ASCO – przełomowe terapie w leczeniu raka płuca

– Trzy badania – o akronimach CROWN, LAURA i ADRIATIC – wyznaczą w najbliższym czasie standardy postępowania w leczeniu raka płuca. Dwa pierwsze dotyczą chorych z rakiem niedrobnokomórkowym płuca, a ostatnie – z drobnokomórkowym – mówi w rozmowie z „Kurierem Medycznym” prof. Dariusz M. Kowalski. 

Wywiad z prof. Dariuszem M. Kowalskim, sekretarzem generalnym Polskiej Grupy Raka Płuca, kierownikiem Oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Narodowego Instytutu Onkologii – Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie.

Niedawno wrócił pan z ASCO, dorocznego spotkania Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (American Society of Clinical Oncology). Tegoroczny zjazd obfitował w przełomowe badania.
– ASCO to kultowe doroczne spotkanie onkologów klinicznych, organizowane od wielu lat w Chicago, na którym prezentowane są badania nie tylko z dziedziny nowotworów płuc i klatki piersiowej, ale również z badań podstawowych, które w wielu momentach wyznaczają nowe trendy i wprowadzają nowe technologie. W tym roku również byliśmy świadkami takich badań. Prac było dużo i ciężko omówić je wszystkie, ale warto wspomnieć o trzech najważniejszych, które według mnie w najbliższym czasie wyznaczą standard postępowania: badania o akronimach CROWN, LAURA i ADRIATIC.

Wszystkie dotyczą raka płuca.
– Tak. W Chicago pokazano aktualizację wyników badania CROWN, poświęconego chorym z rakiem niedrobnokomórkowym płuca, ale z obecnym wariantem molekularnym zwanym rearanżacją w genie ALK. Dotyczy ona 5–7 proc. chorych z rakiem niedrobnokomórkowym płuca. Prawie wszyscy to chorzy z rakiem niepłaskonabłonkowym, czyli głównie rakiem gruczołowym, częściej kobiety, zdecydowanie częściej osoby nigdy niepalące, bardzo często ludzie młodzi. Badanie polegało na tym, że już w pierwszej linii leczenia zastosowano u tej populacji chorych w ramieniu badawczym eksperymentalnym lorlatynib, czyli inhibitor kinazy tyrozynowej szlaku ALK trzeciej generacji, a w ramieniu kontrolnym inhibitor ALK pierwszej generacji, czyli kryzotynib. Porównano więc lorlatynib i kryzotynib. To badanie było już kilkukrotnie publikowane w bardzo wysoko impaktowanych czasopismach, takich jak „The New England Journal of Medicine” czy „Lancet Respiratory Medicine”. Tu jednak zaprezentowano wieloletnie obserwacje.

To szczególnie istotne?
– Proszę pamiętać, że mówimy o chorych z rakiem płuca w stadium rozsiewu, czyli z przerzutami. Mamy do czynienia z małą populacją chorych na nowotwór z bardzo wysokim stopniem zaawansowania. Lorlatynib podaje się w formie doustnej. Nie mówimy tu o całkowitym czasie przeżycia, ale o czasie wolnym od progresji. O chorych, którzy są leczeni i wciąż nie mają nawrotu choroby nowotworowej (PFS). Okazało się, że po 5 latach takiego leczenia nadal nie osiągnięto mediany czasu PFS w populacji chorych leczonych lorlatynibem. Przez te 5 lat 60 proc. chorych otrzymujących lorlatynib nadal nie ma progresji choroby. Ta populacja chorych z obecną rearanżacją w genie ALK jest bardzo specyficzna, bo mają oni predylekcję do rozwoju przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), najgorzej rokującej lokalizacji ze wszystkich przerzutów. Prawie 70 proc. chorych ma te przerzuty czy to w momencie rozpoznania, czy leczenia. Zatem bardzo chcemy redukować ryzyko tych przerzutów.

