Analogi somatostatyny są jednymi z lepiej tolerowanych leków w guzach neuroendokrynnych
Autor: Katarzyna Bakalarska
Data: 02.03.2015
Źródło: KG
O tym, że analogi somatostatyny są jednymi z lepiej tolerowanych leków przez pacjentów z zaawansowaną chorobę nowotworową, na czym powinny koncentrować się kolejne badania kliniczne w guzach neuroendokrynnych z zastosowaniem oktreotydu, w jakich przypadkach najlepiej jest stosować te leki i dlaczego – mówi prof. Beata Kos-Kudła, kierownik Kliniki Endokrynologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach.
Na podstawie wyników najnowszego badania potwierdzającego antyproliferacyjną skuteczność oktereotydu LAR w guzach neuroendokrynnych i wcześniejszych doświadczeń (badanie PROMID), jaka jest rola oktreotydu LAR w algorytmie leczenia tych guzów?
Badanie PROMID było pierwszym bardzo ważnym badaniem dla oktreotydu, a wręcz dla analogów somatostatyny (SSA), które są lekami stosowanymi w leczeniu guzów neuroendokrynnych. Co warto zaznaczyć początkowo używano tych leków do opanowania objawów klinicznych, najczęściej zespołu rakowiaka lub innych hormonalnych czynnych guzów neuroendokrynnych. Po ukazaniu się badania PROMID w 2009 roku, które było badaniem przełomowym, okazało się, że oktreotyd LAR nie tylko działa w guzach hormonalnie czynnych tj. tam, gdzie występuje nadmierne wydzielanie hormonów poprzez łagodzenie objawów, ale także w guzach hormonalnie nieczynnych. W obu przypadkach tych nowotworów analog SSA ma działanie antyproliferacyjne, czyli uniemożliwiające lub zmniejszające potencjał rozrostowy tych guzów.
Owe badanie było zorganizowane dla tzw. guzów midgut, pochodzących ze środkowego odcinka prajelita, które wykazują typowe objawy zespołu rakowiaka. Oceniano w nim m.in. czas do progresji choroby (TTP). Okazało się, że grupa chorych, która stosowała oktreotyd LAR miała ten czas znamiennie dłuższy – 14,3 miesiąca, w porównaniu do grupy placebo, wśród której czas do progresji wynosił sześć miesięcy.
Zauważono także, że lepiej jest stosować te leki w przypadkach, kiedy wątroba nie jest zajęta przez zmiany przerzutowe – a guzy te dają najczęściej przerzuty właśnie do wątroby. W przypadkach, w których zajęcie wątroby było mniejsze – do 10 proc., wspomniane leki działały znacznie lepiej. Co również warto zaakcentować w badaniu tym uczestniczyli pacjenci z guzami G1, czyli takimi, które mają niski indeks proliferacyjny (do 2%).
Z kolei najnowsze badanie, które zostało zaprezentowane w 2014 roku podczas spotkania ASCO także jest bardzo istotne m.in. dlatego, że odnosi się do badania PROMID. W tym przypadku zebrano większą grupę pacjentów – 254 osoby, także z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi. Głównie byli w niej chorzy z guzami typu midgut – 204, ale też były osoby z guzami trzustki – 22 czy płuc – 14. Określano radiologiczną progresję choroby (TTRP). Co istotne w badaniu brali udział pacjenci nie tylko z guzami G1, ale także z guzami G2, które mają wyższy indeks proliferacyjny, czyli mają szybszą skłonność do rozrostu. Wykazano, że czas do progresji radiologicznej (TTRP) był dłuży, niż czas do progresji (TTP) osiągnięty w badaniu PROMID i wynosił aż 37 miesięcy. Była to bardzo cenna informacja.
Inne ciekawe wnioski, to takie, iż w przypadku pacjentów z guzami neuroendokrynnymi trzustki analog somatostatyny także działa. Jednak w tym przypadku czas do radiologicznej progresji był krótszy, niż np. w midgutach. Guzy trzustkowe należą do guzów, które rozwijają się szybciej, są bardziej złośliwe, mają gorsze rokowania, co zostało także potwierdzone w tym badaniu. Czas do progresji radiologicznej też był krótszy w guzach G2.
Kolejna ważna obserwacja dotyczyła tego, że pacjenci, którzy mieli wysokie stężenie chromograniny A – ważnego markera guzów neuroendokrynnych – podwyższone ponad 10-ciokrotnie górnej granicy normy, mieli krótszy czas do
Progresji, a tym samym gorsze rokowanie. Obserwacja taka wiąże się z praktyką kliniczną. W przypadku chorych, u których stwierdzamy wysokie stężenie chromograniny A, które mimo leczenia utrzymuje się czy też wzrasta, wiadomo, że mamy do czynienia z biochemiczną progresją, która często może być jeszcze niewidoczna w badaniach obrazowych.
