Spuścizna badania ASCOT – obserwacja odległa ASCOT-Legacy
Redaktor: Mariusz Radzio
Data: 19.05.2021
Źródło: Materiał partnera; autor: prof. Konstantinos Tsioufis
Odkrywanie długoterminowych korzyści połączenia peryndopryl–amlodypina po 10 latach obserwacji od zakończenia aktywnej fazy badania ASCOT.
Choroba wieńcowa jest przyczyną większości zgonów przypisywanych podwyższonemu ciśnieniu tętniczemu (BP). Zapobieganie chorobie wieńcowej powinno więc być głównym celem leczenia nadciśnienia tętniczego – największego pojedynczego czynnika przyczyniającego się do chorobowości i śmiertelności na świecie. Udowodniono, że terapia farmakologiczna bardzo skutecznie obniża ciśnienie tętnicze, zapobiegając zdarzeniom sercowo-naczyniowym u większości pacjentów. Jednak mimo że w licznych badaniach obserwowano jej skuteczność w perspektywie krótko- i średnioterminowej, dostępnych jest niewiele danych na temat utrzymywania się potencjalnie korzystnych efektów przez dłuższy okres po zakończeniu badania. Badanie ASCOT-Legacy, będące 10-letnią obserwacją kontrolną po zakończeniu pierwotnego badania ASCOT, jest jednym z pierwszych badań dotyczących nadciśnienia tętniczego, które dowiodły długotrwałych korzyści wykraczających poza okres aktywnego leczenia.
W dużej kohorcie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obciążonych ryzykiem występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych wykazano przewagę leczenia skojarzonego obejmującego amlodypinę (bloker kanału wapniowego) i peryndopryl (inhibitor ACE) nad standardową terapią atenololem w zakresie obniżania śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i z powodu udaru mózgu w długoterminowej perspektywie. Ten zróżnicowany wpływ obu metod leczenia na układ krążenia obserwowano pomimo bardzo podobnego działania obniżającego ciśnienie tętnicze, które nie zmieniało się w czasie i miało w przybliżeniu takie same wartości po 5 i 16 latach, co jasno wskazuje, że skuteczność terapii wyrażona ochroną układu krążenia i obniżeniem śmiertelności jest niezależna od skuteczności działania hipotensyjnego.
Dla praktykujących lekarzy, którzy muszą wybrać optymalną strategię leczenia hipotensyjnego, przesłanie badania ASCOT jest warte uwagi i pozostaje w zgodzie z najnowszymi wytycznymi ESC/ESH dotyczącymi postępowania w nadciśnieniu tętniczym. W większości przypadków zalecają one wprowadzenie terapii skojarzonej nadciśnienia podczas pierwszej wizyty pacjenta. Korzyści długoterminowe – przełożone na korzyści kliniczne w warunkach rzeczywistych – z działania hipotensyjnego i naczyniowego schematu amlodypina–peryndopryl zdecydowanie zachęcają do jak najwcześniejszego wdrażania i utrzymywania takiego leczenia u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym o profilu ASCOT w celu uzyskania długotrwałego ograniczenia śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i z powodu udaru mózgu. Preferowane jest rozpoczynanie leczenia od takiej kombinacji, którą oceniano w omawianym badaniu, zamiast przestawiania na nią pacjenta w późniejszym terminie, gdyż raczej nie uda się odzyskać czasu straconego na inne leczenie.
Z nadciśnieniem tętniczym boryka się ogromna rzesza pacjentów, którzy mogą korzystać z wielu leków hipotensyjnych zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej. Wszystkie typy terapii mają na celu kontrolę ciśnienia tętniczego i ochronę układu krążenia, ale obecnie jesteśmy przekonani, że nawet jeśli wykazują one podobną skuteczność w obniżaniu ciśnienia tętniczego, znacznie różnią się skutecznością w odniesieniu do innych wyników sercowo-naczyniowych. Wyniki badań ASCOT i ASCOT-Legacy wykazują tę różnicę i podkreślają zysk z rozpoczynania i utrzymywania terapii hipotensyjnej blokerem kanału wapniowego wraz z inhibitorem ACE w przypadkach, w których jest to konieczne.
Długotrwałe korzyści z zastosowania połączenia peryndoprylu i amlodypiny po 10 latach obserwacji po zakończeniu pierwotnego badania ASCOT
WPROWADZENIE
We wczesnych badaniach dotyczących nadciśnienia tętniczego stwierdzono słabszą od spodziewanej prewencję choroby wieńcowej po zastosowaniu standardowej terapii hipotensyjnej obejmującej leki moczopędne i β-blokery. Ten rozczarowujący wynik przypisywano wadom zastosowanych leków i sugerowano, że nowsze leki będą przynosiły układowi krążenia większe korzyści1. Nadal jednak brakuje wystarczających danych na temat wyników stosowania leków obniżających ciśnienie tętnicze nowszego typu, zwłaszcza w konkretnych schematach leczenia skojarzonego1, które jest metodą zalecaną obecnie w wytycznych dotyczących postępowania w nadciśnieniu tętniczym. Mimo że liczne wcześniejsze badania z kontrolą placebo dotyczące nadciśnienia tętniczego wykazywały istotne różnice BP w czasie trwania badania z długotrwałym korzystnym wpływem na układ krążenia w grupie otrzymującej leczenie aktywne, nie ma pewności, czy badania porównujące dwa aktywne schematy leczenia i wykazujące większe korzyści z zastosowania jednego schematu terapii hipotensyjnej w stosunku do drugiego mają długotrwały korzystny wpływ na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność niezależnie od przyczyny.