I lorlatynib zastosowany w pierwszej linii leczenia redukuje to ryzyko?
– Tak, i to o 92 proc.! Przez 5 lat 92 proc. chorych otrzymujących lorlatynib nie miało przerzutów do OUN. Tak więc wyniki są spektakularne.

A co z bezpieczeństwem leczenia?
– Dane dotyczące bezpieczeństwa i toksyczności zostały opublikowane już wcześniej. Są dosyć specyficzne i głównie dotyczą zaburzeń w układzie lipidowym pod postacią hipercholesterolemii, trójglicerydemii. Tutaj przez ostatnie lata nic nowego się nie wydarzyło. Kolejne spektakularne badanie, jakie zaprezentowano na ASCO, to LAURA. Zostało przyjęte brawami w trakcie prezentacji i owacją na stojąco po jej zakończeniu. Badanie to poświęcone było chorym z rakiem niedrobnokomórkowym płuca, typem niepłaskonabłonkowym – w trzecim stopniu zaawansowania, których kwalifikowano do leczenia radykalnego metodą radiochemioterapii, ale ci pacjenci musieli mieć dodatkowo obecną mutację aktywującą w genie EGFR (albo delecję w egzonie 19, albo substytucję w egzonie 21). Ponad 90 proc. osób otrzymało leczenie jednoczasowe, czyli optymalne. Zdecydowana większość chorych była w stopniu IIIb zaawansowania. Tu wyniki również były niesamowite. Przedstawiono także czas wolny od progresji, bo to leczenie radykalne. I różnica w czasie wolnym od progresji w medianie wyniosła – uwaga! – 39 miesięcy wobec 5,6 miesiąca, a zatem osiągnięto ośmiokrotne wydłużenie. To coś niesamowitego. 

Jakie leki testowano w badaniu?
– Po zakończonej radiochemioterapii otrzymali jako leczenie uzupełniające ozymertynib, czyli inhibitor trzeciego szlaku EGFR, albo placebo. Odsetek chorych, którzy w aspekcie czasu wolnego od progresji przeżyli 12 miesięcy, stanowił 74 proc. wobec 22 proc., a tych, którzy przeżyli 24 miesiące – 65 proc. wobec 13 proc. To pięcio-, sześciokrotne różnice w odsetkach przeżyć i czasie wolnym od progresji! Zobaczymy, jak będzie w całkowitym czasie przeżycia. Ozymertynib jest lekiem ukierunkowanym molekularnie w szlaku EGFR trzeciej generacji. Jest bardzo dobrze tolerowany, a głównymi działaniami niepożądanymi były biegunki i wysypki, w zdecydowanej większości pierwszego albo drugiego stopnia.

Kolejne przełomowe badanie – ADRIATIC – dotyczy raka drobnokomórkowego płuca.
– To niezwykle ważne, bo w tym nowotworze przez wiele lat mieliśmy do czynienia ze stagnacją. Dotyczy to również specjalnej populacji chorych z rakiem drobnokomórkowym, ale tylko i wyłącznie miejscowo zaawansowanym, czyli kwalifikowanym do leczenia radykalnego. Takich chorych jest nie więcej niż 20 proc. z rakiem drobnokomórkowym płuca. Leczeniem radykalnym jest zastosowanie radiochemioterapii. W badaniu ADRIATIC poddawano takich chorych radiochemioterapii, a następnie po jej zakończeniu były trzy ramiona. Pierwsze to porównanie durwalumabu (przeciwciało monoklonalne anty-PDL 1) i placebo, trzecie ramię było połączeniem durwulmabu z tremelimumabem, ale na ASCO pokazano tylko analizę tylko tej pierwszej części – porównanie placebo z leczeniem konsolidującym durwalumabem. Wyniki również zrobiły wrażenie, tu również była owacja na stojąco. Przedstawiono dane dotyczące całkowitego czasu przeżycia. Mediana czasu przeżycia całkowitego to 60 miesięcy wobec 33 miesięcy w roku drobnokomórkowym, czyli praktycznie jej podwojenie, to naprawdę jest spektakularne. A odsetek przeżyć trzyletnich w tym aspekcie przeżycia całkowitego to jest 57 proc. wobec 47 proc. Różnice uzyskano również w czasie wolnym od progresji. Tu również była różnica znamienna statystycznie. Trochę częściej występowały działania niepożądane, u chorych, bo to przecież kontynuacja leczeniem aktywnym, durwalumabem. Ale to nie były takie działania niepożądane, które zwiększały ryzyko zgonu tego chorego. Myślę, że to trzy prace przełomowe. Lorlatynib jest dostępny w Polsce w ramach programu lekowego i może być stosowany w pierwszej i w kolejnych liniach leczenia, tu mieliśmy niesamowitą aktualizację. Natomiast dwie pozostałe, o których mówiłem, czyli wyniki badania LAURA  i ADRIATIC, to są całkowicie nowe procedury, które dopiero wymagają rejestracji przez organy regulacyjne – czy amerykańskie, czy europejskie – i wtedy najszybszej, mam nadzieję, implementacji do naszej praktyki klinicznej. 

