Czy inhibitory aromatazy są ekwiwalentne?
Autor: Izabela Żmijewska
Data: 31.01.2012
Rola estrogenu i ekspresja receptorowa raka piersi
Około 60–70% raków piersi wykazuje ekspresję receptora estrogenowego (ER) i/lub progesteronowego (PR). W hormonowrażliwych rakach piersi ER-dodatnich estrogen hamuje apoptozę komórek nowotworowych oraz pobudza ich proliferację, zwiększając ruchliwość nieprawidłowych komórek oraz stymulując angiogenezę czyli tworzenie nowych naczyń krwionośnych. Estrogen jest jednym z najsilniejszych czynników odpowiedzialnych za nasilenie progresji raka piersi.
Cel leczenia hormonalnego hormonalnie wrażliwego raka piersi i sposoby osiągnięcia celu
Nadrzędnym celem leczenia hormonoterapii hormonalnie wrażliwego raka piersi jest zahamowanie mitogennego wpływu estrogenów poprzez: zablokowanie połączenia estrogenu z receptorem estrogenowym, albo obniżenie poziomu estrogenów w surowicy i komórkach nowotworowych.
Zablokowanie połączenia estrogenu z receptorem estrogenowym jest możliwe dzięki lekom z grupy selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM), których głównym przedstawicielem
jest tamoksyfen, natomiast obniżenie poziomu estrogenów można osiągnąć za pomocą poniższych metod: ablacji jajników (owariektomia, kastracja radiologiczna), supresji jajników (stosując analogi LHRH) lub inhibitorów aromatazy nowej generacji (anastrozol, letrozol, eksemestan).
Wybór optymalnej metody leczenia zależy od stanu menopauzalnego chorej (okres przedmenopauzalny , pomenopauzalny) oraz stopnia ryzyka nawrotu choroby (grupy ryzyka).
Inhibitory aromatazy
W okresie przedmenopauzalnym 90% estrogenów u kobiet powstaje w komórkach ziarnistych jajnika pod wpływem kompleksu enzymatycznego, zwanego aromatazą.
U kobiet po menopauzie, po inwolucji jajników, aromataza odpowiedzialna za końcowy etap syntezy estrogenów występuje już tylko w tkance tłuszczowej, mięśniowej, wątrobie, skórze. Te właśnie tkanki
są głównym miejscem wytwarzania estrogenów. W okresie pomenopauzalnym większość estrogenów stanowi estron, który syntetyzowany jest z krążącego androstendionu, a resztę stanowi – estradiol, syntetyzowany z krążącego testosteronu.
Warto podkreślić, iż w komórkach nowotworowych (raka piersi) stężenie aromatazy, a zatem i estrogenów,
może być znacznie wyższe niż osiągane jest w surowicy i otaczających zdrowych tkankach.
Inhibitory aromatazy (AI) hamują aromatazę w zdrowych tkankach i narządach, ale również w komórkach raka piersi i w jego przerzutach. Inhibitory aromatazy hamując syntezę estrogenów (obniżają stężenie estrogenów w surowicy o ok. 98%), blokują proliferację komórek nowotworowych.
Na podstawie budowy cząsteczki i mechanizmu działania AI III generacji dzieli się na niesteroidowe,
(w sposób odwracalny wiążące się z aromatazą) oraz steroidowe(tworzące trwałe wiązania z tym enzymem).
Historia inhibitorów aromatazy – droga do terapii I rzutu (ryc.1)
Inhibitory aromatazy jako alternatywna wobec „złotego standardu” – tamoksyfenu
Wprowadzenie inhibitorów aromatazy (AI) jako alternatywnej terapii do tamoksyfenu w raku piersi, zmieniło światowe standardy terapeutyczne oraz wpłynęło na zmianę zaleceń algorytmów postępowania klinicznego.
Anastrozol – obecnie złoty standard leczenia wczesnego hormonowrażliwego raka piersi u kobiet po menopauzie . Wyniki analizy ATAC trial 100- month update.
Analiza wyników badania ATAC po okresie 100 miesięcy potwierdziła, że stosowanie anastrozolu jako terapii I rzutu stanowi obecnie złoty standard terapii u kobiet po menopauzie z hormonowrażliwym wczesnym rakiem piersi.
Anastrozol w porównianiu do tamoksyfenu znacząco (ATAC trial 100-month update):
- zmniejsza ryzyko nawrotów raka piersi o 24% (HR 0,76 [0,67-0,87]; p=0,0001)
- wydłuża czas przeżycia wolnego od choroby o 15% (HR 0,85 [0,76-0,94]; p=0,003)
- zmniejsza ryzyko wystąpienia przerzutów odległych o 16% (HR 0,84 [0,72-0,97]; p=0,022)
- zmniejsza ryzyko pojawienia się raka w drugiej piersi o 40% (HR 0,60 [0,42-0,85]; p=0,004).