Celem badania Anglo-Scandinavian Cardiovascular Outcomes Trial (ASCOT)2 , rozpoczętego na początku XXI wieku w Wielkiej Brytanii, Irlandii i krajach skandynawskich, było sprawdzenie hipotezy głównej [w grupie hipotensyjnej (blood pressure-lowering arm; BPLA)], zakładającej, że nowszy schemat leczenia hipotensyjnego – bloker kanału wapniowego amlodypina ± inhibitor ACE peryndopryl – będzie bardziej skuteczny w profilaktyce pierwotnej choroby wieńcowej niż starszy schemat standardowy: β-bloker atenolol ± tiazydowy lek moczopędny. Druga hipoteza zakładała, że lek z grupy statyn (atorwastatyna) w porównaniu z placebo będzie zapewniał dalszą ochronę przed wystąpieniem punktów końcowych o charakterze choroby wieńcowej u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i wysokim stężeniem cholesterolu; tę hipotezę badano w grupie hipolipemizującej (lipid-lowering arm; LLA). Niniejsza praca będzie się skupiać na wynikach uzyskanych w grupie ASCOT-BPLA.
Badanie ASCOT-BPLA zakończono po okresie obserwacji o medianie 5,5 roku, a jego wyniki opublikowano w roku 20051 . Następnie w celu zweryfikowania długoterminowych efektów badanej terapii brytyjskich pacjentów należących do początkowej populacji badania obserwowano pod kątem śmiertelności niezależnie od przyczyny oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych przez okres o medianie 15,7 roku3 . Inicjatywę tę nazwano ASCOT-Legacy (legacy – spuściznę – definiuje się jako metodę, która działa po wygaśnięciu swojej początkowej roli, lub metodę, której początkowe działanie nadal się utrzymuje; adaptacja na podstawie definicji słownika Cambridge Dictionary4). Wyniki badania ASCOT-Legacy przedstawili ostatnio Gupta i wsp.3 .
ASCOT I ASCOT-LEGACY: OPIS BADAŃ
Pierwotne badanie ASCOT1
Badanie ASCOT było prospektywnym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem otwartym z zaślepionym punktem końcowym, wykorzystującym metodę podwójnie ślepej próby i plan czynnikowy 2 × 2 (ryc. 1). Porównywało ono wpływ schematu amlodypina ± peryndopryl i schematu atenolol ± tiazydowy lek moczopędny na pierwszorzędowy punkt końcowy (zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz przypadki choroby wieńcowej zakończone zgonem) w grupie 19 342 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (wiek 40–79 lat, wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego ≥ 160/100 mm Hg bez leczenia lub ≥ 140/90 mm Hg po leczeniu jednym lub większą liczbą leków; ujemny wywiad w kierunku choroby wieńcowej i co najmniej trzy inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego). Dane analizowano w odniesieniu do zamiaru leczenia (intention to treat, ITT).
Do obliczenia przedziałów ufności wykorzystano procedurę log-rank i metodę proporcjonalnego ryzyka Coxa. Krzywe skumulowanej częstości występowania utworzono metodą Kaplana-Meiera.
W momencie zakończenia badania, zgodnie z intencją jego planu, większość pacjentów przyjmowała co najmniej dwa leki hipotensyjne. Przeciętnie w obu grupach leczniczych średnia wartość BP łącznie obniżyła się z 164,0 ±18,0/94,7 ±10,4 mm Hg do 136,9 ±16,7/78,3 ±9,8 mm Hg (ryc. 2).
W momencie zakończenia badania 53% pacjentów osiągnęło jego cel zarówno w odniesieniu do ciśnienia skurczowego (SBP), jak i rozkurczowego (DBP). Główny wniosek z badania ASCOT-BPLA po 5,5 roku był taki, że pomimo podobnego wpływu na wartości SBP i DBP dwa badane schematy leczenia wykazywały różny wpływ na oceniane wyniki. Schemat amlodypina–peryndopryl zapobiegał większej liczbie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych niż schemat atenolol–lek tiazydowy. Choć nie było to znamienne statystycznie w porównaniu ze schematem opartym na atenololu, u mniejszej liczby osób otrzymujących leczenie w schemacie amlodypina–peryndopryl wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy (–10%). Redukcje w zakresie pozostałych punktów końcowych obserwowane w grupie otrzymującej amlodypinę i peryndopryl były znamienne statystycznie (ryc. 3).
W tej grupie zgłoszono obniżoną częstość występowania udarów mózgu zakończonych i niezakończonych zgonem (–23%), zdarzeń i procedur sercowo-naczyniowych ogółem (–16%), zdarzeń choroby wieńcowej zakończonych zgonem (–13%), śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (–24%) i śmiertelności niezależnie od przyczyny (–11%). Ponadto w grupie przyjmującej schemat amlodypina–peryndopryl stwierdzono znamiennie niższą częstość rozwoju cukrzycy (p < 0,0001).
