iStock
Nowe obiecujące dane dotyczące leczenia SMA przedstawione podczas konferencji AAN 2021
Redaktor: Agnieszka Starewicz-Jaworska
Data: 29.04.2021
Źródło: Marta Koton-Czarnecka
Działy:
Aktualności w Neurologia
Aktualności
| Tagi: | Alfred Sandrock, SMA, nusinersen, AAN 2021 |
Podczas wirtualnej, dorocznej Konferencji Amerykańskiej Akademii Neurologii (AAN) 2021, która odbywała się 17-22 kwietnia, firma Biogen zaprezentowała wyniki badania klinicznego dotyczącego zastosowania wyższej niż obecnie zarejestrowana dawki nusinersenu w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni (SMA), a także wyniki badania oceniającego potencjał biomarkerów i rolę narzędzi cyfrowych w diagnozowaniu i monitorowaniu SMA. Celem tych badań jest optymalizacja wyników leczenia SMA oraz pogłębienie wiedzy na temat tej choroby.
– Dla Biogen to ogromny zaszczyt, że wraz z naszymi partnerami z firmy Ionis Pharmaceuticals, byliśmy pionierami w opracowaniu pierwszego leku na SMA. Wciąż dążymy do tego, aby poprawić wyniki leczenia pacjentów cierpiących na tę chorobę. W tym celu obecnie sprawdzamy – w badaniu klinicznym DEVOTE – możliwości zastosowania wyższej dawki nusinersenu. Oceniamy również możliwość wykorzystania biomarkerów i narzędzi cyfrowych do uzupełnienia tradycyjnej oceny klinicznej SMA i lepszego monitorowania choroby. Mamy nadzieję uzyskać cenne dane, które mogą pomóc w opracowaniu przyszłych metod leczenia oraz algorytmów ułatwiających podejmowanie jak najkorzystniejszych decyzji terapeutycznych dotyczących pacjentów z SMA – mówił Alfred Sandrock, Jr., M.D., Ph.D., szef działu badań i rozwoju w Biogen.
Rdzeniowy zanik mięśni (SMA) jest rzadką, genetyczną chorobą nerwowo-mięśniową, która dotyka osób w każdym wieku. Charakteryzuje się utratą neuronów ruchowych w rdzeniu kręgowym i dolnej części pnia mózgu, co prowadzi do postępującego zaniku i osłabienia mięśni. Za pojawienie się objawów SMA odpowiada niedobór białka przeżycia neuronów ruchowych (SMN) wywołany uszkodzeniem lub brakiem genu SMN. SMA dotyka około jednego noworodka na 11 000 żywych urodzeń w USA, jest główną genetyczną przyczyną śmierci wśród niemowląt, a także powoduje różnego rodzaju niepełnosprawność u nastolatków i osób dorosłych.
Pierwszym lekiem zatwierdzonym do leczenia SMA był nusinersen. Dotychczas terapia ta została zastosowana u ponad 11 000 osób na całym świecie. Nusinersen jest oligonukleotydem antysensownym (ASO), który celuje w podstawową przyczynę SMA poprzez nieustanne zwiększanie ilości pełnowartościowego białka przeżycia neuronów ruchowych (SMN) wytwarzanego w organizmie. Jest on podawany bezpośrednio do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie znajdują się neurony ruchowe, w celu zapewnienia leczenia w miejscu, gdzie rozpoczyna się choroba. Nusinersen wykazał trwałą skuteczność we wszystkich grupach wiekowych i typach SMA. Profil bezpieczeństwa tego leku został dogłębnie opisany na podstawie danych pochodzących z trwających 7 lat badań klinicznych oraz danych z rzeczywistej praktyki klinicznej. Program rozwoju klinicznego nusinersenu obejmuje 10 badań klinicznych, w których udział wzięło ponad 300 osób z różnorodnych populacji, w tym dwa randomizowane badania kontrolowane (ENDEAR i CHERISH). Trwające otwarte badania SHINE i NURTURE oceniają długoterminowy wpływ leku. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń niepożądanych w badaniach klinicznych należały: infekcje dróg oddechowych, gorączka, zaparcia, ból głowy, wymioty i ból pleców. W badaniach laboratoryjnych możliwe jest monitorowanie nefrotoksyczności oraz zaburzeń krzepliwości krwi, w tym ostrego i poważnego obniżenia liczby płytek krwi, które zaobserwowano po podaniu niektórych oligonukleotydów antysensownych.