Całkowita różnica wskaźnika nawrotu raka piersi dla anastrozolu w porównaniu do tamoksyfenu w analizie ATAC trial 100-month update, wzrosła z 2,8% (ocena po 5 latach terapii –ATAC 68 month) do 4,8% (po 4 latach od zakończenia terapii).
Rak piersi po menopauzie – algorytm hormonoterapii
Poniżej możliwości leczenia hormonalnego pacjentek z hormonozależnym rakiem piersi po menopauzie z uwzględnieniem stopnia zaawansowania choroby nowotworowej oraz czasu trwania poszczególnych terapii.
Należy pamiętać, iż wyboru optymalnej metody leczenia należy zawsze dokonywać po dokładnej analizie ryzyka i korzyści wynikających ze stosowania danego leku. Należy zatem rozważyć objawy uboczne leków w aspekcie chorób współistniejących u pacjentek oraz czynniki ekonomiczne różne w poszczególnych krajach świata. Na korzyść tamoksyfenu przemawiają znane odległe skutki podawania leku i mniej powikłań kostno-stawowych. Na korzyść inhibitorów aromatazy przemawiają lepsze wyniki przeżycia bezobjawowego, niższe ryzyko nawrotu choroby oraz mniejsza liczba powikłań zakrzepowo-zatorowych i przypadków wystąpienia raka endometrium.
Podsumowując:
Inhibitory aromatazy nie są ekwiwalentne, różnią się między sobą i warto te różnice zauważać, tak aby podejmując decyzję o terapii jak najlepiej dopasować inhibitor aromatazy do potrzeb pacjenta.
Opracowanie redakcyjne i konsultacja merytoryczna: dr n.med. Krzysztof Szewczyk Specjalista chirurgii ogólnej i chirurgii onkologicznej
Piśmiennictwo:
1. Niwińska A, Litwiniuk M. Hormonoterapia uzupełniająca raka piersi. Współczesna Onkologia (2007) vol. 11; 2 (82–88)
2. Skowronek J. Nowy inhibitor aromatazy (letrozol) w leczeniu zaawansowanego raka piersi. Współczesna Onkologia (1999) 4; 154–155
3. Kadri Altundag, Nuhad K. Ibrahimb. Aromatase Inhibitors in Breast Cancer: An Overview. The Oncologist 2006;11:553–562
4. Lisa E. Sokolowicz, William J. Gradishar. Implications of First-Line Adjuvant Treatment with Aromatase Inhibitors in Recurrent Metastatic Breast Cancer. Clinical Breast Cancer, Vol. 5, Suppl. 1, S24-S30, 2004
5. A Comparison of Letrozole and Tamoxifen in Postmenopausal Women with Early Breast Cancer. N Engl J Med 353;26; www.nejm.org; December 29, 2005
6. Paolo Morandi et al. The Role of Aromatase Inhibitors in the Adjuvant Treatment of Breast Carcinoma. CANCER October 1, 2004 / Volume 101 / Number 7
7. Conversations with clinical research leaders. Breast Cancer Update, BCU Surgeons 2005 Vol. 4 Issue 1
8. Patterns of care in medical Oncology. Breast Cancer Update 2008 Vol. 5 Issue 1
9. Conversations with clinical research leaders. Breast Cancer Update, BCU 2009 Vol. 8 Issue 1
10. A New Gold Standard in Early Breast Cancer as Arimidex(TM) (Anastrozole) Overtakes Tamoxifen, dostępny online: http://en.prnasia.com/pr/2006/12/07/06378511.shtml
11. Rose C et al. An open randomised trial of second-line endocrine therapy in advanced breast cancer. comparison of the aromatase inhibitors letrozole and anastrozole. Eur J Cancer 2003 Nov;39(16):2318-27
12. Howell A. Anastrozole: a new gold standard of hormonal treatment for breast cancer? Womens Health (Lond Engl). 2005 Nov;1(3):309-22.