Badanie ASCOT-Legacy, 10 lat później3,5
Kohorta oceniana w badaniu ASCOT-Legacy (ryc. 4) obejmowała dużą próbę (n = 8580) brytyjskich pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zrandomizowanych wcześniej do pierwotnego badania ASCOT. Podobnie jak w pierwotnym badaniu pacjentów z grupy BPLA ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/l, nieleczonych uprzednio lekami obniżającymi stężenie lipidów, randomizowano w punkcie wyjściowym do grup otrzymujących atorwastatynę lub placebo, tworząc tym samym grupę LLA badania. Pozostali pacjenci stanowili grupę nie-LLA. Autorzy podają, że w porównaniu z grupą LLA grupa nie-LLA obejmowała więcej kobiet, więcej pacjentów z ponad czterema czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego w ocenie wyjściowej, więcej pacjentów z uprzednią terapią obniżającą stężenie lipidów lub uprzednio rozpoznaną chorobą naczyń w wywiadzie, a także więcej pacjentów z wyższym średnim wyjściowym stężeniem cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL.
Pacjentów obserwowano pod kątem śmiertelności niezależnie od przyczyny oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych przez okres o medianie 15,7 roku (IQR 9,7–16,4 roku). Dane dotyczące śmiertelności zbierano z rejestrów krajowych co 2–3 miesiące, a wszystkie zgłoszenia zgonów były niezależnie weryfikowane przez dwóch lekarzy, przy czym przyczyny zgonu dzielono na kategorie na podstawie przyjętych z góry kryteriów spójnych z definicjami zastosowanymi w badaniu. Wszystkie zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych weryfikowano dalej w celu przedstawienia zgonów z powodu udaru mózgu oraz z powodu choroby wieńcowej. Analizy statystyczne tych danych przeprowadzono zgodnie z ITT. W publikacji przedstawiono śmiertelność niezależnie od przyczyny oraz zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Ogólne średnie wartości SBP, DBP i PP (ciśnienie tętna) w trakcie leczenia (po wykluczeniu wartości wyjściowych) oszacowane na podstawie wszystkich pomiarów BP w okresie 15,7 roku trwania badania ASCOT-Legacy przedstawiono w tabeli I. Wartości obserwowane w grupie nie-LLA o wyższym ryzyku były podobne.
Z ogólnej liczby 8580 pacjentów zmarło 3282 (38,3%): 1640 pacjentów (38,4%) z grupy otrzymującej leczenie oparte na atenololu i 1642 (38,1%) z grupy otrzymującej schemat amlodypina–peryndopryl. W grupie pacjentów BPLA nie stwierdzono różnicy między poszczególnymi sposobami leczenia w odniesieniu do śmiertelności niezależnie od przyczyny (p = 0,0776). W grupie otrzymującej schemat amlodypina–peryndopryl wystąpiło natomiast znamiennie mniej zgonów z powodu udaru mózgu (p = 0,0305) niż w grupie otrzymującej leczenie oparte na atenololu (ryc. 5). Przydział do grupy otrzymującej schemat amlodypina–peryndopryl w porównaniu z grupą otrzymującą leczenie oparte na atenololu wiązał się z istotnym obniżeniem śmiertelności z powodu udaru mózgu o 29% i z przyczyn sercowo-naczyniowych o 21% w ciągu 16-letniej obserwacji (ryc. 6). Nie było interakcji między przydziałem leczenia w grupach BPLA i LLA, jednak u 3975 pacjentów z grupy nie-LLA (wyższego ryzyka) stwierdzono mniej zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (p = 0,0046) wśród pacjentów, którzy przyjmowali schemat amlodypina–peryndopryl, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi leczenie oparte na atenololu [p = 0,022 w teście interakcji między obydwoma schematami leczenia obniżającego BP a przydziałem lub brakiem przydziału do leczenia hipolipemizującego (LLA)].
OMÓWIENIE
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obciążonych ryzykiem w badaniu ASCOT obserwowano podobny wpływ stosowania ocenianych dwóch schematów leczenia hipotensyjnego na obniżenie BP1 . Podczas długotrwałej obserwacji brytyjskich pacjentów włączonych do pierwotnego badania w ramach ASCOT-Legacy w obu grupach leczniczych średnie wartości BP były niemal identyczne z obserwowanymi w badaniu pierwotnym3 .
Oba badania dostarczają jednak dowodów różnego oddziaływania obu badanych schematów na zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym pomimo podobnego wpływu na obniżanie BP. W badaniu ASCOT stwierdzono, że schemat amlodypina–peryndopryl wykazuje przewagę nad leczeniem opartym na atenololu w odniesieniu do tego działania zapobiegawczego. W tej grupie wystąpiło mniej przypadków zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem i choroby wieńcowej zakończonej zgonem (pierwszorzędowy punkt końcowy), mniej zdarzeń i zabiegów sercowo-naczyniowych ogółem i udarów mózgu oraz niższa śmiertelność niezależnie od przyczyny. Mimo że nie wykazano absolutnej różnicy między badanymi schematami leczenia w odniesieniu do śmiertelności niezależnie od przyczyny po 16 latach, wyniki badania ASCOT-Legacy potwierdzają przewagę schematu amlodypina–pryndopryl nad terapią opartą na atenololu w zapobieganiu śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i – znamiennie – zapobieganiu zgonom z powodu udaru mózgu.
Według autorów1,3 działanie to nie może być w pełni wyjaśnione lepszą kontrolą BP, a uzyskane wyniki wyraźnie sugerują, że skuteczność w obniżaniu BP jest niezależna od działania ochronnego na układ krążenia i redukcji śmiertelności1,3,6. Zgodne z powyższymi obserwacjami są wyniki innych badań pojedynczych leków hipotensyjnych lub schematów skojarzonych działających na układ RAA7-11, które przedstawiają wartości różnic pomiarów SBP na tętnicy ramiennej uzyskanych w stosunku do punktu wyjściowego podobne do obserwowanych w badaniach ASCOT i ASCOT-Legacy. W żadnym z nich nie zgłoszono jednak obniżenia śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych skojarzonego z różnicą wartości BP. Na podstawie tak różnych wyników można przyjąć hipotezę, że inhibitory ACE mogą być skuteczniejsze w odniesieniu do ocenianych punktów końcowych niż leki z grupy ARB.
