Czy mutacje BRCA1 i XPG mogą mieć wpływ na wyniki leczenia trabektedyną i liposomalną pegylowaną doksorubicyną?
Autor: Katarzyna Bakalarska
Data: 08.07.2015
Źródło: Monk BJ et al. „Effect of BRCA1 and XPG mutations on treatment response to trabectedin and pegylated liposomal doxorubicin in patients with advanced ovarian cancer: exploratory analysis of the phase 3 OVA-301 study” Annals of Oncology 26: 914–920, 2015.
Trabektedyna wiąże się z mniejszym rowkiem nici DNA i wywiera efekt przeciwnowotworowy poprzez wpływ na interakcje z czynnikami transkrypcyjnymi i białkami naprawy DNA. Ponadto wpływa na mikrośrodowisko nowotworu oddziałując z monocytami i makrofagami związanymi z guzem.
W połączeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (PLD - pegylated liposomal doxorubicin) może powodować przerwanie obu nici łańcucha DNA co dalej wpływa na zaburzenia cyklu komórkowego i śmierć komórki nowotworowej. Takie połączenie jest zarejestrowane w leczeniu nawrotowego, wrażliwego na cisplatynę raka jajnika. W prezentowanej pracy oceniano wpływ obecności mutacji BRCA1 i XPG na wyniki leczenia trabektedyną i PLD w badaniu ET743-OVA-301.
Badanie ET743-OVA-301 wykazało skuteczność zastosowania trabektedyny i PLD w leczeniu nawrotowego raka jajnika. Naprawą przerwanej w wyniku leczenia tymi lekami nici DNA zajmuje się system naprawy przez wycięcie nukleotydu sprzężony z transkrypcją (TC-NER – transcription-coupled nucleotide excision repair), którego komponentem jest produkt genu XPG. Działający TC-NER powoduje powstanie formy T-DNA, która indukuje liczne dalsze pęknięcia nici DNA. Mutacje XPG sprawiają, że system jest nieaktywny i tym samym obserwuje się mniejszą skuteczność trabektedyny. BRCA1 bierze udział w naprawie DNA, a jego mutacje wiążą się z lepszą odpowiedzią na leki. W badaniu określono status genów BRCA1 i XPG u 264 kobiet z nawrotowym rakiem jajnika. Chore były losowo przydzielone do grupy leczonej trabektedyną w dawce 1,1mg/m2 iv co 3 tygodnie i PLD w dawce 30mg/m2 iv co 3 tygodnie (n=135) oraz grupy otrzymującej PLD w dawce 50mg/m2 iv co 4 tyg (n=129).
Mutację BRCA1 stwierdzono u 41 kobiet z 264 (16%) – u 24 z grupy trabektedyny i PLD oraz u 17 z grupy PLD. Mutację XPG stwierdzono u 17 chorych (6%) – u 8 z grupy trabektedyny i PLD oraz u 9 z grupy PLD. Wyższy odsetek odpowiedzi (RR – response rate) stwierdzono u chorych z mutacją BRCA1 (20/41; 49%) w porównaniu z chorymi z dzikim typem mutacji (62/223; 28%). W grupie chorych z mutacją BRCA1 dłuższe przeżycie całkowite (OS – overall survival) i przeżycie wolne od progresji (PFS – progression-free survival) stwierdzono w grupie leczonej trabektedyną i PLD w porównaniu do samodzielnego podawania PLD – mediana PFS 13,5 miesiąca vs 5,5 miesiąca, p=0,0002; mediana OS 23,8 miesiąca vs 12,5 miesiąca; p=0,0086. W grupie chorych z dzikim typem mutacji BRCA1 nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w zakresie OS. Nie stwierdzono różnic pomiędzy oboma sposobami leczenia u chorych z mutacją w genie XPG w zakresie OS i PFS. W grupie chorych z mutacja XPG leczonych trabektedyną i PLD istnieje tendencja do krótszych PFS (mediana PFS 1,9 miesiąca vs 7,5 miesiąca; p=0,1666) i OS (mediana OS 14,5 miesiąca vs 20,7 miesiąca; p=0,1774) w porównaniu do chorych z dzikim typem XPG.
