.
Osobną populację stanowią pacjenci po zawale serca bez zmian w naczyniach wieńcowych (myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries – MINOCA). Szacuje się, że ta grupa stanowi ok. 5% wszystkich przypadków zawałów serca [10]. Ze względu na odrębne podłoże martwicy mięśnia sercowego chorzy ci wymagają zastosowania innych schematów postępowania niż pacjenci po zawale na tle zmian miażdżycowych. Obecnie trwają badania nad optymalnym postępowaniem. Należy również podkreślić, że nie jest to jednorodna grupa i możliwe, że leczenie będzie trzeba indywidualnie dopasowywać do każdego pacjenta. W celu oceny leczenia pacjentów z MINOCA przeprowadzono analizę 9138 przypadków pacjentów z rejestru SWEDEHEART, w której oceniono wpływ stosowania różnych grup leków na rokowanie pacjentów. Średni czas obserwacji wynosił 4,1 roku. Istotną statystycznie poprawę zaobserwowano w przypadku wykorzystania statyn, inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora dla angiotensyny 2. Dla β-adrenolityków wykazano trend do poprawy rokowania (HR = 0,86, 95% CI: 0,74–1,01) [11]. Obecnie toczy się prospektywne, randomizowane badanie MINOCA-BAT (Randomized evaluation of beta blocker and ACE-inhibitor/angiotensin receptor blocker treatment in patients with myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries), które dostarczy mocniejszych dowodów naukowych dotyczących leczenia i rokowania pacjentów z MINOCA [12]. β-adrenolityki są również powszechnie stosowane u pacjentów z najczęstszą arytmią nadkomorową – migotaniem przedsionków. Stanowią leki pierwszego rzutu w ramach kontroli częstości komór, ale są również wykorzystywane do kardiowersji farmakologicznej [13]. To istotna informacja z klinicznego punktu widzenia, ponieważ obecność przewlekłego zespołu wieńcowego stanowi przeciwwskazanie do wykorzystania niektórych leków antyarytmicznych.
Profil bezpieczeństwa
Zasadniczo β-adrenolityki są dobrze tolerowane przez pacjentów, a terapia z ich wykorzystaniem rzadko jest przerywana. Działania niepożądane nie są częste, ale lista potencjalnych zdarzeń jest długa. Do najczęstszych efektów niepożądanych β-adrenolityków należą męczliwość, depresja, bradykardia, bloki przedsionkowo-komorowe, skurcz oskrzeli, hipotensja, impotencja oraz maskowanie hipoglikemii, jednak podobnie jak w przypadku efektu leczniczego istnieją różnice pomiędzy poszczególnymi przedstawicielami tej grupy. Za sprawą wysoce kardioselektywnego profilu efekty działania widoczne są głównie w obrębie układu sercowo-naczyniowego. Wykazano, że nebiwolol nie ma wpływu na ryzyko rozwoju cukrzycy. Dzięki wspomnianej kardioselektywności możliwe jest bezpieczniejsze leczenie pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, która niejednokrotnie towarzyszy problemom kardiologicznym. Warto dodać, że często problematyczną kwestią dla pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową, na przykład po zawale serca, jest funkcja seksualna i powrót do aktywności sprzed zawału. W wytycznych podkreślono korzyści ze stosowania kardioselektywnego leku w tej grupie chorych. Ponadto wskazano, że pobudzana przez nebiwolol synteza tlenku azotu może wręcz korzystnie wpływać na funkcję objętych miażdżycą naczyń odpowiadających za erekcję. Ta hipoteza znalazła potwierdzenie w badaniu porównującym metoprolol z nebiwololem, w którym po 12 tygodniach leczenia oceniono zmianę funkcji seksualnych mężczyzn. W grupie przyjmującej metoprolol doszło do pogorszenia ocenianych wskaźników, podczas gdy w grupie nebiwololu funkcje seksualne się poprawiły. Różnice były istotne statystycznie [14]. Autorzy opracowań wskazywali nawet, że częstość występowania wszelkich działań niepożądanych związanych ze stosowaniem nebiwololu jest porównywalna z placebo [15]. Na podstawie metaanalizy 12 badań z randomizacją wywnioskowano, że nebiwolol powodował mniej działań niepożądanych niż losartan, antagoniści wapnia i inni reprezentanci β-adrenolityków u pacjentów w trakcie terapii hipotensyjnej [16]. Kolejnym dowodem wskazującym na dobrą tolerancję leczenia nebiwololem jest wskaźnik przerywania terapii. W skomplikowanej analizie przeprowadzonej przez włoski zespół oceniono ciągłość terapii w grupie ponad 130 000 pacjentów. Wyniki wskazywały jednoznacznie, że przedstawicielem β-adrenolityków cechującym się najniższym wskaźnikiem przerywania leczenia był nebiwolol [17].