Poulter i in.6 oceniali, w jakim zakresie znamiennie niższe odsetki zdarzeń choroby wieńcowej i udarów w grupie pacjentów, którym przydzielono schemat amlodypina–peryndopryl, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi terapię opartą na atenololu w badaniu ASCOT-BPLA były zależne od istotnych różnic wartości BP i wartości innych zmiennych stwierdzonych po randomizacji. Ich analizy sugerują, że do zanotowanych różnic częstości występowania różnych zdarzeń, zwłaszcza udarów mózgu, mogą przyczyniać się odmienne działania ocenianych dwóch schematów leczenia na inne zmienne. Długotrwała korzyść z zastosowania schematu amlodypina–peryndopryl w ramach badania ASCOT-Legacy utrzymująca się 10 lat po zakończeniu pierwotnego badania potwierdza korzystny wpływ na układ krążenia niezależny od średnich wartości BP. Niewielka różnica stopnia obniżenia BP między grupami stwierdzona w badaniu ASCOT, która była jeszcze mniejsza w badaniu ASCOT-Legacy, nie może odpowiadać za utrzymujące się znamienne różnice śmiertelności z powodu udaru mózgu obserwowane w perspektywie długoterminowej, co sugeruje istnienie dodatkowych mechanizmów długotrwałej ochrony3. Mechanizmy te mogą owocować korzystnym profilem metabolicznym6, skuteczniejszym obniżaniem ciśnienia centralnego w aorcie12 czy obniżeniem zmienności BP13.
Wyniki badań ASCOT i ASCOT-Legacy najprawdopodobniej odzwierciedlają i ilustrują synergistyczne działanie blokerów kanału wapniowego i inhibitorów ACE:
Jak podkreślają Borghi i in.14, amlodypina i peryndopryl poprzez swoje komplementarne i synergistyczne działanie na naczynia, które zwiększa ochronę układu krążenia i ogranicza działania niepożądane (oprócz obniżania BP) osłabiają też szkodliwe skutki chorób układu krążenia na wielu etapach szerokiego kontinuum sercowo-naczyniowego i prawdopodobnie mogą przerywać i spowalniać progresję choroby sercowo-naczyniowej. Według Gupty i in.3 utrzymywanie się wielkości efektu w odniesieniu do śmiertelności z powodu udaru mózgu może odzwierciedlać ścisły związek tego wyniku z leczeniem nadciśnienia tętniczego15.
WNIOSEK
Pomimo pewnych ograniczeń badania długoterminowego, do których przyznają się autorzy (brak dostępu do danych dotyczących zdarzeń sercowo-naczyniowych niezakończonych zgonem po zakończeniu badania, brak informacji dotyczących przyjmowania przez pacjentów badanych leków po zakończeniu badania, włączenie do badania ASCOT-Legacy tylko pacjentów brytyjskich)3 , mając istotne konsekwencje dla przyszłych badań z długoterminową obserwacją kontrolną uczestników badań klinicznych16, badania ASCOT i ASCOT-Legacy dostarczają istotnych informacji na temat strategii leczenia nadciśnienia tętniczego. Badania te jako pierwsze ujawniły wpływ obniżenia BP na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu w perspektywie długoterminowej w dużej kohorcie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obciążonych ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych, i to z mocą pozwalającą badać różnice śmiertelności pomiędzy badanymi schematami leczenia.
Wyniki będące spuścizną badania ASCOT wskazują na długotrwałe korzyści działania hipotensyjnego i efektów naczyniowych leczenia amlodypiną, w razie potrzeby w skojarzeniu z peryndoprylem, przekładające się na korzyści kliniczne w warunkach rzeczywistych15 w odniesieniu do długoterminowej ochrony przed śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelnością z powodu udaru mózgu, niezależnie od osiągniętego poziomu BP. Dane pochodzące z obu badań dotyczące korzystnego wpływu na układ krążenia niezależnie od kontroli BP sugerują konieczność jak najwcześniejszego wdrażania i utrzymywania strategii obejmującej bloker kanału wapniowego i inhibitor ACE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym < 80 lat obciążonych czynnikami ryzyka.
Piśmiennictwo
1. Dahlöf B et al. Lancet 2005; 366(9489): 895-906.
2. Sever PS et al. J Hypertens 2001; 6: 1139-1147.
3. Gupta A et al. Lancet 2018; 392(10153): 1127-1137.
4. Cambridge dictionary. https://dictionary.cambridge.org/dictionary/english/legacy.
5. Supplement to: Gupta A et al. Lancet 2018; published online Aug 26.
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31776-8.