Podsumowując – chore z nawrotowym rakiem jajnika i obecnością mutacji BRCA1 otrzymujące leczenie trabektedyną i PLD mają lepsze wyniki leczenia w porównaniu z samodzielną terapią PLD. Status BRCA1 powinien być brany pod uwagę w interpretacji wyników badań klinicznych ze względu na istotne nasilenie efektu niektórych leków przeciwnowotworowych. Status XPG może być traktowany jako biomarker gorszej odpowiedzi na leczenie w tej grupie chorych.
Badanie ET743-OVA-301 wykazało skuteczność zastosowania trabektedyny i PLD w leczeniu nawrotowego raka jajnika. Naprawą przerwanej w wyniku leczenia tymi lekami nici DNA zajmuje się system naprawy przez wycięcie nukleotydu sprzężony z transkrypcją (TC-NER – transcription-coupled nucleotide excision repair), którego komponentem jest produkt genu XPG. Działający TC-NER powoduje powstanie formy T-DNA, która indukuje liczne dalsze pęknięcia nici DNA. Mutacje XPG sprawiają, że system jest nieaktywny i tym samym obserwuje się mniejszą skuteczność trabektedyny. BRCA1 bierze udział w naprawie DNA, a jego mutacje wiążą się z lepszą odpowiedzią na leki. W badaniu określono status genów BRCA1 i XPG u 264 kobiet z nawrotowym rakiem jajnika. Chore były losowo przydzielone do grupy leczonej trabektedyną w dawce 1,1mg/m2 iv co 3 tygodnie i PLD w dawce 30mg/m2 iv co 3 tygodnie (n=135) oraz grupy otrzymującej PLD w dawce 50mg/m2 iv co 4 tyg (n=129).
Mutację BRCA1 stwierdzono u 41 kobiet z 264 (16%) – u 24 z grupy trabektedyny i PLD oraz u 17 z grupy PLD. Mutację XPG stwierdzono u 17 chorych (6%) – u 8 z grupy trabektedyny i PLD oraz u 9 z grupy PLD. Wyższy odsetek odpowiedzi (RR – response rate) stwierdzono u chorych z mutacją BRCA1 (20/41; 49%) w porównaniu z chorymi z dzikim typem mutacji (62/223; 28%). W grupie chorych z mutacją BRCA1 dłuższe przeżycie całkowite (OS – overall survival) i przeżycie wolne od progresji (PFS – progression-free survival) stwierdzono w grupie leczonej trabektedyną i PLD w porównaniu do samodzielnego podawania PLD – mediana PFS 13,5 miesiąca vs 5,5 miesiąca, p=0,0002; mediana OS 23,8 miesiąca vs 12,5 miesiąca; p=0,0086. W grupie chorych z dzikim typem mutacji BRCA1 nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w zakresie OS. Nie stwierdzono różnic pomiędzy oboma sposobami leczenia u chorych z mutacją w genie XPG w zakresie OS i PFS. W grupie chorych z mutacja XPG leczonych trabektedyną i PLD istnieje tendencja do krótszych PFS (mediana PFS 1,9 miesiąca vs 7,5 miesiąca; p=0,1666) i OS (mediana OS 14,5 miesiąca vs 20,7 miesiąca; p=0,1774) w porównaniu do chorych z dzikim typem XPG.
Podsumowując – chore z nawrotowym rakiem jajnika i obecnością mutacji BRCA1 otrzymujące leczenie trabektedyną i PLD mają lepsze wyniki leczenia w porównaniu z samodzielną terapią PLD. Status BRCA1 powinien być brany pod uwagę w interpretacji wyników badań klinicznych ze względu na istotne nasilenie efektu niektórych leków przeciwnowotworowych. Status XPG może być traktowany jako biomarker gorszej odpowiedzi na leczenie w tej grupie chorych.
