ASCO 2015: Podwójne hamowanie szlaku HER2 u chorych na raka jelita grubego
Autor: Katarzyna Bakalarska
Data: 06.07.2015
Źródło: Siena S, Sartore-Bianchi A, Lonardi S, i wsp. Trastuzumab and lapatinib in HER2-amplified metastatic colorectal cancer patients (mCRC): The HERACLES trial. Zaprezentowano podczas 2015 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 3508).
Podczas konferencji American Society of Clinical Oncology (ASCO) przedstawiono wyniki badania klinicznego HERACLES (HER2 Amplification for Colo-RectaL Cancer Enhanced Stratification), w którym wykazano że podwójna terapia celowana na HER2 może być nową, korzystną opcją terapeutyczną dla HER2-dodatnich chorych na przerzutowego raka jelita grubego (mCRC). Było to badanie 2. fazy oceniające skuteczność i bezpieczeństwo skojarzenia trastuzumabu z lapatynibem w tej grupie chorych.
Chorzy, których włączono do badania byli pierwotnie oporni na cetuksymab czy panitumumab, co wskazuje na to, że podwójna terapia anty-HER2 może być skuteczna i wymaga dalszej klinicznej oceny we wcześniejszych liniach leczenia u chorych na HER2-dodatniego przerzutowego raka jelita grubego (ang. metastatic colorectal cancer, mCRC), u chorych nieleczonych wcześniej inhibitorami EGFR.
Wcześniejsze badania na tej samej grupie chorych wykazały, że HER-2 pozytywni chorzy na przerzutowego raka jelita grubego są wrażliwi na podwójną blokadę HER2 lapatynibem i trastuzumabem, ale nie na oba te leki stosowane w monoterapii. Dlatego też badacze przeprowadzili badanie 2. fazy, w którym u chorych z amplifikacją HER2, bez mutacji w eksonie 2 genu KRAS opornych na standardowe terapie w jednym ramieniu (ramię A) stosowano trastuzumab z lapatynibem, a w drugim (ramię B) trastuzumab z pertuzumabem.
Podczas konferencji ASCO 2015 przedstawiono wyniki badania w ramieniu A przeprowadzonego u 27 chorych w 4 ośrodkach. Chorzy z histopatologicznie rozpoznanym przerzutowym rakiem jelita grubego niekwalifikujący się do radykalnego leczenia chirurgicznego, u których stwierdzono progresję choroby po leczeniu fluoropirymidynami, oksaliplatyną, irynotekanem, oksaliplatyną, cetuksymabem czy panitumumabem (bewacyzumab, aflibercept lub regorafenib były dopuszczalne, ale niewymagane), w stopniu sprawności 0 lub 1 według ECOG, u których nie występowały objawowe przerzuty do OUN, którzy mieli prawidłowe parametry funkcji wątroby, nerek, układu sercowo-naczyniowego i układu krzepnięcia kwalifikowali się do badania jeżeli komórki guza były HER-2 pozytywne (immunohistochemicznie IHC 3+ lub IHC 2+ oraz FISH + w > 50% komórek).
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate, ORR) według kryteriów RECIST 1.1. Żeby uznać badanie za pozytywne wymagano odnotowania w każdej kohorcie 6 odpowiedzi z 27 (α = 0,05; β = 85%; H1 = 30%). Drugorzędowym punktem końcowym był czas do progresji choroby (ang. time to progression, TTP) oraz bezpieczeństwo leczenia. Chorych włączano do badania do 28 lutego 2015, bazę danych zamknięto do analizy 1 maja 2015.
Spośród 849 chorych na mCRC bez obecności mutacji w eksonie 2 genu KRAS 46 (5,4%) było HER2 dodatnich, 22 nie kwalifikowało się do badania z uwagi na stan ogólny bądź miało dolegliwości związane z chorobą, włączono 24 chorych, ale analizowano dane pochodzące od 23. Mediana wieku wynosiła 63 lata, do badania włączono 21 mężczyzn i 3 kobiety, 18 chorych było HER2 IHC3+ a 6 chorych HER2 IHC2+. U 83% chorych guz pierwotny lokalizował się w lewej połowie okrężnicy. Mediana liczby wcześniejszych linii leczenia wynosiła 5 (zakres od 2 do 8), a 83% chorych otrzymywało wcześniej 3 schematy leczenia. Wszyscy chorzy leczeni byli wcześniej cetuksymabem lub panitumumbem, ale nie odnotowano odpowiedzi na wcześniejsze leczenie przeciwciałami monoklonalnymi anty EGFR.
Leczenie było dobrze tolerowane, nie stwierdzono toksyczności 4. lub 5. stopnia. Większość działań niepożądanych (maksymalnie 2. stopnia) związana była z przewodem pokarmowym, u jednego chorego stwierdzono toksyczność skórną 3. stopnia oraz zmęczenie 3. stopnia. Nie stwierdzono toksyczności kardiologicznej. Z powodu nieakceptowalnej toksyczności nie zakończono leczenia u żadnego chorego. Więcej niż 50% chorych, którzy odpowiedzieli otrzymywała leki dłużej niż przez 6 miesięcy (zakres 5,3-16+ miesięcy).
Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto u 8 spośród 23 chorych, odsetek odpowiedzi (całkowita i częściowa odpowiedź) wynosił 30,4%, stabilizację choroby przez przynajmniej 4 miesiące odnotowano u 30,4% chorych, a odsetek kontroli choroby wynosił 78%. Mediana TTP wynosiła 5,5 miesiąca; 7,3 miesiąca oraz 4,2 miesiąca odpowiednio u chorych HER2 3+ i 2+.
Wcześniejsze badania na tej samej grupie chorych wykazały, że HER-2 pozytywni chorzy na przerzutowego raka jelita grubego są wrażliwi na podwójną blokadę HER2 lapatynibem i trastuzumabem, ale nie na oba te leki stosowane w monoterapii. Dlatego też badacze przeprowadzili badanie 2. fazy, w którym u chorych z amplifikacją HER2, bez mutacji w eksonie 2 genu KRAS opornych na standardowe terapie w jednym ramieniu (ramię A) stosowano trastuzumab z lapatynibem, a w drugim (ramię B) trastuzumab z pertuzumabem.
Podczas konferencji ASCO 2015 przedstawiono wyniki badania w ramieniu A przeprowadzonego u 27 chorych w 4 ośrodkach. Chorzy z histopatologicznie rozpoznanym przerzutowym rakiem jelita grubego niekwalifikujący się do radykalnego leczenia chirurgicznego, u których stwierdzono progresję choroby po leczeniu fluoropirymidynami, oksaliplatyną, irynotekanem, oksaliplatyną, cetuksymabem czy panitumumabem (bewacyzumab, aflibercept lub regorafenib były dopuszczalne, ale niewymagane), w stopniu sprawności 0 lub 1 według ECOG, u których nie występowały objawowe przerzuty do OUN, którzy mieli prawidłowe parametry funkcji wątroby, nerek, układu sercowo-naczyniowego i układu krzepnięcia kwalifikowali się do badania jeżeli komórki guza były HER-2 pozytywne (immunohistochemicznie IHC 3+ lub IHC 2+ oraz FISH + w > 50% komórek).
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate, ORR) według kryteriów RECIST 1.1. Żeby uznać badanie za pozytywne wymagano odnotowania w każdej kohorcie 6 odpowiedzi z 27 (α = 0,05; β = 85%; H1 = 30%). Drugorzędowym punktem końcowym był czas do progresji choroby (ang. time to progression, TTP) oraz bezpieczeństwo leczenia. Chorych włączano do badania do 28 lutego 2015, bazę danych zamknięto do analizy 1 maja 2015.
Spośród 849 chorych na mCRC bez obecności mutacji w eksonie 2 genu KRAS 46 (5,4%) było HER2 dodatnich, 22 nie kwalifikowało się do badania z uwagi na stan ogólny bądź miało dolegliwości związane z chorobą, włączono 24 chorych, ale analizowano dane pochodzące od 23. Mediana wieku wynosiła 63 lata, do badania włączono 21 mężczyzn i 3 kobiety, 18 chorych było HER2 IHC3+ a 6 chorych HER2 IHC2+. U 83% chorych guz pierwotny lokalizował się w lewej połowie okrężnicy. Mediana liczby wcześniejszych linii leczenia wynosiła 5 (zakres od 2 do 8), a 83% chorych otrzymywało wcześniej 3 schematy leczenia. Wszyscy chorzy leczeni byli wcześniej cetuksymabem lub panitumumbem, ale nie odnotowano odpowiedzi na wcześniejsze leczenie przeciwciałami monoklonalnymi anty EGFR.
Leczenie było dobrze tolerowane, nie stwierdzono toksyczności 4. lub 5. stopnia. Większość działań niepożądanych (maksymalnie 2. stopnia) związana była z przewodem pokarmowym, u jednego chorego stwierdzono toksyczność skórną 3. stopnia oraz zmęczenie 3. stopnia. Nie stwierdzono toksyczności kardiologicznej. Z powodu nieakceptowalnej toksyczności nie zakończono leczenia u żadnego chorego. Więcej niż 50% chorych, którzy odpowiedzieli otrzymywała leki dłużej niż przez 6 miesięcy (zakres 5,3-16+ miesięcy).
Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto u 8 spośród 23 chorych, odsetek odpowiedzi (całkowita i częściowa odpowiedź) wynosił 30,4%, stabilizację choroby przez przynajmniej 4 miesiące odnotowano u 30,4% chorych, a odsetek kontroli choroby wynosił 78%. Mediana TTP wynosiła 5,5 miesiąca; 7,3 miesiąca oraz 4,2 miesiąca odpowiednio u chorych HER2 3+ i 2+.