6. Poulter NR et al. Lancet 2005; 366(9489): 907-913.
7. Yusuf S et al. N Engl J Med 2008; 358(15): 1547-1559.
8. Yusuf S et al. Lancet 2008;372(9644):1174-1183.
9. Diener HC et al. Lancet Neurol 2008; 7(10): 875-884.
10. Julius S et al. Lancet 2004; 363(9426): 2022-2031.
11. Haller H et al. N Engl J Med 2011; 364: 907-917.
12. Williams B et al. Circulation 2006; 113: 1213-1225.
13. Rothwell PM et al. Lancet 2010; 375: 895-905.
14. Borghi C et al. J Cardiovasc Med 2015; 16(5): 390-399.
15. Ettehad D et al. Lancet 2016; 387: 957-967.
16. Oparil S, Fu RH. Lancet. 2018; 392(10153): 1092-1094.
17. Sever PS et al. Lancet 2003; 361(9364): 1149-1158.
W dużej kohorcie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obciążonych ryzykiem występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych wykazano przewagę leczenia skojarzonego obejmującego amlodypinę (bloker kanału wapniowego) i peryndopryl (inhibitor ACE) nad standardową terapią atenololem w zakresie obniżania śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i z powodu udaru mózgu w długoterminowej perspektywie. Ten zróżnicowany wpływ obu metod leczenia na układ krążenia obserwowano pomimo bardzo podobnego działania obniżającego ciśnienie tętnicze, które nie zmieniało się w czasie i miało w przybliżeniu takie same wartości po 5 i 16 latach, co jasno wskazuje, że skuteczność terapii wyrażona ochroną układu krążenia i obniżeniem śmiertelności jest niezależna od skuteczności działania hipotensyjnego.
Dla praktykujących lekarzy, którzy muszą wybrać optymalną strategię leczenia hipotensyjnego, przesłanie badania ASCOT jest warte uwagi i pozostaje w zgodzie z najnowszymi wytycznymi ESC/ESH dotyczącymi postępowania w nadciśnieniu tętniczym. W większości przypadków zalecają one wprowadzenie terapii skojarzonej nadciśnienia podczas pierwszej wizyty pacjenta. Korzyści długoterminowe – przełożone na korzyści kliniczne w warunkach rzeczywistych – z działania hipotensyjnego i naczyniowego schematu amlodypina–peryndopryl zdecydowanie zachęcają do jak najwcześniejszego wdrażania i utrzymywania takiego leczenia u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym o profilu ASCOT w celu uzyskania długotrwałego ograniczenia śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i z powodu udaru mózgu. Preferowane jest rozpoczynanie leczenia od takiej kombinacji, którą oceniano w omawianym badaniu, zamiast przestawiania na nią pacjenta w późniejszym terminie, gdyż raczej nie uda się odzyskać czasu straconego na inne leczenie.
Z nadciśnieniem tętniczym boryka się ogromna rzesza pacjentów, którzy mogą korzystać z wielu leków hipotensyjnych zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej. Wszystkie typy terapii mają na celu kontrolę ciśnienia tętniczego i ochronę układu krążenia, ale obecnie jesteśmy przekonani, że nawet jeśli wykazują one podobną skuteczność w obniżaniu ciśnienia tętniczego, znacznie różnią się skutecznością w odniesieniu do innych wyników sercowo-naczyniowych. Wyniki badań ASCOT i ASCOT-Legacy wykazują tę różnicę i podkreślają zysk z rozpoczynania i utrzymywania terapii hipotensyjnej blokerem kanału wapniowego wraz z inhibitorem ACE w przypadkach, w których jest to konieczne.
Długotrwałe korzyści z zastosowania połączenia peryndoprylu i amlodypiny po 10 latach obserwacji po zakończeniu pierwotnego badania ASCOT
WPROWADZENIE
We wczesnych badaniach dotyczących nadciśnienia tętniczego stwierdzono słabszą od spodziewanej prewencję choroby wieńcowej po zastosowaniu standardowej terapii hipotensyjnej obejmującej leki moczopędne i β-blokery. Ten rozczarowujący wynik przypisywano wadom zastosowanych leków i sugerowano, że nowsze leki będą przynosiły układowi krążenia większe korzyści1. Nadal jednak brakuje wystarczających danych na temat wyników stosowania leków obniżających ciśnienie tętnicze nowszego typu, zwłaszcza w konkretnych schematach leczenia skojarzonego1, które jest metodą zalecaną obecnie w wytycznych dotyczących postępowania w nadciśnieniu tętniczym. Mimo że liczne wcześniejsze badania z kontrolą placebo dotyczące nadciśnienia tętniczego wykazywały istotne różnice BP w czasie trwania badania z długotrwałym korzystnym wpływem na układ krążenia w grupie otrzymującej leczenie aktywne, nie ma pewności, czy badania porównujące dwa aktywne schematy leczenia i wykazujące większe korzyści z zastosowania jednego schematu terapii hipotensyjnej w stosunku do drugiego mają długotrwały korzystny wpływ na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność niezależnie od przyczyny.
Celem badania Anglo-Scandinavian Cardiovascular Outcomes Trial (ASCOT)2 , rozpoczętego na początku XXI wieku w Wielkiej Brytanii, Irlandii i krajach skandynawskich, było sprawdzenie hipotezy głównej [w grupie hipotensyjnej (blood pressure-lowering arm; BPLA)], zakładającej, że nowszy schemat leczenia hipotensyjnego – bloker kanału wapniowego amlodypina ± inhibitor ACE peryndopryl – będzie bardziej skuteczny w profilaktyce pierwotnej choroby wieńcowej niż starszy schemat standardowy: β-bloker atenolol ± tiazydowy lek moczopędny. Druga hipoteza zakładała, że lek z grupy statyn (atorwastatyna) w porównaniu z placebo będzie zapewniał dalszą ochronę przed wystąpieniem punktów końcowych o charakterze choroby wieńcowej u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i wysokim stężeniem cholesterolu; tę hipotezę badano w grupie hipolipemizującej (lipid-lowering arm; LLA). Niniejsza praca będzie się skupiać na wynikach uzyskanych w grupie ASCOT-BPLA.