Jak szybko?
– Amerykańskie rejestracje zazwyczaj są szybkie. W USA mają tak zwaną szybką ścieżkę, jak widzą, że lek jest tak wysoce aktywny. Organ europejski, European Medicines Agency (EMA), działa troszeczkę wolniej, ale myślę, że tutaj też będzie szybko. Rejestracje są wolniejsze wówczas, gdy EMA zadaje wiele pytań dodatkowych, które wynikają czy z protokołu badania, czy z nieścisłości podawanych wyników. W tym przypadku wyniki są tak spektakularne, że dodatkowych pytań powinno być mało albo w ogóle. Zatem rejestracja europejska pewnie również nastąpi w krótkim czasie. To, jak szybko zaimplementujemy to do naszego programu lekowego, zależy od współpracy producenta, czyli firmy farmaceutycznej, z regulatorem. Mam nadzieję, że nasza współpraca – onkologów, czyli Polskiej Grupy Raka Płuca – doprowadzi do tego, by jak najszybciej było dostępne.

Ile miesięcy może to potrwać?
– Mamy czerwiec. Obawiam się, że do końca roku tego nie będzie, ale w przyszłym być może tak. Mam nadzieję, że uda się dogadać z Ministerstwem Zdrowia i firmami, które produkują te leki, na stworzenie tzw. programu pomostowego, programu wczesnego dostępu do leku pomimo braku zdefiniowanych warunków finansowania w ramach programu lekowego. Ale i tak warunkiem być albo nie być jest rejestracja leku. 

Co najbardziej pana zaskakuje w dzisiejszym postępie w leczeniu raka płuca?
– Pracuję w klinice nowotworów płuca i klatki piersiowej bardzo długo. I mam perspektywę historyczną zmiany koncepcji leczenia i perspektywy chorych, bo rak płuca, który do niedawna był chorobą zawsze śmiertelną – poza operacją nie było nic – i nasze wyniki leczenia były naprawdę słabe, to w tej chwili jest znacznie lepiej. W zeszłym roku pokazano dane, że najwięcej leków innowacyjnych, czyli ukierunkowanych molekularnie, immunoterapii, leków immunokompetentnych zostało zarejestrowanych i wprowadzonych do leczenia właśnie w nowotworach obszaru klatki piersiowej – raku płuca i miedzybłoniaku – zatem tu się najwięcej dzieje i przemiana jest rewolucyjna. Tak, jak kiedyś przeżycia chorych jedno-, dwu- czy trzyletnie były obserwowane sporadycznie albo wręcz nieobserwowane, to w tej chwili stają się dla nas wręcz codziennością. Rak płuca, głównie niedrobnokomórkowy – w tych właśnie populacjach definiowanych molekularnie, z możliwością dostępu czy nawet zastosowania immunoterapii – staje się chorobą przewlekłą. Prawie jak nadciśnienie, cukrzyca czy parę innych chorób przewlekłych, co parę lat temu uznane by było za totalną herezję.