123RF
Zespół z UJ opisał ważny mechanizm komórkowy
Redaktor: Monika Stelmach
Data: 31.03.2023
Źródło: PAP, Nature Communications: „Cryo-EM structure of human eIF5A-DHS complex reveals the molecular basis of hypusination-associated neurodegenerative disorders”
Naukowcy z Uniwersytetu Jagiellońskiego na łamach „Nature Communications” opisali kluczowe odkrycie na temat niezwykle istotnej modyfikacji powstających w komórkach białek. Chodzi o tzw. hypuzynację, która ma znaczenie m.in. w powstawaniu nowotworów, chorób neurodegeneracyjnych czy cukrzycy.
Po tym, jak komórka (na podstawie informacji genetycznej) wyprodukuje jakieś białko, na różne sposoby jeszcze je przerabia. Są to tzw. modyfikacje potranslacyjne.
Jak wyjaśniają specjaliści z Małopolskiego Centrum Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego, odkryta w latach 80. hypuzynacja jest najbardziej unikalną modyfikacją tego typu, którą jak dotąd opisano tylko dla jednego białka – eIF5A.
Tak zmienione białko jest jednak kluczowe dla wielu procesów w komórkach, w tym dla ich wzrostu i podziałów. Z tego powodu zaburzenia hypuzynacji mogą mieć związek z powstawaniem niektórych nowotworów, chorób neurodegeneracyjnych czy cukrzycy.
Modyfikacja polega na tym, że tylko jeden aminokwas w tym białku jest zmieniany z lizyny właśnie w hypuzynę.
Wiadomo, że hypuzynację przeprowadzają dwa enzymy – syntaza deoksyhypuzyny (DHS) i hydroksylaza deoksyhypuzyny (DOHH), ale jej mechanizm pozostawał dotąd zagadką.
– Hypuzynacja to mało znany, ale bardzo ważny proces dla każdej żywej komórki. Podczas studiów nigdy o niej nie słyszałam i dopiero mój promotor dr Przemysław Grudnik wprowadził ten termin do mojego słownika. Bardzo się cieszę, że nasze badania umożliwiły zaproponowanie molekularnego mechanizmu hypuzynacji. Rozwiązanie struktury kompleksu eIF5A-DHS w wysokiej rozdzielczości umożliwiło nam zrozumienie, jak DHS rozpoznaje i modyfikuje eIF5A – mówi Elżbieta Wątor, doktorantka w Małopolskim Centrum Biotechnologii UJ i główna autorka publikacji.
Odkrycie stało się możliwe dzięki użyciu całego wachlarza najnowszych metod badawczych.
– Zastosowanie krystalografii rentgenowskiej pozwoliło nam na wizualizację i analizę drobnych rearanżacji strukturalnych zachodzących podczas reakcji katalizowanej przez DHS. Jednak wykorzystując tę technikę, nie byliśmy w stanie uchwycić interakcji pomiędzy eIF5A a DHS. Na szczęście uzupełnienie pełnego obrazu reakcji było możliwe z wykorzystaniem innej techniki – kriomikroskopii elektronowej. Przy pomocy cryo-EM rozwiązaliśmy wysokorozdzielczą strukturę białka DHS ze związanym substratem – białkiem eIF5A. Nasz projekt jest doskonałym przykładem potencjału biologii strukturalnej w wyjaśnianiu istotnych pytań biologicznych – wyjaśnia współautor pracy dr Piotr Wilk.
Badacz wraz ze współpracownikami skorzystali m.in. z kriomikroskopu elektronowego Titan Krios G3i działającego w Narodowym Centrum Promieniowania Synchrotronowego SOLARIS i synchrotronu BESSY II mieszczącego się w Berlinie.
Ze względu na znaczenie hypuzynacji dla komórek, odkrycie może z czasem przynieść znaczące praktyczne korzyści.