Badanie ASCOT-BPLA zakończono po okresie obserwacji o medianie 5,5 roku, a jego wyniki opublikowano w roku 20051 . Następnie w celu zweryfikowania długoterminowych efektów badanej terapii brytyjskich pacjentów należących do początkowej populacji badania obserwowano pod kątem śmiertelności niezależnie od przyczyny oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych przez okres o medianie 15,7 roku3 . Inicjatywę tę nazwano ASCOT-Legacy (legacy – spuściznę – definiuje się jako metodę, która działa po wygaśnięciu swojej początkowej roli, lub metodę, której początkowe działanie nadal się utrzymuje; adaptacja na podstawie definicji słownika Cambridge Dictionary4). Wyniki badania ASCOT-Legacy przedstawili ostatnio Gupta i wsp.3 .
ASCOT I ASCOT-LEGACY: OPIS BADAŃ
Pierwotne badanie ASCOT1
Badanie ASCOT było prospektywnym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem otwartym z zaślepionym punktem końcowym, wykorzystującym metodę podwójnie ślepej próby i plan czynnikowy 2 × 2 (ryc. 1). Porównywało ono wpływ schematu amlodypina ± peryndopryl i schematu atenolol ± tiazydowy lek moczopędny na pierwszorzędowy punkt końcowy (zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz przypadki choroby wieńcowej zakończone zgonem) w grupie 19 342 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (wiek 40–79 lat, wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego ≥ 160/100 mm Hg bez leczenia lub ≥ 140/90 mm Hg po leczeniu jednym lub większą liczbą leków; ujemny wywiad w kierunku choroby wieńcowej i co najmniej trzy inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego). Dane analizowano w odniesieniu do zamiaru leczenia (intention to treat, ITT).
Do obliczenia przedziałów ufności wykorzystano procedurę log-rank i metodę proporcjonalnego ryzyka Coxa. Krzywe skumulowanej częstości występowania utworzono metodą Kaplana-Meiera.
W momencie zakończenia badania, zgodnie z intencją jego planu, większość pacjentów przyjmowała co najmniej dwa leki hipotensyjne. Przeciętnie w obu grupach leczniczych średnia wartość BP łącznie obniżyła się z 164,0 ±18,0/94,7 ±10,4 mm Hg do 136,9 ±16,7/78,3 ±9,8 mm Hg (ryc. 2).
W momencie zakończenia badania 53% pacjentów osiągnęło jego cel zarówno w odniesieniu do ciśnienia skurczowego (SBP), jak i rozkurczowego (DBP). Główny wniosek z badania ASCOT-BPLA po 5,5 roku był taki, że pomimo podobnego wpływu na wartości SBP i DBP dwa badane schematy leczenia wykazywały różny wpływ na oceniane wyniki. Schemat amlodypina–peryndopryl zapobiegał większej liczbie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych niż schemat atenolol–lek tiazydowy. Choć nie było to znamienne statystycznie w porównaniu ze schematem opartym na atenololu, u mniejszej liczby osób otrzymujących leczenie w schemacie amlodypina–peryndopryl wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy (–10%). Redukcje w zakresie pozostałych punktów końcowych obserwowane w grupie otrzymującej amlodypinę i peryndopryl były znamienne statystycznie (ryc. 3).
W tej grupie zgłoszono obniżoną częstość występowania udarów mózgu zakończonych i niezakończonych zgonem (–23%), zdarzeń i procedur sercowo-naczyniowych ogółem (–16%), zdarzeń choroby wieńcowej zakończonych zgonem (–13%), śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (–24%) i śmiertelności niezależnie od przyczyny (–11%). Ponadto w grupie przyjmującej schemat amlodypina–peryndopryl stwierdzono znamiennie niższą częstość rozwoju cukrzycy (p < 0,0001).
Badanie ASCOT-Legacy, 10 lat później3,5
Kohorta oceniana w badaniu ASCOT-Legacy (ryc. 4) obejmowała dużą próbę (n = 8580) brytyjskich pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zrandomizowanych wcześniej do pierwotnego badania ASCOT. Podobnie jak w pierwotnym badaniu pacjentów z grupy BPLA ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/l, nieleczonych uprzednio lekami obniżającymi stężenie lipidów, randomizowano w punkcie wyjściowym do grup otrzymujących atorwastatynę lub placebo, tworząc tym samym grupę LLA badania. Pozostali pacjenci stanowili grupę nie-LLA. Autorzy podają, że w porównaniu z grupą LLA grupa nie-LLA obejmowała więcej kobiet, więcej pacjentów z ponad czterema czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego w ocenie wyjściowej, więcej pacjentów z uprzednią terapią obniżającą stężenie lipidów lub uprzednio rozpoznaną chorobą naczyń w wywiadzie, a także więcej pacjentów z wyższym średnim wyjściowym stężeniem cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL.
