CAR-T w leczeniu guzów litych?
Są już pierwsze, obiecujące wyniki badań, w których wykorzystano komórki CAR-T oraz inne terapie oparte na komórkach T w terapii guzów litych. Żeby zastosować takie metody leczenia, potrzebne jest zwiększenie skuteczności komórek terapeutycznych i opracowanie bardziej zaawansowanych metod ukierunkowania antygenów, które pozwolą lepiej odróżniać nowotwory od zdrowych tkanek
Terapia z wykorzystaniem chimerycznych receptorów antygenowych (CAR) komórek T okazała się skuteczna w leczeniu nowotworów krwi — amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła już sześć produktów opartych na komórkach CAR-T do leczenia sześciu nowotworów hematologicznych.
W przypadku guzów litych skuteczność leczenia komórkami CAR-T była jednak ograniczona, a postęp „bardziej stopniowy”, powiedział dr Christian Hinrichs z Rutgers Cancer Institute w New Brunswick z New Jersey. Obecnie w Stanach Zjednoczonych nie ma zatwierdzonych terapii komórkami CAR-T w leczeniu guzów litych.
Dlaczego terapie wykorzystujące komórki CAR T są mniej skuteczne w leczeniu nowotworów litych?
— Być może największą przeszkodą jest możliwość identyfikacji i selektywnego oddziaływania na określone struktury molekularne w komórkach nowotworowych bez powodowania poważnej toksyczności na skutek uszkadzania zdrowych komórek, napisali Hinrichs i współautorzy w niedawnym przeglądzie opublikowanym w JAMA.
— Limfocyty CAR-T składają się z „komórek T genetycznie zmodyfikowanych w celu ekspresji syntetycznego receptora, który rozpoznaje białko powierzchniowe komórek nowotworowych — wyjaśnił Hinrichs. Jednak identyfikacja antygenów powierzchniowych komórek, które są wyłączne dla komórek guzów litych, była wyzwaniem.
Oznacza to, że terapie z wykorzystaniem komórek CAR-T ostatecznie wpływają zarówno na tkanki nowotworowe, jak i zdrowe. To utrudnia namierzenie i zniszczenie wszystkich komórek nowotworowych bez wywołania poważnej toksyczności w wyniku uszkodzenia zdrowych komórek. Do innych powszechnych przeszkód zalicza się trudności w penetracji gęstej macierzy zewnątrzkomórkowej guzów litych oraz konieczność pokonania inhibitorów w mikrośrodowisku guza.
Pierwsze badania dające obiecujące wyniki z zastosowaniem CAR-T w leczeniu guzów litych
Mimo wyzwań i powolnego postępu, w obszarze nowotworów litych i komórek CAR-T zaczęły pojawiać się obiecujące wyniki. Niedawno przeprowadzone badanie fazy 1-2 wykazało, że u 63% (17 z 27) pacjentów pediatrycznych z wcześniej intensywnie leczonym neuroblastomą uzyskano ogólną odpowiedź na eksperymentalną terapię komórkami CAR-T, GD2-CART01.
W niedawnym badaniu fazy 1 u 38 z 98 pacjentów z rakiem przewodu pokarmowego (39%) uzyskano częściową lub całkowitą odpowiedź po otrzymaniu eksperymentalnego leczenia komórkami CAR-T skierowanymi na Claudin18.2. Jednakże odpowiedzi były ogólnie krótkie i mogły być związane z chemioterapią podawaną przed infuzją komórek CAR-T.
W innym badaniu fazy 1 stwierdzono, że terapia komórkami CAR-T ukierunkowana na GPC3 przyniosła obiektywny wskaźnik odpowiedzi u połowy (12 z 24) intensywnie leczonych pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym, przy wskaźniku kontroli choroby wynoszącym prawie 91%.
Inne metody z wykorzystaniem komórek T
Oprócz terapii z wykorzystaniem komórek CAR-T, obiecujące wyniki w leczeniu nowotworów litych wykazały również inne metody leczenia oparte na komórkach, w tym dwie terapie z wykorzystaniem komórek T, niedawno zatwierdzone przez FDA.
W lutym ubiegłego roku FDA zatwierdziła terapię limfocytów naciekających guz (TIL) lifileucel (Amtagvi) w przypadku zaawansowanego czerniaka. W sierpniu agencja zatwierdziła terapię receptora komórek T (TCR) afamitresgene autoleucel w przypadku zaawansowanego mięsaka maziowego.
– Wskaźniki odpowiedzi na te terapie komórkowe wynoszą około 30%, ale już teraz istnieją wyraźne dane, że u niektórych pacjentów są one trwałe, co jest bardzo ekscytujące, ponieważ wcześniej leczeni pacjenci mają w rzeczywistości bardzo niewiele opcji leczenia – powiedziała dr Jennifer Brudno z Narodowego Instytutu Raka i współautorka przeglądu JAMA w podcaście czasopisma.
Wczesne testy kilku leków opartych na komórkach znajdują się obecnie w fazie badań klinicznych mających na celu leczenie szeregu nowotworów litych.
Hinrichs i współpracownicy wcześniej przedstawili wyniki badań klinicznych fazy 2 terapii TIL w przypadku nowotworów związanych z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym raka szyjki macicy, gardła i odbytu. Odpowiedzi wystąpiły u 5 z 18 pacjentek z rakiem szyjki macicy i u 2 z 11 pacjentek z nowotworami innymi niż szyjka macicy. — U dwóch pacjentek z rakiem szyjki macicy wystąpiły całkowite odpowiedzi, które utrzymują się przez lata po pojedynczej infuzji komórek — podkreślił ekspert.
Hinrichs brał również udział w badaniu fazy 1 genetycznie zmodyfikowanych komórek TCR-T ukierunkowanych na HPV E7 w przypadku nowotworów związanych z HPV. Zgłaszano odpowiedzi guza u 6 z 12 pacjentów, w tym u 4 z 8 z guzami opornymi na immunoterapię blokującą punkty kontrolne. Badanie fazy 2 jest obecnie otwarte w Rutgers Cancer Institute, podobnie jak wczesne badanie testujące nową terapię komórek TCR T ukierunkowaną na antygen Kita-Kyushu Lung Cancer Antigen-1 w leczeniu przerzutowego raka żołądka, płuc, piersi i szyjki macicy.
– Mimo obiecujących wyników, aby terapie oparte na komórkach CAR-T i innych komórkach okazały się skuteczne w walce z nowotworami litymi, musimy opracować więcej metod leczenia skierowanych przeciwko antygenom, które są obecne w większości lub wszystkich komórkach w nowotworze, ale nie w krytycznych zdrowych tkankach – powiedział Hinrichs.
– Ważne może okazać się również zwiększenie skuteczności komórek terapeutycznych i opracowanie bardziej zaawansowanych metod ukierunkowania antygenów, które pozwolą lepiej odróżniać nowotwory od zdrowych tkanek – podsumował ekspert.
