123RF
Jaki jest patomechanizm makrocefalii u pacjentów chorych na autyzm?
Redaktor: Monika Stelmach
Data: 21.04.2022
Źródło: Komisja Europejska/CORDIS
| Tagi: | autyzm, makrocefalia, CHD8 |
Naukowcy wykorzystali uproszczone miniaturowe modele ludzkiego mózgu, aby zrozumieć, w jaki sposób mutacje genu odpowiadającego za wysokie ryzyko wystąpienia autyzmu wpływają na rozwój mózgu.
Nie istnieje pojedynczy zmutowany gen powodujący autyzm. Wraz z postępem technologii badawczych lista genów odpowiadających za zaburzenia ze spektrum autyzmu się wydłuża. Osoby z tymi zaburzeniami prezentują różny stopień objawów, od łagodnych po poważne; zasadniczo cechują się słabymi umiejętnościami społecznymi, trudno im się komunikować z innymi, a także występują u nich ograniczone i powtarzalne wzorce zachowania. Jeśli mają przy tym zmutowany gen CHD8 (helikaza wiążąca DNA o charakterze chromodomeny typu 8), prawdopodobnie są również niepełnosprawne intelektualnie i cierpią na makrocefalię.
Aby dowiedzieć się, w jaki sposób mutacje CHD8 powodują te objawy, badacze wykorzystali myszy jako organizmy modelowe.
– Jednak myszy z mutacją CHD8 w bardzo niewielkim stopniu prezentowały objawy obecne u ludzkich pacjentów. Skutki mutacji u myszy nie są porównywalne ze skutkami odczuwanymi przez ludzi. Potrzebowaliśmy ludzkiego modelu – wyjaśnia prof. Gaia Novarino z Instytutu Nauki i Technologii w Austrii (ISTA) w komunikacie prasowym opublikowanym na stronie internetowej instytutu.
Przy wsparciu finansowanych ze środków Unii Europejskiej projektów REVERSEAUTISM oraz ENDpoiNTs prof. Novarino i jej zespół z ISTA, wraz z badaczami z Włoch i Stanów Zjednoczonych, prowadzili prace nad organoidami, aby zbadać kluczowe wczesne etapy rozwoju mózgu. Organoidy to trójwymiarowe hodowle komórkowe hodowane z komórek macierzystych. Te zminiaturyzowane i uproszczone modele imitują rzeczywiste narządy (w tym przypadku mózg) i wykazują niektóre z ich kluczowych cech.
Jak opisano w komunikacje prasowym, zespół badaczy odwzorował procesy rozwojowe, aby stworzyć podstawowe modele tkanki mózgowej wielkości ziarna soczewicy. Wyniki badań przeprowadzonych przez zespół zostały opublikowane w czasopiśmie „Cell Reports”.
– Organoidy to jedyny sposób na zbadanie rozwoju ludzkiego mózgu na tak wczesnym etapie – zauważa współautorka badania, dr Bárbara Oliveira z ISTA.
Wpływ zmutowanego genu CHD8 na produkcję neuronów
Zespół badawczy stworzył organoidy mózgu z mutacją CHD8 i bez takiej mutacji, wykorzystując w tym celu szalki Petriego. – Po jakimś czasie mogliśmy zaobserwować na własne oczy, że zmutowane organoidy były dużo większe. Był to pierwszy dowód na to, że nasz model działa – twierdzi współautor badania, doktorant Christoph Dotter, również pracujący dla ISTA.
Badacze odkryli, że organoidy z mutacją CHD8 wytwarzały neurony hamujące znacznie wcześniej, zaś neurony pobudzające – znacznie później niż organoidy bez mutacji. Zmutowane organoidy produkowały też więcej komórek proliferacyjnych, które następnie tworzyły wiele tego typu neuronów. W rezultacie powoduje to zwiększenie wielkości organoidów oraz makrocefalię u pacjentów z autyzmem.