Pacjentów obserwowano pod kątem śmiertelności niezależnie od przyczyny oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych przez okres o medianie 15,7 roku (IQR 9,7–16,4 roku). Dane dotyczące śmiertelności zbierano z rejestrów krajowych co 2–3 miesiące, a wszystkie zgłoszenia zgonów były niezależnie weryfikowane przez dwóch lekarzy, przy czym przyczyny zgonu dzielono na kategorie na podstawie przyjętych z góry kryteriów spójnych z definicjami zastosowanymi w badaniu. Wszystkie zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych weryfikowano dalej w celu przedstawienia zgonów z powodu udaru mózgu oraz z powodu choroby wieńcowej. Analizy statystyczne tych danych przeprowadzono zgodnie z ITT. W publikacji przedstawiono śmiertelność niezależnie od przyczyny oraz zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Ogólne średnie wartości SBP, DBP i PP (ciśnienie tętna) w trakcie leczenia (po wykluczeniu wartości wyjściowych) oszacowane na podstawie wszystkich pomiarów BP w okresie 15,7 roku trwania badania ASCOT-Legacy przedstawiono w tabeli I. Wartości obserwowane w grupie nie-LLA o wyższym ryzyku były podobne.
Z ogólnej liczby 8580 pacjentów zmarło 3282 (38,3%): 1640 pacjentów (38,4%) z grupy otrzymującej leczenie oparte na atenololu i 1642 (38,1%) z grupy otrzymującej schemat amlodypina–peryndopryl. W grupie pacjentów BPLA nie stwierdzono różnicy między poszczególnymi sposobami leczenia w odniesieniu do śmiertelności niezależnie od przyczyny (p = 0,0776). W grupie otrzymującej schemat amlodypina–peryndopryl wystąpiło natomiast znamiennie mniej zgonów z powodu udaru mózgu (p = 0,0305) niż w grupie otrzymującej leczenie oparte na atenololu (ryc. 5). Przydział do grupy otrzymującej schemat amlodypina–peryndopryl w porównaniu z grupą otrzymującą leczenie oparte na atenololu wiązał się z istotnym obniżeniem śmiertelności z powodu udaru mózgu o 29% i z przyczyn sercowo-naczyniowych o 21% w ciągu 16-letniej obserwacji (ryc. 6). Nie było interakcji między przydziałem leczenia w grupach BPLA i LLA, jednak u 3975 pacjentów z grupy nie-LLA (wyższego ryzyka) stwierdzono mniej zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (p = 0,0046) wśród pacjentów, którzy przyjmowali schemat amlodypina–peryndopryl, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi leczenie oparte na atenololu [p = 0,022 w teście interakcji między obydwoma schematami leczenia obniżającego BP a przydziałem lub brakiem przydziału do leczenia hipolipemizującego (LLA)].
OMÓWIENIE
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obciążonych ryzykiem w badaniu ASCOT obserwowano podobny wpływ stosowania ocenianych dwóch schematów leczenia hipotensyjnego na obniżenie BP1 . Podczas długotrwałej obserwacji brytyjskich pacjentów włączonych do pierwotnego badania w ramach ASCOT-Legacy w obu grupach leczniczych średnie wartości BP były niemal identyczne z obserwowanymi w badaniu pierwotnym3 .
Oba badania dostarczają jednak dowodów różnego oddziaływania obu badanych schematów na zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym pomimo podobnego wpływu na obniżanie BP. W badaniu ASCOT stwierdzono, że schemat amlodypina–peryndopryl wykazuje przewagę nad leczeniem opartym na atenololu w odniesieniu do tego działania zapobiegawczego. W tej grupie wystąpiło mniej przypadków zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem i choroby wieńcowej zakończonej zgonem (pierwszorzędowy punkt końcowy), mniej zdarzeń i zabiegów sercowo-naczyniowych ogółem i udarów mózgu oraz niższa śmiertelność niezależnie od przyczyny. Mimo że nie wykazano absolutnej różnicy między badanymi schematami leczenia w odniesieniu do śmiertelności niezależnie od przyczyny po 16 latach, wyniki badania ASCOT-Legacy potwierdzają przewagę schematu amlodypina–pryndopryl nad terapią opartą na atenololu w zapobieganiu śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i – znamiennie – zapobieganiu zgonom z powodu udaru mózgu.
Według autorów1,3 działanie to nie może być w pełni wyjaśnione lepszą kontrolą BP, a uzyskane wyniki wyraźnie sugerują, że skuteczność w obniżaniu BP jest niezależna od działania ochronnego na układ krążenia i redukcji śmiertelności1,3,6. Zgodne z powyższymi obserwacjami są wyniki innych badań pojedynczych leków hipotensyjnych lub schematów skojarzonych działających na układ RAA7-11, które przedstawiają wartości różnic pomiarów SBP na tętnicy ramiennej uzyskanych w stosunku do punktu wyjściowego podobne do obserwowanych w badaniach ASCOT i ASCOT-Legacy. W żadnym z nich nie zgłoszono jednak obniżenia śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych skojarzonego z różnicą wartości BP. Na podstawie tak różnych wyników można przyjąć hipotezę, że inhibitory ACE mogą być skuteczniejsze w odniesieniu do ocenianych punktów końcowych niż leki z grupy ARB.
Poulter i in.6 oceniali, w jakim zakresie znamiennie niższe odsetki zdarzeń choroby wieńcowej i udarów w grupie pacjentów, którym przydzielono schemat amlodypina–peryndopryl, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi terapię opartą na atenololu w badaniu ASCOT-BPLA były zależne od istotnych różnic wartości BP i wartości innych zmiennych stwierdzonych po randomizacji. Ich analizy sugerują, że do zanotowanych różnic częstości występowania różnych zdarzeń, zwłaszcza udarów mózgu, mogą przyczyniać się odmienne działania ocenianych dwóch schematów leczenia na inne zmienne. Długotrwała korzyść z zastosowania schematu amlodypina–peryndopryl w ramach badania ASCOT-Legacy utrzymująca się 10 lat po zakończeniu pierwotnego badania potwierdza korzystny wpływ na układ krążenia niezależny od średnich wartości BP. Niewielka różnica stopnia obniżenia BP między grupami stwierdzona w badaniu ASCOT, która była jeszcze mniejsza w badaniu ASCOT-Legacy, nie może odpowiadać za utrzymujące się znamienne różnice śmiertelności z powodu udaru mózgu obserwowane w perspektywie długoterminowej, co sugeruje istnienie dodatkowych mechanizmów długotrwałej ochrony3. Mechanizmy te mogą owocować korzystnym profilem metabolicznym6, skuteczniejszym obniżaniem ciśnienia centralnego w aorcie12 czy obniżeniem zmienności BP13.