13. Aromatase Inhibitors in Clinical Practice. FIRST-LINE ENDOCRINE THERAPY IN POSTMENOPAUSAL WOMEN. BCU 3 2001
14. Geisler J. Differences between the non-steroidal aromatase inhibitors anastrozole and letrozole – of clinical importance? British Journal of Cancer (2011) 104, 1059–1066
15. Letrozole Better than Anastrozole for Advanced Breast Cancer. dostępne online: http://www.cancerwatch.org/Letrozole-Better-than-Anastrozole-for-Advanced-Breast-Cancer-p11118.html
Około 60–70% raków piersi wykazuje ekspresję receptora estrogenowego (ER) i/lub progesteronowego (PR). W hormonowrażliwych rakach piersi ER-dodatnich estrogen hamuje apoptozę komórek nowotworowych oraz pobudza ich proliferację, zwiększając ruchliwość nieprawidłowych komórek oraz stymulując angiogenezę czyli tworzenie nowych naczyń krwionośnych. Estrogen jest jednym z najsilniejszych czynników odpowiedzialnych za nasilenie progresji raka piersi.
Cel leczenia hormonalnego hormonalnie wrażliwego raka piersi i sposoby osiągnięcia celu
Nadrzędnym celem leczenia hormonoterapii hormonalnie wrażliwego raka piersi jest zahamowanie mitogennego wpływu estrogenów poprzez: zablokowanie połączenia estrogenu z receptorem estrogenowym, albo obniżenie poziomu estrogenów w surowicy i komórkach nowotworowych.
Zablokowanie połączenia estrogenu z receptorem estrogenowym jest możliwe dzięki lekom z grupy selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM), których głównym przedstawicielem
jest tamoksyfen, natomiast obniżenie poziomu estrogenów można osiągnąć za pomocą poniższych metod: ablacji jajników (owariektomia, kastracja radiologiczna), supresji jajników (stosując analogi LHRH) lub inhibitorów aromatazy nowej generacji (anastrozol, letrozol, eksemestan).
Wybór optymalnej metody leczenia zależy od stanu menopauzalnego chorej (okres przedmenopauzalny , pomenopauzalny) oraz stopnia ryzyka nawrotu choroby (grupy ryzyka).
Inhibitory aromatazy
W okresie przedmenopauzalnym 90% estrogenów u kobiet powstaje w komórkach ziarnistych jajnika pod wpływem kompleksu enzymatycznego, zwanego aromatazą.
U kobiet po menopauzie, po inwolucji jajników, aromataza odpowiedzialna za końcowy etap syntezy estrogenów występuje już tylko w tkance tłuszczowej, mięśniowej, wątrobie, skórze. Te właśnie tkanki
są głównym miejscem wytwarzania estrogenów. W okresie pomenopauzalnym większość estrogenów stanowi estron, który syntetyzowany jest z krążącego androstendionu, a resztę stanowi – estradiol, syntetyzowany z krążącego testosteronu.
Warto podkreślić, iż w komórkach nowotworowych (raka piersi) stężenie aromatazy, a zatem i estrogenów,
może być znacznie wyższe niż osiągane jest w surowicy i otaczających zdrowych tkankach.
Inhibitory aromatazy (AI) hamują aromatazę w zdrowych tkankach i narządach, ale również w komórkach raka piersi i w jego przerzutach. Inhibitory aromatazy hamując syntezę estrogenów (obniżają stężenie estrogenów w surowicy o ok. 98%), blokują proliferację komórek nowotworowych.
Na podstawie budowy cząsteczki i mechanizmu działania AI III generacji dzieli się na niesteroidowe,
(w sposób odwracalny wiążące się z aromatazą) oraz steroidowe(tworzące trwałe wiązania z tym enzymem).
Historia inhibitorów aromatazy – droga do terapii I rzutu (ryc.1)
Inhibitory aromatazy jako alternatywna wobec „złotego standardu” – tamoksyfenu
Wprowadzenie inhibitorów aromatazy (AI) jako alternatywnej terapii do tamoksyfenu w raku piersi, zmieniło światowe standardy terapeutyczne oraz wpłynęło na zmianę zaleceń algorytmów postępowania klinicznego.
Anastrozol – obecnie złoty standard leczenia wczesnego hormonowrażliwego raka piersi u kobiet po menopauzie . Wyniki analizy ATAC trial 100- month update.
Analiza wyników badania ATAC po okresie 100 miesięcy potwierdziła, że stosowanie anastrozolu jako terapii I rzutu stanowi obecnie złoty standard terapii u kobiet po menopauzie z hormonowrażliwym wczesnym rakiem piersi.
Anastrozol w porównianiu do tamoksyfenu znacząco (ATAC trial 100-month update):
- zmniejsza ryzyko nawrotów raka piersi o 24% (HR 0,76 [0,67-0,87]; p=0,0001)
- wydłuża czas przeżycia wolnego od choroby o 15% (HR 0,85 [0,76-0,94]; p=0,003)
- zmniejsza ryzyko wystąpienia przerzutów odległych o 16% (HR 0,84 [0,72-0,97]; p=0,022)
- zmniejsza ryzyko pojawienia się raka w drugiej piersi o 40% (HR 0,60 [0,42-0,85]; p=0,004).
