123RF
Badania nad mutacją w genie C9orf72 przybliżają poznanie przyczyny SLA
Redaktor: Monika Stelmach
Data: 01.08.2022
Źródło: CORDIS/Komisja Europejska
Działy:
Aktualności w Neurologia
Aktualności
Naukowcy wykazali, że mutacje w genie C9orf72 mają toksyczny wpływ na komórki. Mogą one na przykład wiązać się z białkami, uniemożliwiając ich prawidłowe funkcjonowanie. Ich proliferacja u pacjentów ze SLA oraz potencjalny związek z tą chorobą sprawiają, że stanowią interesujące potencjalne cele terapeutyczne.
Stwardnienie zanikowe boczne (sclerosis lateralis amyotrophica – SLA) to choroba neurodegeneracyjna, która powoduje stopniowe upośledzenie funkcji motorycznych. U pacjentów ze SLA pierwsze objawy są związane z pogorszeniem podstawowej mobilności, a ostatecznie dochodzi do całkowitego paraliżu mięśni. Średnia długość życia od momentu postawienia diagnozy SLA wynosi 5 lat.
– Obecnie nie ma lekarstwa na SLA. Nieznane pozostają poszczególne mechanizmy wywołujące chorobę – mówi koordynator projektu Combat_ALS Carlos González z Hiszpańskiej Narodowej Rady ds. Badań Naukowych.
Zespół projektu Combat_ALS wspieranego w ramach programu działań „Maria Skłodowska-Curie” starał się zaradzić tym problemom poprzez dokładniejsze zbadanie aspektów genetycznych SLA.
Prace te skupiły się na genie C9orf72. Może on stanowić ważny czynnik w przypadku SLA, ponieważ u chorych obserwuje się wielokrotne powtórzenie RNA transkrybowanego z tego genu. Jest to najczęstsza mutacja genetyczna towarzysząca chorobie. U pacjentów ze SLA sekwencja ta może się powtarzać setki lub tysiące razy.
Wykazano, że powtarzające się sekwencje RNA wywołane mutacją w genie C9orf72 mają toksyczny wpływ na komórki. Mogą one na przykład wiązać się z białkami, uniemożliwiając ich prawidłowe funkcjonowanie. Ich proliferacja u pacjentów ze SLA oraz potencjalny związek z tą chorobą sprawiają, że stanowią bardzo interesujące potencjalne cele terapeutyczne.
W celu rozwinięcia tego obiecującego kierunku badań zespół Combat_ALS postanowił scharakteryzować strukturalnie RNA, jak również tworzone przez nie skupiska. Wykorzystano szereg technik, takich jak magnetyczny rezonans jądrowy i mikroskopia sił atomowych (AFM).
– Odkryliśmy, że te RNA przyjmują różne konfiguracje w zależności od takich czynników, jak temperatura i pH. Ustaliliśmy na przykład, że procesy podgrzewania i chłodzenia mogą stymulować powstawanie skupisk RNA. Uzyskaliśmy również obrazy AFM tych skupisk, co pomaga nam określić rzeczywisty kształt nagromadzonego RNA – mówi Carlos González.
W dalszej kolejności zespół zidentyfikował małe cząsteczki oraz oligonukleotydy antysensowne (ASO), które mogłyby być ukierunkowane na te RNA. – Udało nam się otrzymać zbiór ASO zawierających modyfikacje na bazie fluoru. Niektóre z tych ASO wykazywały znaczącą aktywność pod względem redukcji nieprawidłowych cech w komórkach pobranych od pacjentów ze SLA – dodaje koordynator projektu.
Wyniki te pozwoliły ustalić skuteczność niektórych modyfikacji chemicznych w potencjalnym korygowaniu wad komórek uszkodzonych przez SLA. Niektóre odkrycia mogą pewnego dnia znaleźć zastosowanie w leczeniu SLA, jednak droga do ich klinicznej walidacji wciąż jest daleka. – Aby dokonać postępu w tej dziedzinie, trzeba będzie teraz ocenić najbardziej obiecujące cząsteczki w bardziej złożonych organizmach modelowych – tłumaczy Carlos González.