Wyniki badań ASCOT i ASCOT-Legacy najprawdopodobniej odzwierciedlają i ilustrują synergistyczne działanie blokerów kanału wapniowego i inhibitorów ACE:
- ich działanie naczyniorozszerzające, które obniża BP,
- działanie peryndoprylu przeciwdziałające remodelingowi oraz jego zdolność do poprawy czynności śródbłonka wraz z poprawą przepływu wieńcowego dzięki amlodypinie, która chroni tętnice,
- skuteczność peryndoprylu w ograniczaniu zdarzeń sercowo-naczyniowych w nadciśnieniu tętniczym i chorobie wieńcowej oraz skuteczność amlodypiny w ograniczaniu niedokrwienia mięśnia sercowego, co powoduje obniżenie częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych i obniżenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych,
- zdolność do nasilania rozszerzenia naczyń pozawłośniczkowych (peryndopryl) i przedwłośniczkowych (amlodypina), która skutkuje zmniejszeniem obrzęków kończyn dolnych.
Jak podkreślają Borghi i in.14, amlodypina i peryndopryl poprzez swoje komplementarne i synergistyczne działanie na naczynia, które zwiększa ochronę układu krążenia i ogranicza działania niepożądane (oprócz obniżania BP) osłabiają też szkodliwe skutki chorób układu krążenia na wielu etapach szerokiego kontinuum sercowo-naczyniowego i prawdopodobnie mogą przerywać i spowalniać progresję choroby sercowo-naczyniowej. Według Gupty i in.3 utrzymywanie się wielkości efektu w odniesieniu do śmiertelności z powodu udaru mózgu może odzwierciedlać ścisły związek tego wyniku z leczeniem nadciśnienia tętniczego15.
WNIOSEK
Pomimo pewnych ograniczeń badania długoterminowego, do których przyznają się autorzy (brak dostępu do danych dotyczących zdarzeń sercowo-naczyniowych niezakończonych zgonem po zakończeniu badania, brak informacji dotyczących przyjmowania przez pacjentów badanych leków po zakończeniu badania, włączenie do badania ASCOT-Legacy tylko pacjentów brytyjskich)3 , mając istotne konsekwencje dla przyszłych badań z długoterminową obserwacją kontrolną uczestników badań klinicznych16, badania ASCOT i ASCOT-Legacy dostarczają istotnych informacji na temat strategii leczenia nadciśnienia tętniczego. Badania te jako pierwsze ujawniły wpływ obniżenia BP na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu w perspektywie długoterminowej w dużej kohorcie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obciążonych ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych, i to z mocą pozwalającą badać różnice śmiertelności pomiędzy badanymi schematami leczenia.
Wyniki będące spuścizną badania ASCOT wskazują na długotrwałe korzyści działania hipotensyjnego i efektów naczyniowych leczenia amlodypiną, w razie potrzeby w skojarzeniu z peryndoprylem, przekładające się na korzyści kliniczne w warunkach rzeczywistych15 w odniesieniu do długoterminowej ochrony przed śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelnością z powodu udaru mózgu, niezależnie od osiągniętego poziomu BP. Dane pochodzące z obu badań dotyczące korzystnego wpływu na układ krążenia niezależnie od kontroli BP sugerują konieczność jak najwcześniejszego wdrażania i utrzymywania strategii obejmującej bloker kanału wapniowego i inhibitor ACE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym < 80 lat obciążonych czynnikami ryzyka.
Piśmiennictwo
1. Dahlöf B et al. Lancet 2005; 366(9489): 895-906.
2. Sever PS et al. J Hypertens 2001; 6: 1139-1147.
3. Gupta A et al. Lancet 2018; 392(10153): 1127-1137.
4. Cambridge dictionary. https://dictionary.cambridge.org/dictionary/english/legacy.
5. Supplement to: Gupta A et al. Lancet 2018; published online Aug 26.
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31776-8.
6. Poulter NR et al. Lancet 2005; 366(9489): 907-913.
7. Yusuf S et al. N Engl J Med 2008; 358(15): 1547-1559.
8. Yusuf S et al. Lancet 2008;372(9644):1174-1183.
9. Diener HC et al. Lancet Neurol 2008; 7(10): 875-884.
10. Julius S et al. Lancet 2004; 363(9426): 2022-2031.
11. Haller H et al. N Engl J Med 2011; 364: 907-917.
12. Williams B et al. Circulation 2006; 113: 1213-1225.
13. Rothwell PM et al. Lancet 2010; 375: 895-905.
14. Borghi C et al. J Cardiovasc Med 2015; 16(5): 390-399.
15. Ettehad D et al. Lancet 2016; 387: 957-967.
16. Oparil S, Fu RH. Lancet. 2018; 392(10153): 1092-1094.
17. Sever PS et al. Lancet 2003; 361(9364): 1149-1158.