Badanie kliniczne DEVOTE
Prezentowane podczas konferencji AAN 2021 badanie DEVOTE fazy 2/3, obejmujące szeroką populację pacjentów z SMA, ma na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa nusinersenu podawanego w dawce wyższej niż obecnie zarejestrowana. Obejmuje ono: część A, czyli otwarte badanie oceniające bezpieczeństwo wyższej dawki leku; część B, będącą częścią kluczową, czyli podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniem z grupą kontrolną; oraz część C, czyli badanie otwarte z kohortą pacjentów przechodzących z zatwierdzonej 12-miligramowej (mg) dawki nusinersenu na dawkę wyższą.
Dotychczas przeprowadzono analizę danych uzyskanych w części A. Sześciu pacjentów otrzymało wyższą dawkę nasycającą i wyższą dawkę podtrzymującą leku (28 mg) i po średnio pięciu miesiącach obserwacji (64-158 dni) nie stwierdzono u nich nowych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku. Nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych, które uznano by za związane z wyższą dawką badanego leku, nie wystąpiły też ciężkie ani poważne działania niepożądane. Czterech pacjentów zgłosiło łagodne lub umiarkowane działania niepożądane, w tym działania uznawane za związane z procedurą podawania leku. Wyniki te ugruntowują zasadność prac Biogen nad zwiększeniem dawki nusinersenu i pozwalają na kwalifikację pacjentów do kluczowej części B badania DEVOTE. W tej części zostanie porównane bezpieczeństwo i skuteczność schematu podawania wyższej dawki nusinersenu (2 dawki nasycające 50 mg w odstępie dwóch tygodni, a następnie dawki podtrzymujące 28 mg co cztery miesiące) ze schematem z zatwierdzoną dawką leku.
Jak poprawić monitorowanie choroby
Biogen przedstawił też wyniki badań mających na celu ocenę wykorzystania biomarkerów i narzędzi cyfrowych do rozszerzenia i poprawy oceny klinicznej SMA. Bardziej czułe sposoby diagnozowania mogą pomóc w lepszym przewidywaniu i monitorowaniu przebiegu choroby.
Nowe dane uzyskane w grupie 75 pacjentów uczestniczących w badaniach CHERISH/SHINE stanowią uzupełnienie dowodów, sugerujących, że poziom neurofilamentów (wskaźnika bieżącej aktywności biologicznej choroby) może służyć jako biomarker odpowiedzi na leczenie w SMA. Dane uzyskane podczas średniej obserwacji wynoszącej 4 lata pokazują, że wyższe poziomy neurofilamentów na początku leczenia wiążą się z większą poprawą w zakresie funkcji motorycznych u pacjentów z SMA o późniejszym początku, leczonych nusinersenem. Wykorzystanie biomarkerów może pomóc w lepszym zrozumieniu mechanizmów choroby i leczenia SMA, a także innych chorób neurologicznych.
Ponadto Biogen wraz z ekspertami w dziedzinie SMA opracował koncepcję oceny klinicznej wartości Konectom – aplikacji na urządzenia mobilne, umożliwiającej osobom dorosłym, chorym na SMA ilościową, zdalną samoocenę funkcji motorycznych w ich codziennym życiu. Konectom, stosowany obecnie tylko w badaniach naukowych, wykorzystuje inteligentne technologie sensoryczne, takie jak ekran dotykowy i akcelerometrię, do zbierania rzeczywistych danych w badaniach dotyczących chorób neurologicznych. Dzięki temu możliwe jest uzyskanie dokładniejszego i pełniejszego obrazu wpływu, jaki choroby neurologiczne wywierają na codzienne życie pacjenta. W przypadku SMA monitorowanie poziomu zmęczenia i umiejętności pisania na smartfonie może być przydatne do oceny poziomu funkcjonowania pacjentów o różnym stopniu zaawansowania choroby. Obecnie Biogen bada potencjalną przydatność aplikacji Konectom również w leczeniu stwardnienia rozsianego i innych chorób neurologicznych
Firma Biogen zajmuje się odkrywaniem, opracowywaniem i dostarczaniem innowacyjnych terapii dla osób z ciężkimi chorobami neurologicznymi i neurodegeneracyjnymi. Obecnie koncern posiada bogate portfolio leków wykorzystywanych w leczeniu stwardnienia rozsianego, wprowadziła na rynek pierwszy zarejestrowany lek na rdzeniowy zanik mięśni, a także komercjalizuje leki biopodobne oparte na zaawansowanych mechanizmach biologicznych. Biogen koncentruje się na zaawansowanych programach badawczych dotyczących stwardnienia rozsianego, neuroimmunologii, choroby Alzheimera, zaburzeń nerwowo-mięśniowych, chorób motorycznych, a także schorzeń z zakresu okulistyki, neuropsychiatrii, immunologii, ostrych chorób neurologicznych oraz bólu neuropatycznego.