Ponadto niektóre ze strukturalnych opisów skupisk RNA otrzymanych w ramach badania Combat_ALS mogą pomóc naukowcom w skuteczniejszym projektowaniu i opracowywaniu cząsteczek ukierunkowanych na konkretne struktury objęte chorobą.
– Rzecz jasna chciałbym znaleźć skuteczny sposób leczenia SLA. Niestety pozostaje to na razie w sferze marzeń. Bylibyśmy bardzo usatysfakcjonowani, gdyby wyniki naszych badań mogły się przyczynić do realizacji tego ambitnego celu – przyznaje Carlos González.
– Obecnie nie ma lekarstwa na SLA. Nieznane pozostają poszczególne mechanizmy wywołujące chorobę – mówi koordynator projektu Combat_ALS Carlos González z Hiszpańskiej Narodowej Rady ds. Badań Naukowych.
Zespół projektu Combat_ALS wspieranego w ramach programu działań „Maria Skłodowska-Curie” starał się zaradzić tym problemom poprzez dokładniejsze zbadanie aspektów genetycznych SLA.
Prace te skupiły się na genie C9orf72. Może on stanowić ważny czynnik w przypadku SLA, ponieważ u chorych obserwuje się wielokrotne powtórzenie RNA transkrybowanego z tego genu. Jest to najczęstsza mutacja genetyczna towarzysząca chorobie. U pacjentów ze SLA sekwencja ta może się powtarzać setki lub tysiące razy.
Wykazano, że powtarzające się sekwencje RNA wywołane mutacją w genie C9orf72 mają toksyczny wpływ na komórki. Mogą one na przykład wiązać się z białkami, uniemożliwiając ich prawidłowe funkcjonowanie. Ich proliferacja u pacjentów ze SLA oraz potencjalny związek z tą chorobą sprawiają, że stanowią bardzo interesujące potencjalne cele terapeutyczne.
W celu rozwinięcia tego obiecującego kierunku badań zespół Combat_ALS postanowił scharakteryzować strukturalnie RNA, jak również tworzone przez nie skupiska. Wykorzystano szereg technik, takich jak magnetyczny rezonans jądrowy i mikroskopia sił atomowych (AFM).
– Odkryliśmy, że te RNA przyjmują różne konfiguracje w zależności od takich czynników, jak temperatura i pH. Ustaliliśmy na przykład, że procesy podgrzewania i chłodzenia mogą stymulować powstawanie skupisk RNA. Uzyskaliśmy również obrazy AFM tych skupisk, co pomaga nam określić rzeczywisty kształt nagromadzonego RNA – mówi Carlos González.
W dalszej kolejności zespół zidentyfikował małe cząsteczki oraz oligonukleotydy antysensowne (ASO), które mogłyby być ukierunkowane na te RNA. – Udało nam się otrzymać zbiór ASO zawierających modyfikacje na bazie fluoru. Niektóre z tych ASO wykazywały znaczącą aktywność pod względem redukcji nieprawidłowych cech w komórkach pobranych od pacjentów ze SLA – dodaje koordynator projektu.
Wyniki te pozwoliły ustalić skuteczność niektórych modyfikacji chemicznych w potencjalnym korygowaniu wad komórek uszkodzonych przez SLA. Niektóre odkrycia mogą pewnego dnia znaleźć zastosowanie w leczeniu SLA, jednak droga do ich klinicznej walidacji wciąż jest daleka. – Aby dokonać postępu w tej dziedzinie, trzeba będzie teraz ocenić najbardziej obiecujące cząsteczki w bardziej złożonych organizmach modelowych – tłumaczy Carlos González.
Ponadto niektóre ze strukturalnych opisów skupisk RNA otrzymanych w ramach badania Combat_ALS mogą pomóc naukowcom w skuteczniejszym projektowaniu i opracowywaniu cząsteczek ukierunkowanych na konkretne struktury objęte chorobą.
– Rzecz jasna chciałbym znaleźć skuteczny sposób leczenia SLA. Niestety pozostaje to na razie w sferze marzeń. Bylibyśmy bardzo usatysfakcjonowani, gdyby wyniki naszych badań mogły się przyczynić do realizacji tego ambitnego celu – przyznaje Carlos González.
