AOTMiT za refundacją niwolumabu w terapii zaawansowanego raka przełyku i żołądka

Rada Przejrzystości Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji wydała pozytywną opinię w sprawie refundacji niwolumabu w ramach programu lekowego B.58 „Leczenie chorych na zaawansowanego raka przełyku i żołądka (ICD-10: C15-C16)”.

Rada Przejrzystości uznaje za zasadne objęcie refundacją:
• niwolumabu, koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml, 1, fiol. 10 ml, kod EAN: 05909991220518,
• niwolumabu, koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml, 1, fiol. 4 ml, kod EAN: 05909991220501, w ramach programu lekowego B.58 „Leczenie chorych na zaawansowanego raka przełyku i żołądka (ICD-10: C15-C16)”, w ramach istniejącej grupy limitowej i wydawanie go bezpłatnie, pod warunkiem zapewnienia efektywności kosztowej.

Eksperci AOTMiT uznali za zasadne objęcie refundacją niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie (5-fluorouracyl, kapecytabina) i pochodnej platyny (na oksaliplatynie – według schematu FOLFOX lub CAPOX) w pierwszej linii leczenia dorosłych pacjentow z HER2-ujemnym, nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem żołądka, połączenia przełykowo-żołądkowego lub przełyku, u których CPS wynosi ≥5.

Dowody naukowe
W badaniu CheckMate 649 wykazano, że stosowanie niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z samą chemioterapią wiązało się z:
• istotnym statystycznie niższym o 30% ryzykiem zgonu [HR=0,70; 95%CI: 0,61; 0,81]; mediana OS była o 3,3 miesiąca dłuższa w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną;
• znamiennym statystycznie 30% zmniejszeniem ryzyka progresji lub zgonu [HR=0,70; 95%CI: 0,60; 0,81]; mediana PFS była w ramieniu NIV+CT dłuższa o 2 miesiące względem samej CT;
• istotnym statystycznie wyższym o 32% prawdopodobieństwem uzyskania ogólnej odpowiedzi na leczenie [RR=1,32; 95%CI: 1,16; 1,52];
• istotnym statystycznie prawie 2-krotnie większym prawdopodobieństwem uzyskania całkowitej odpowiedzi na leczenie [RR = 1,94; 95%CI: 1,23; 3,06];
• numerycznie dłuższą medianą czasu utrzymywania się odpowiedzi na leczenie (9,7 mies. vs 7,0 mies.).

Badanie CheckMate 649 wykazało, że wśród pacjentów z CPS ≥5 ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych ogółem, 3.–4. stopnia oraz zdarzeń prowadzących do przerwania terapii było istotnie statystycznie większe w grupie NIC+CT niż w grupie kontrolnej – oszacowane ryzyko w grupie badanej stanowiło odpowiednio 1,08, 1,36 i 1,54 ryzyka grupy kontrolnej. Natomiast w zakresie zgonów odnotowano zmniejszenie ryzyka po zastosowaniu schematu NIV+CT względem CT – ryzyko zgonu w grupie badanej stanowiło 88% ryzyka zgonu w ramieniu kontrolnym.

Ponadto w przeglądach systematycznych (Liu 2022; Noori 2022 oraz Da Silva 2021) wykazano, że schemat leczenia – inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego plus chemioterapia – jest obiecujący i niesie korzyści w obszarze OS i PFS.

Wybór schematu leczenia systemowego I linii HER2-ujemnego gruczolakoraka przełyku, połączenia przełykowo-żołądkowego i żołądka powinien zależeć od stanu sprawności chorych, chorób współistniejących oraz profilu działań niepożądanych leków cytotoksycznych. Terapia powinna być kontynuowana aż do istotnego zmniejszenia lub stabilizacji rozmiarów guza, o ile działania niepożądane są możliwe do opanowania oraz tak długo, jak pacjent chce kontynuować terapię lub postępowanie terapeutyczne jest uzasadnione z medycznego punktu widzenia.

Do głównych schematów chemioterapii, wskazanych w większości odnalezionych wytycznych, należy dwuskładnikowe skojarzenie związków platyny (cisplatyna, oksaliplatyna) z fluoropirymidyną (kapecytabina, 5-fluorouracyl). Wśród obecnie preferowanych przez wytyczne schematów chemioterapii znajdują się:
• skojarzenie oksaliplatyny z fluoropirymidyną, tj. FOLFOX, CAPOX,
• skojarzenie cisplatyny z fluoropirymidyną,
• skojarzenie irynotekanu z 5-fluorouracylem i leukoworyną, tj. FOLFIRI.

Niezalecane jest chemioterapii trójskładnikowej, opartej na związkach platyny, fluoropirymidynie i taksanach, ze względu na wysoką toksyczność schematu i niepewne korzyści w odniesieniu do przeżycia całkowitego.

Wytyczne polskie i amerykańskie (PTOK 2015, NCCN 2022) w pierwszej kolejności zalecają stosowanie schematów zawierających oksaliplatynę, gdyż jest ona lepiej tolerowana przez chorych niż cisplatyna, a także nie wymaga dożylnego nawadniania i podawania ciągłych wlewów z centralnym dostępem żylnym. Z kolei schemat zawierający irynotekan jest odpowiedni dla pacjentów z przeciwwskazaniami do podawania platyn (PTOK 2015).

Dla pacjentów w gorszym staniem ogólnym i przeciwwskazaniami do bardziej intensywnego leczenia, opcją terapeutyczną może schemat ELF (etopozyd, leukoworyna, 5 fluorouracyl), aczkolwiek cechuje się on niższą skutecznością (AHS 2021).

Najnowsze wytyczne (AHS 2021, NCCN 2022, ESMO 2022 oraz ASCO 2022) wymieniają możliwość terapii przeciwciałami anty-PD-1 w leczeniu nieoperacyjnego, HER2-ujemnego gruczolakoraka przełyku, połączenia przełykowo-żołądkowego i żołądka. Według powyżej wymienionych wytycznych terapia niwolumabem w skojarzeniu ze schematem FOLFOX/CAPOX jest preferowana (kat.1 dla pacjentów z CPS ≥5 i kat. 2B dla CPS <5). Co istotne, w wytycznych ESMO 2022 nadmieniono, że terapia ta związana jest z wysoką korzyścią kliniczną w skali ESMO-MCBS (4 pkt). Dodatkowo wytyczne wskazują, że u pacjentów z gruczolakorakiem przełyku i połączenia przełykowo-żołądkowego z PD-L1 CPS ≥10 zarejestrowany jest również pembrolizumab, przy czym główne badanie rejestracyjne dla tej terapii (KEYNOTE-590) uwzględniało stosunkowo niewielu pacjentów z gruczolakorakiem.

Główne argumenty decyzji:
• udowodniona skuteczność kliniczna schematów leczenia z zastosowaniem niwolumabu z chemioterapią,
• pozytywne rekomendacje refundacyjne HAS 2022, CADTH 2022, RBAC 2021/2022, NICE 2023 oraz SMC 2022 (CADTH – warunek obniżenia kosztu leku),
• pozytywne rekomendacje kliniczne,
• refundacja w większości krajów członkowskich Unii Europejskiej,
• brak efektywności kosztowej wnioskowanego.