Równie cenną obserwacją wynikającą z tego badania jest to, że zamiast podawać pacjentom chemioterapię, czy również zdecydowanie gorzej tolerowane inne terapie, możemy przez średnio 37 miesięcy utrzymywać przy życiu chorych mających zaawansowaną chorobę nowotworową. Wszystko dzięki podawaniu analogów somatostatyny, które są jednymi z lepiej tolerowanych leków, mających znikomą toksyczność.
Czy wyniki przedstawionego badania mogą przyczynić się do lepszego określenia czynników predykcyjnych odpowiedzi na leczenie w guzach neuroendokrynnych?
Sądzę, że jak najbardziej. Jak wspominałam wcześniej w badaniu podano czynniki, które wpływają niekorzystnie na rokowanie pacjentów. I tak guzy G2 mają krótszy czas do progresji, co stanowi niekorzystny czynnik predykcyjny. Podobnie jak w przypadku dużych zmian przerzutowych w wątrobie czy przy wystąpieniu wysokich stężeń chromograniny A. Badanie pokazało również, że guz pochodzenia trzustkowego, a nie np. z jelita cienkiego, także stanowi niekorzystny czynnik predykcyjny dla nowotworów neuroendokrynnych.
Na czym powinny koncentrować się dalsze badania kliniczne w guzach neuroendokrynnych z zastosowaniem oktreotydu?
Bardzo ważnym byłoby rozszerzenie grupy chorych na inne lokalizacje pierwotnego miejsca pochodzenia guzów neuroendokrynnych. W omawianym badaniu, jak wspomniałam wcześniej, udział wzięło 204 pacjentów z guzami jelita cienkiego, tylko 22 z guzami trzustki, płuc 14, tylko 7 z guzami pierwotnymi zlokalizowanymi w odbytnicy. Dlatego ważnym byłoby zaprojektowanie badania z udziałem większej liczby chorych z uwzględnieniem innego miejsca pochodzenia guza pierwotnego. Trudno uwierzyć, że oktreotyd miałby działać tylko w guzach typu midgut, a w innych nie. Podobne badanie CLARINET udowadniające działanie antyproliferacyjne dla innego analogu SSA zostało niedawno opublikowane, dlatego należy się spodziewać podobnych wyników, co potwierdziłoby nasze obserwacje z codziennej praktyki klinicznej.
Z praktycznego więc punktu widzenia klinicysty, którzy leczy chorych z guzami neuroendokrynnymi, cennym byłoby przeprowadzenie badania według zasad medycyny opartej na faktach w nieczynnych hormonalnie guzach trzustki, płuc, innych lokalizacjach jelitowych, aby dogłębniej udowodnić działanie antyproliferacyjne oktreotydu. Wówczas będziemy mieć podstawę m.in. do rozmów z Narodowym Funduszem Zdrowia. Będziemy mogli powiedzieć, że mamy badanie III fazy, które udowadnia, że analog somatostatyny, jakim jest oktreotyd LAR, działa antyproliferacyjnie m.in. w guzach neuroendokrynnych trzustki, płuc itp. Dla nas byłoby to bardzo ważne.
Badanie PROMID było pierwszym bardzo ważnym badaniem dla oktreotydu, a wręcz dla analogów somatostatyny (SSA), które są lekami stosowanymi w leczeniu guzów neuroendokrynnych. Co warto zaznaczyć początkowo używano tych leków do opanowania objawów klinicznych, najczęściej zespołu rakowiaka lub innych hormonalnych czynnych guzów neuroendokrynnych. Po ukazaniu się badania PROMID w 2009 roku, które było badaniem przełomowym, okazało się, że oktreotyd LAR nie tylko działa w guzach hormonalnie czynnych tj. tam, gdzie występuje nadmierne wydzielanie hormonów poprzez łagodzenie objawów, ale także w guzach hormonalnie nieczynnych. W obu przypadkach tych nowotworów analog SSA ma działanie antyproliferacyjne, czyli uniemożliwiające lub zmniejszające potencjał rozrostowy tych guzów.
Owe badanie było zorganizowane dla tzw. guzów midgut, pochodzących ze środkowego odcinka prajelita, które wykazują typowe objawy zespołu rakowiaka. Oceniano w nim m.in. czas do progresji choroby (TTP). Okazało się, że grupa chorych, która stosowała oktreotyd LAR miała ten czas znamiennie dłuższy – 14,3 miesiąca, w porównaniu do grupy placebo, wśród której czas do progresji wynosił sześć miesięcy.
Zauważono także, że lepiej jest stosować te leki w przypadkach, kiedy wątroba nie jest zajęta przez zmiany przerzutowe – a guzy te dają najczęściej przerzuty właśnie do wątroby. W przypadkach, w których zajęcie wątroby było mniejsze – do 10 proc., wspomniane leki działały znacznie lepiej. Co również warto zaakcentować w badaniu tym uczestniczyli pacjenci z guzami G1, czyli takimi, które mają niski indeks proliferacyjny (do 2%).