Podsumowanie
Nebiwolol jest β-adrenolitykiem trzeciej generacji, który charakteryzuje się wysoką kardioselektywnością oraz efektem wazodylatacyjnym, u którego podłoża leży stymulacja lokalnej syntezy tlenku azotu. Działanie antyoksydacyjne i antyadhezyjne było podkreślane w wielu opracowaniach, gdzie zwracano uwagę na korzystny profil nebiwololu w porównaniu z innymi przedstawicielami β-adrenolityków. Te cechy wydają się nabierać jeszcze większego znaczenia u pacjentów z przewlekłymi zespołami wieńcowymi, co znajduje odzwierciedlenie w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Dobry profil bezpieczeństwa i niski wskaźnik przerywania terapii wskazują, że poza dowodami na poprawę rokowania nebiwolol jest lekiem dobrze tolerowanym przez pacjentów. Wyniki toczących się badań i analiz pozwolą ostatecznie ustalić pozycję nebiwololu w poszczególnych wskazaniach kardiologicznych.
Piśmiennictwo
1. Ignarro LJ. Different pharmacological properties of two enantiomers in a unique beta-blocker, nebivolol. Cardiovasc Ther 2008; 26: 115-134.
2. Van de Water A, Janssens W, Van Neuten J i wsp. Pharmacological and hemodynamic profile of nebivolol, a chemically novel, potent, and selective beta 1-adrenergic antagonist. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 11: 552-563.
3. Gupta S, Wright HM. Nebivolol: a highly selective beta1-adrenergic receptor blocker that causes vasodilation by increasing nitric oxide. Cardiovasc Ther 2008; 26: 189-202.
4. Toblli JE, DiGennaro F, Giani JF, Dominici FP. Nebivolol: impact on cardiac and endothelial function and clinical utility. Vasc Health Risk Manag 2012; 8: 151-160.
5. Knuuti J, Wijns W, Saraste A i wsp. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2020; 41: 407-477.
6. Hwang D, Lee JM, Kim HK i wsp. Prognostic impact of beta-blocker dose after acute myocardial infarction. Circ J 2019; 83: 410-417.
7. Gullu H, Erdogan D, Caliskan M i wsp. Different effects of atenolol and nebivolol on coronary flow reserve. Heart 2006; 92: 1690-1691.
8. Van Bortel LM, van Baak MA. Exercise tolerance with nebivolol and atenolol. Cardiovasc Drugs Ther 1992; 6: 239-247.
9. Ambrosio G, Flather MD, Bohm M i wsp. Beta-blockade with nebivolol for prevention of acute ischaemic events in elderly patients with heart failure. Heart 2011; 97: 209-214.
10. Pasupathy S, Air T, Dreyer RP i wsp. Systematic review of patients presenting with suspected myocardial infarction and nonobstructive coronary arteries. Circulation 2015; 131: 861-870.
11. Lindahl B, Baron T, Erlinge D i wsp. Medical Therapy for secondary prevention and long-term outcome in patients with myocardial infarction with nonobstructive coronary artery disease. Circulation 2017; 135: 1481-1489.
12. Nordenskjold AM, Agewall S, Atar D i wsp. Randomized evaluation of beta blocker and ACE-inhibitor/angiotensin receptor blocker treatment in patients with myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries (MINOCA-BAT): Rationale and design. Am Heart J 2021; 231: 96-104.
13. Hindricks G, Potpara T, Dagres N i wsp. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2020; 42: 373-498.
14. Brixius K, Middeke M, Lichtenthal A i wsp. Nitric oxide, erectile dysfunction and beta-blocker treatment (MR NOED study): benefit of nebivolol versus metoprolol in hypertensive men. Clin Exp Pharmacol Physiol 2007; 34: 327-331.
15. Punzi H, Lewin A, Lukic T i wsp. Efficacy and safety of nebivolol in Hispanics with stage I-II hypertension: a randomized placebo-controlled trial. Ther Adv Cardiovasc Dis 2010; 4: 349-357.
16. Van Bortel LM, Fici F, Mascagni F. Efficacy and tolerability of nebivolol compared with other antihypertensive drugs: a meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs 2008; 8: 35-44.
17. Mancia G, Parodi A, Merlino L, Corrao G. Heterogeneity in antihypertensive treatment discontinuation between drugs belonging to the same class. J Hypertens 2011; 29: 1012-1018.