– Zrozumienie interakcji eIF5A-DHS może mieć istotny wpływ na rozwój nowych metod leczenia chorób związanych z nieprawidłową translacją białek, takich jak nowotwory i zaburzenia neurodegeneracyjne. Teraz naszym celem jest wykorzystanie zdobytej wiedzy o mechanizmie reakcji do opracowania nowych związków chemicznych – twierdzi dr Przemysław Grudnik, autor korespondencyjny artykułu.
Badania były finansowane w ramach projektów NCN OPUS 17 oraz NCN PRELUDIUM 18.
Jak wyjaśniają specjaliści z Małopolskiego Centrum Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego, odkryta w latach 80. hypuzynacja jest najbardziej unikalną modyfikacją tego typu, którą jak dotąd opisano tylko dla jednego białka – eIF5A.
Tak zmienione białko jest jednak kluczowe dla wielu procesów w komórkach, w tym dla ich wzrostu i podziałów. Z tego powodu zaburzenia hypuzynacji mogą mieć związek z powstawaniem niektórych nowotworów, chorób neurodegeneracyjnych czy cukrzycy.
Modyfikacja polega na tym, że tylko jeden aminokwas w tym białku jest zmieniany z lizyny właśnie w hypuzynę.
Wiadomo, że hypuzynację przeprowadzają dwa enzymy – syntaza deoksyhypuzyny (DHS) i hydroksylaza deoksyhypuzyny (DOHH), ale jej mechanizm pozostawał dotąd zagadką.
– Hypuzynacja to mało znany, ale bardzo ważny proces dla każdej żywej komórki. Podczas studiów nigdy o niej nie słyszałam i dopiero mój promotor dr Przemysław Grudnik wprowadził ten termin do mojego słownika. Bardzo się cieszę, że nasze badania umożliwiły zaproponowanie molekularnego mechanizmu hypuzynacji. Rozwiązanie struktury kompleksu eIF5A-DHS w wysokiej rozdzielczości umożliwiło nam zrozumienie, jak DHS rozpoznaje i modyfikuje eIF5A – mówi Elżbieta Wątor, doktorantka w Małopolskim Centrum Biotechnologii UJ i główna autorka publikacji.
Odkrycie stało się możliwe dzięki użyciu całego wachlarza najnowszych metod badawczych.
– Zastosowanie krystalografii rentgenowskiej pozwoliło nam na wizualizację i analizę drobnych rearanżacji strukturalnych zachodzących podczas reakcji katalizowanej przez DHS. Jednak wykorzystując tę technikę, nie byliśmy w stanie uchwycić interakcji pomiędzy eIF5A a DHS. Na szczęście uzupełnienie pełnego obrazu reakcji było możliwe z wykorzystaniem innej techniki – kriomikroskopii elektronowej. Przy pomocy cryo-EM rozwiązaliśmy wysokorozdzielczą strukturę białka DHS ze związanym substratem – białkiem eIF5A. Nasz projekt jest doskonałym przykładem potencjału biologii strukturalnej w wyjaśnianiu istotnych pytań biologicznych – wyjaśnia współautor pracy dr Piotr Wilk.
Badacz wraz ze współpracownikami skorzystali m.in. z kriomikroskopu elektronowego Titan Krios G3i działającego w Narodowym Centrum Promieniowania Synchrotronowego SOLARIS i synchrotronu BESSY II mieszczącego się w Berlinie.
Ze względu na znaczenie hypuzynacji dla komórek, odkrycie może z czasem przynieść znaczące praktyczne korzyści.
– Zrozumienie interakcji eIF5A-DHS może mieć istotny wpływ na rozwój nowych metod leczenia chorób związanych z nieprawidłową translacją białek, takich jak nowotwory i zaburzenia neurodegeneracyjne. Teraz naszym celem jest wykorzystanie zdobytej wiedzy o mechanizmie reakcji do opracowania nowych związków chemicznych – twierdzi dr Przemysław Grudnik, autor korespondencyjny artykułu.
Badania były finansowane w ramach projektów NCN OPUS 17 oraz NCN PRELUDIUM 18.