Piśmiennictwo:
1. ChPL Spinraza 01/2021 Union Register of medicinal products - Public health - European Commission (europa.eu). Accessed: April 2021.
2. Based on commercial patients, early access patients, and clinical trial participants through December 31, 2021.
3. Core Data sheet, Version 9, January 2019. SPINRAZA. Biogen Inc, Cambridge, MA.
4. National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NIH. Spinal Muscular Atrophy Fact Sheet. Available at https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Spinal-Muscular-Atrophy-Fact-Sheet. Accessed: April 2021.
5. Wadman RI, Wijngaarde CA, Stam M, et al. Muscle strength and motor function throughout life in a cross-sectional cohort of 180 patients with spinal muscular atrophy types 1c–4. Eur J Neurol. 2018;25(3):512-518.
6. Cure SMA. About SMA. Available at https://www.curesma.org/about-sma/. Accessed: April 2021.
Rdzeniowy zanik mięśni (SMA) jest rzadką, genetyczną chorobą nerwowo-mięśniową, która dotyka osób w każdym wieku. Charakteryzuje się utratą neuronów ruchowych w rdzeniu kręgowym i dolnej części pnia mózgu, co prowadzi do postępującego zaniku i osłabienia mięśni. Za pojawienie się objawów SMA odpowiada niedobór białka przeżycia neuronów ruchowych (SMN) wywołany uszkodzeniem lub brakiem genu SMN. SMA dotyka około jednego noworodka na 11 000 żywych urodzeń w USA, jest główną genetyczną przyczyną śmierci wśród niemowląt, a także powoduje różnego rodzaju niepełnosprawność u nastolatków i osób dorosłych.
Pierwszym lekiem zatwierdzonym do leczenia SMA był nusinersen. Dotychczas terapia ta została zastosowana u ponad 11 000 osób na całym świecie. Nusinersen jest oligonukleotydem antysensownym (ASO), który celuje w podstawową przyczynę SMA poprzez nieustanne zwiększanie ilości pełnowartościowego białka przeżycia neuronów ruchowych (SMN) wytwarzanego w organizmie. Jest on podawany bezpośrednio do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie znajdują się neurony ruchowe, w celu zapewnienia leczenia w miejscu, gdzie rozpoczyna się choroba. Nusinersen wykazał trwałą skuteczność we wszystkich grupach wiekowych i typach SMA. Profil bezpieczeństwa tego leku został dogłębnie opisany na podstawie danych pochodzących z trwających 7 lat badań klinicznych oraz danych z rzeczywistej praktyki klinicznej. Program rozwoju klinicznego nusinersenu obejmuje 10 badań klinicznych, w których udział wzięło ponad 300 osób z różnorodnych populacji, w tym dwa randomizowane badania kontrolowane (ENDEAR i CHERISH). Trwające otwarte badania SHINE i NURTURE oceniają długoterminowy wpływ leku. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń niepożądanych w badaniach klinicznych należały: infekcje dróg oddechowych, gorączka, zaparcia, ból głowy, wymioty i ból pleców. W badaniach laboratoryjnych możliwe jest monitorowanie nefrotoksyczności oraz zaburzeń krzepliwości krwi, w tym ostrego i poważnego obniżenia liczby płytek krwi, które zaobserwowano po podaniu niektórych oligonukleotydów antysensownych.
Badanie kliniczne DEVOTE
Prezentowane podczas konferencji AAN 2021 badanie DEVOTE fazy 2/3, obejmujące szeroką populację pacjentów z SMA, ma na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa nusinersenu podawanego w dawce wyższej niż obecnie zarejestrowana. Obejmuje ono: część A, czyli otwarte badanie oceniające bezpieczeństwo wyższej dawki leku; część B, będącą częścią kluczową, czyli podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniem z grupą kontrolną; oraz część C, czyli badanie otwarte z kohortą pacjentów przechodzących z zatwierdzonej 12-miligramowej (mg) dawki nusinersenu na dawkę wyższą.