Z kolei najnowsze badanie, które zostało zaprezentowane w 2014 roku podczas spotkania ASCO także jest bardzo istotne m.in. dlatego, że odnosi się do badania PROMID. W tym przypadku zebrano większą grupę pacjentów – 254 osoby, także z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi. Głównie byli w niej chorzy z guzami typu midgut – 204, ale też były osoby z guzami trzustki – 22 czy płuc – 14. Określano radiologiczną progresję choroby (TTRP). Co istotne w badaniu brali udział pacjenci nie tylko z guzami G1, ale także z guzami G2, które mają wyższy indeks proliferacyjny, czyli mają szybszą skłonność do rozrostu. Wykazano, że czas do progresji radiologicznej (TTRP) był dłuży, niż czas do progresji (TTP) osiągnięty w badaniu PROMID i wynosił aż 37 miesięcy. Była to bardzo cenna informacja.
Inne ciekawe wnioski, to takie, iż w przypadku pacjentów z guzami neuroendokrynnymi trzustki analog somatostatyny także działa. Jednak w tym przypadku czas do radiologicznej progresji był krótszy, niż np. w midgutach. Guzy trzustkowe należą do guzów, które rozwijają się szybciej, są bardziej złośliwe, mają gorsze rokowania, co zostało także potwierdzone w tym badaniu. Czas do progresji radiologicznej też był krótszy w guzach G2.
Kolejna ważna obserwacja dotyczyła tego, że pacjenci, którzy mieli wysokie stężenie chromograniny A – ważnego markera guzów neuroendokrynnych – podwyższone ponad 10-ciokrotnie górnej granicy normy, mieli krótszy czas do
Progresji, a tym samym gorsze rokowanie. Obserwacja taka wiąże się z praktyką kliniczną. W przypadku chorych, u których stwierdzamy wysokie stężenie chromograniny A, które mimo leczenia utrzymuje się czy też wzrasta, wiadomo, że mamy do czynienia z biochemiczną progresją, która często może być jeszcze niewidoczna w badaniach obrazowych.
Równie cenną obserwacją wynikającą z tego badania jest to, że zamiast podawać pacjentom chemioterapię, czy również zdecydowanie gorzej tolerowane inne terapie, możemy przez średnio 37 miesięcy utrzymywać przy życiu chorych mających zaawansowaną chorobę nowotworową. Wszystko dzięki podawaniu analogów somatostatyny, które są jednymi z lepiej tolerowanych leków, mających znikomą toksyczność.
Czy wyniki przedstawionego badania mogą przyczynić się do lepszego określenia czynników predykcyjnych odpowiedzi na leczenie w guzach neuroendokrynnych?
Sądzę, że jak najbardziej. Jak wspominałam wcześniej w badaniu podano czynniki, które wpływają niekorzystnie na rokowanie pacjentów. I tak guzy G2 mają krótszy czas do progresji, co stanowi niekorzystny czynnik predykcyjny. Podobnie jak w przypadku dużych zmian przerzutowych w wątrobie czy przy wystąpieniu wysokich stężeń chromograniny A. Badanie pokazało również, że guz pochodzenia trzustkowego, a nie np. z jelita cienkiego, także stanowi niekorzystny czynnik predykcyjny dla nowotworów neuroendokrynnych.
Na czym powinny koncentrować się dalsze badania kliniczne w guzach neuroendokrynnych z zastosowaniem oktreotydu?
Bardzo ważnym byłoby rozszerzenie grupy chorych na inne lokalizacje pierwotnego miejsca pochodzenia guzów neuroendokrynnych. W omawianym badaniu, jak wspomniałam wcześniej, udział wzięło 204 pacjentów z guzami jelita cienkiego, tylko 22 z guzami trzustki, płuc 14, tylko 7 z guzami pierwotnymi zlokalizowanymi w odbytnicy. Dlatego ważnym byłoby zaprojektowanie badania z udziałem większej liczby chorych z uwzględnieniem innego miejsca pochodzenia guza pierwotnego. Trudno uwierzyć, że oktreotyd miałby działać tylko w guzach typu midgut, a w innych nie. Podobne badanie CLARINET udowadniające działanie antyproliferacyjne dla innego analogu SSA zostało niedawno opublikowane, dlatego należy się spodziewać podobnych wyników, co potwierdziłoby nasze obserwacje z codziennej praktyki klinicznej.
Z praktycznego więc punktu widzenia klinicysty, którzy leczy chorych z guzami neuroendokrynnymi, cennym byłoby przeprowadzenie badania według zasad medycyny opartej na faktach w nieczynnych hormonalnie guzach trzustki, płuc, innych lokalizacjach jelitowych, aby dogłębniej udowodnić działanie antyproliferacyjne oktreotydu. Wówczas będziemy mieć podstawę m.in. do rozmów z Narodowym Funduszem Zdrowia. Będziemy mogli powiedzieć, że mamy badanie III fazy, które udowadnia, że analog somatostatyny, jakim jest oktreotyd LAR, działa antyproliferacyjnie m.in. w guzach neuroendokrynnych trzustki, płuc itp. Dla nas byłoby to bardzo ważne.