W badaniach nad autyzmem czas jest niesłychanie ważny. – Analiza różnych punktów czasowych informuje nas, że efekt ostateczny może nie być pełnym obrazem tego, jak rozwijał się mózg pacjenta, bo na wcześniejszym etapie mogło się wydarzyć znacznie więcej. Nadal nie do końca rozumiemy, jak różne trajektorie wpływają na funkcje mózgu – podkreśla prof. Novarino.
Gospodarzem projektu REVERSEAUTISM (Probing the Reversibility of Autism Spectrum Disorders by Employing in vivo and in vitro Models) jest ISTA. Z kolei projekt ENDpoiNTs (Novel Testing Strategies for Endocrine Disruptors in the Context of Developmental NeuroToxicity) jest koordynowany przez szwedzki Uniwersytet w Uppsali.
Aby dowiedzieć się, w jaki sposób mutacje CHD8 powodują te objawy, badacze wykorzystali myszy jako organizmy modelowe.
– Jednak myszy z mutacją CHD8 w bardzo niewielkim stopniu prezentowały objawy obecne u ludzkich pacjentów. Skutki mutacji u myszy nie są porównywalne ze skutkami odczuwanymi przez ludzi. Potrzebowaliśmy ludzkiego modelu – wyjaśnia prof. Gaia Novarino z Instytutu Nauki i Technologii w Austrii (ISTA) w komunikacie prasowym opublikowanym na stronie internetowej instytutu.
Przy wsparciu finansowanych ze środków Unii Europejskiej projektów REVERSEAUTISM oraz ENDpoiNTs prof. Novarino i jej zespół z ISTA, wraz z badaczami z Włoch i Stanów Zjednoczonych, prowadzili prace nad organoidami, aby zbadać kluczowe wczesne etapy rozwoju mózgu. Organoidy to trójwymiarowe hodowle komórkowe hodowane z komórek macierzystych. Te zminiaturyzowane i uproszczone modele imitują rzeczywiste narządy (w tym przypadku mózg) i wykazują niektóre z ich kluczowych cech.
Jak opisano w komunikacje prasowym, zespół badaczy odwzorował procesy rozwojowe, aby stworzyć podstawowe modele tkanki mózgowej wielkości ziarna soczewicy. Wyniki badań przeprowadzonych przez zespół zostały opublikowane w czasopiśmie „Cell Reports”.
– Organoidy to jedyny sposób na zbadanie rozwoju ludzkiego mózgu na tak wczesnym etapie – zauważa współautorka badania, dr Bárbara Oliveira z ISTA.
Wpływ zmutowanego genu CHD8 na produkcję neuronów
Zespół badawczy stworzył organoidy mózgu z mutacją CHD8 i bez takiej mutacji, wykorzystując w tym celu szalki Petriego. – Po jakimś czasie mogliśmy zaobserwować na własne oczy, że zmutowane organoidy były dużo większe. Był to pierwszy dowód na to, że nasz model działa – twierdzi współautor badania, doktorant Christoph Dotter, również pracujący dla ISTA.
Badacze odkryli, że organoidy z mutacją CHD8 wytwarzały neurony hamujące znacznie wcześniej, zaś neurony pobudzające – znacznie później niż organoidy bez mutacji. Zmutowane organoidy produkowały też więcej komórek proliferacyjnych, które następnie tworzyły wiele tego typu neuronów. W rezultacie powoduje to zwiększenie wielkości organoidów oraz makrocefalię u pacjentów z autyzmem.
W badaniach nad autyzmem czas jest niesłychanie ważny. – Analiza różnych punktów czasowych informuje nas, że efekt ostateczny może nie być pełnym obrazem tego, jak rozwijał się mózg pacjenta, bo na wcześniejszym etapie mogło się wydarzyć znacznie więcej. Nadal nie do końca rozumiemy, jak różne trajektorie wpływają na funkcje mózgu – podkreśla prof. Novarino.
Gospodarzem projektu REVERSEAUTISM (Probing the Reversibility of Autism Spectrum Disorders by Employing in vivo and in vitro Models) jest ISTA. Z kolei projekt ENDpoiNTs (Novel Testing Strategies for Endocrine Disruptors in the Context of Developmental NeuroToxicity) jest koordynowany przez szwedzki Uniwersytet w Uppsali.