Dotychczas przeprowadzono analizę danych uzyskanych w części A. Sześciu pacjentów otrzymało wyższą dawkę nasycającą i wyższą dawkę podtrzymującą leku (28 mg) i po średnio pięciu miesiącach obserwacji (64-158 dni) nie stwierdzono u nich nowych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku. Nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych, które uznano by za związane z wyższą dawką badanego leku, nie wystąpiły też ciężkie ani poważne działania niepożądane. Czterech pacjentów zgłosiło łagodne lub umiarkowane działania niepożądane, w tym działania uznawane za związane z procedurą podawania leku. Wyniki te ugruntowują zasadność prac Biogen nad zwiększeniem dawki nusinersenu i pozwalają na kwalifikację pacjentów do kluczowej części B badania DEVOTE. W tej części zostanie porównane bezpieczeństwo i skuteczność schematu podawania wyższej dawki nusinersenu (2 dawki nasycające 50 mg w odstępie dwóch tygodni, a następnie dawki podtrzymujące 28 mg co cztery miesiące) ze schematem z zatwierdzoną dawką leku.
Jak poprawić monitorowanie choroby
Biogen przedstawił też wyniki badań mających na celu ocenę wykorzystania biomarkerów i narzędzi cyfrowych do rozszerzenia i poprawy oceny klinicznej SMA. Bardziej czułe sposoby diagnozowania mogą pomóc w lepszym przewidywaniu i monitorowaniu przebiegu choroby.
Nowe dane uzyskane w grupie 75 pacjentów uczestniczących w badaniach CHERISH/SHINE stanowią uzupełnienie dowodów, sugerujących, że poziom neurofilamentów (wskaźnika bieżącej aktywności biologicznej choroby) może służyć jako biomarker odpowiedzi na leczenie w SMA. Dane uzyskane podczas średniej obserwacji wynoszącej 4 lata pokazują, że wyższe poziomy neurofilamentów na początku leczenia wiążą się z większą poprawą w zakresie funkcji motorycznych u pacjentów z SMA o późniejszym początku, leczonych nusinersenem. Wykorzystanie biomarkerów może pomóc w lepszym zrozumieniu mechanizmów choroby i leczenia SMA, a także innych chorób neurologicznych.
Ponadto Biogen wraz z ekspertami w dziedzinie SMA opracował koncepcję oceny klinicznej wartości Konectom – aplikacji na urządzenia mobilne, umożliwiającej osobom dorosłym, chorym na SMA ilościową, zdalną samoocenę funkcji motorycznych w ich codziennym życiu. Konectom, stosowany obecnie tylko w badaniach naukowych, wykorzystuje inteligentne technologie sensoryczne, takie jak ekran dotykowy i akcelerometrię, do zbierania rzeczywistych danych w badaniach dotyczących chorób neurologicznych. Dzięki temu możliwe jest uzyskanie dokładniejszego i pełniejszego obrazu wpływu, jaki choroby neurologiczne wywierają na codzienne życie pacjenta. W przypadku SMA monitorowanie poziomu zmęczenia i umiejętności pisania na smartfonie może być przydatne do oceny poziomu funkcjonowania pacjentów o różnym stopniu zaawansowania choroby. Obecnie Biogen bada potencjalną przydatność aplikacji Konectom również w leczeniu stwardnienia rozsianego i innych chorób neurologicznych
Firma Biogen zajmuje się odkrywaniem, opracowywaniem i dostarczaniem innowacyjnych terapii dla osób z ciężkimi chorobami neurologicznymi i neurodegeneracyjnymi. Obecnie koncern posiada bogate portfolio leków wykorzystywanych w leczeniu stwardnienia rozsianego, wprowadziła na rynek pierwszy zarejestrowany lek na rdzeniowy zanik mięśni, a także komercjalizuje leki biopodobne oparte na zaawansowanych mechanizmach biologicznych. Biogen koncentruje się na zaawansowanych programach badawczych dotyczących stwardnienia rozsianego, neuroimmunologii, choroby Alzheimera, zaburzeń nerwowo-mięśniowych, chorób motorycznych, a także schorzeń z zakresu okulistyki, neuropsychiatrii, immunologii, ostrych chorób neurologicznych oraz bólu neuropatycznego.
Piśmiennictwo:
1. ChPL Spinraza 01/2021 Union Register of medicinal products - Public health - European Commission (europa.eu). Accessed: April 2021.
2. Based on commercial patients, early access patients, and clinical trial participants through December 31, 2021.
3. Core Data sheet, Version 9, January 2019. SPINRAZA. Biogen Inc, Cambridge, MA.
4. National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NIH. Spinal Muscular Atrophy Fact Sheet. Available at https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Spinal-Muscular-Atrophy-Fact-Sheet. Accessed: April 2021.
5. Wadman RI, Wijngaarde CA, Stam M, et al. Muscle strength and motor function throughout life in a cross-sectional cohort of 180 patients with spinal muscular atrophy types 1c–4. Eur J Neurol. 2018;25(3):512-518.
6. Cure SMA. About SMA. Available at https://www.curesma.org/about-sma/. Accessed: April 2021.