Całkowita różnica wskaźnika nawrotu raka piersi dla anastrozolu w porównaniu do tamoksyfenu w analizie ATAC trial 100-month update, wzrosła z 2,8% (ocena po 5 latach terapii –ATAC 68 month) do 4,8% (po 4 latach od zakończenia terapii).
Rak piersi po menopauzie – algorytm hormonoterapii
Poniżej możliwości leczenia hormonalnego pacjentek z hormonozależnym rakiem piersi po menopauzie z uwzględnieniem stopnia zaawansowania choroby nowotworowej oraz czasu trwania poszczególnych terapii.
Należy pamiętać, iż wyboru optymalnej metody leczenia należy zawsze dokonywać po dokładnej analizie ryzyka i korzyści wynikających ze stosowania danego leku. Należy zatem rozważyć objawy uboczne leków w aspekcie chorób współistniejących u pacjentek oraz czynniki ekonomiczne różne w poszczególnych krajach świata. Na korzyść tamoksyfenu przemawiają znane odległe skutki podawania leku i mniej powikłań kostno-stawowych. Na korzyść inhibitorów aromatazy przemawiają lepsze wyniki przeżycia bezobjawowego, niższe ryzyko nawrotu choroby oraz mniejsza liczba powikłań zakrzepowo-zatorowych i przypadków wystąpienia raka endometrium.
Podsumowując:
Inhibitory aromatazy nie są ekwiwalentne, różnią się między sobą i warto te różnice zauważać, tak aby podejmując decyzję o terapii jak najlepiej dopasować inhibitor aromatazy do potrzeb pacjenta.
Opracowanie redakcyjne i konsultacja merytoryczna: dr n.med. Krzysztof Szewczyk Specjalista chirurgii ogólnej i chirurgii onkologicznej
Piśmiennictwo:
1. Niwińska A, Litwiniuk M. Hormonoterapia uzupełniająca raka piersi. Współczesna Onkologia (2007) vol. 11; 2 (82–88)
2. Skowronek J. Nowy inhibitor aromatazy (letrozol) w leczeniu zaawansowanego raka piersi. Współczesna Onkologia (1999) 4; 154–155
3. Kadri Altundag, Nuhad K. Ibrahimb. Aromatase Inhibitors in Breast Cancer: An Overview. The Oncologist 2006;11:553–562
4. Lisa E. Sokolowicz, William J. Gradishar. Implications of First-Line Adjuvant Treatment with Aromatase Inhibitors in Recurrent Metastatic Breast Cancer. Clinical Breast Cancer, Vol. 5, Suppl. 1, S24-S30, 2004
5. A Comparison of Letrozole and Tamoxifen in Postmenopausal Women with Early Breast Cancer. N Engl J Med 353;26; www.nejm.org; December 29, 2005
6. Paolo Morandi et al. The Role of Aromatase Inhibitors in the Adjuvant Treatment of Breast Carcinoma. CANCER October 1, 2004 / Volume 101 / Number 7
7. Conversations with clinical research leaders. Breast Cancer Update, BCU Surgeons 2005 Vol. 4 Issue 1
8. Patterns of care in medical Oncology. Breast Cancer Update 2008 Vol. 5 Issue 1
9. Conversations with clinical research leaders. Breast Cancer Update, BCU 2009 Vol. 8 Issue 1
10. A New Gold Standard in Early Breast Cancer as Arimidex(TM) (Anastrozole) Overtakes Tamoxifen, dostępny online: http://en.prnasia.com/pr/2006/12/07/06378511.shtml
11. Rose C et al. An open randomised trial of second-line endocrine therapy in advanced breast cancer. comparison of the aromatase inhibitors letrozole and anastrozole. Eur J Cancer 2003 Nov;39(16):2318-27
12. Howell A. Anastrozole: a new gold standard of hormonal treatment for breast cancer? Womens Health (Lond Engl). 2005 Nov;1(3):309-22.
13. Aromatase Inhibitors in Clinical Practice. FIRST-LINE ENDOCRINE THERAPY IN POSTMENOPAUSAL WOMEN. BCU 3 2001
14. Geisler J. Differences between the non-steroidal aromatase inhibitors anastrozole and letrozole – of clinical importance? British Journal of Cancer (2011) 104, 1059–1066
15. Letrozole Better than Anastrozole for Advanced Breast Cancer. dostępne online: http://www.cancerwatch.org/Letrozole-Better-than-Anastrozole-for-Advanced-Breast-Cancer-p11118.html
