Dabrafenib i trametynib zarejestrowane do leczenia czerniaka
Autor: Dr Mackiewicz
Data: 30.05.2013
Źródło: www.fda.gov
Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (U.S. Food & Drug Administration) zarejestrowała dabrafenib (Tafinalar) oraz trametynib (Mekinist) stosowane w monoterapii do leczenia chorych na nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją w genie BRAF.
Oba dopuszczone do obrotu leki stosowane są doustnie i wraz z nimi zarejestrowano test THxID służący do oceny mutacji w genie BRAF (V600E lub V600K).
Dabrafenib (GlaxoSmithKline) jest selektywnym inhibitorem kinazy BRAF i jest zarejestrowany u chorych z potwierdzoną mutacją BRAF V600E. Trametynib (GlaxoSmithKline), natomiast jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem kinazy MEK 1/2, który został zatwierdzony do leczenia chorych z mutacją BRAF V600E lub V600K.
Dabrafenib został zarejestrowany na podstawie wyników badania III fazy (BREAK-3) Do badania zakwalifikowano chorych na przerzutowego czerniaka, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia z powodu choroby przerzutowej. W jednym ramieniu badania chorzy otrzymywali doustnie dabrafenib w drugim dakarbazynę (DTIC). Odsetek obiektywnych odpowiedzi klinicznych po zastosowanym leczeniu był wyższy w grupie otrzymującej lek badany – 53% vs 19%. Leczenie dabrafenibem wiązało się również z dłuższą medianą przeżycia wolnego od progresji (PFS – progression free survival) – 5.1 vs 2.7 months (HR 0.30; 95% CI: 0.18-0.53; p<0.0001). Na ocenę mediany całkowitego przeżycia chorych (OS – overall survival) było zbyt wcześnie w momencie prezentacji wyników. Do najczęściej występujących działań niepożądanych związanych z leczeniem dabrafenibem należały: nadmierne rogowacenie skóry, bóle głowy, gorączka, bóle stawów i brodawczaki skóry. Ciężkie zdarzenia niepożądane obejmowały głównie: gorączkę, raki skóry oraz nowe pierwotne czerniaki.
Trametynib został zarejestrowany na podstawie wyników badania III fazy (METRIC) przeprowadzonego u chorych na zaawansowanego czerniak. Zakwalifikowani chorzy otrzymywali trametynib lub paklitaksel/dakarbazynę. Odsetek obiektywnych odpowiedzi klinicznych po zastosowanej terapii był wyższy w grupie leczonej trametynibem – 24% vs 7%. W grupie eksperymentalnej również obserwowano dłuższą medianę PFS – 4,8 vs 1,4 miesięcy (HR 0.44; 95% CI: 0.31-0.64; p<0.0001). 6-miesięczne przeżycie chorych w grupie leczonej trametynibem obserwowano częściej niż u badanych otrzymujących chemioterapię – 81% vs 67% (HR 0.53; 95% CI 0.30-0.94, p<0.01). Do najczęstszych działań niepożądanych obserwowanych u chorych leczonych trametynibem należały: wysypka, biegunka, obrzęki, nadciśnienie tętnicze oraz zmęczenie.
Obecnie toczy się badanie 3 fazy (COMBI-AD) oceniające skuteczność skojarzenia dabrafenibu z trametynibem w porównaniu do terapii wemurafenibem (BRAF inhibitor – zarejestrowany w EU i USA) u chorych na zaawansowanego czerniaka z mutacja w genie BRAF V600E/K. W badaniu 2 fazy efektywność terapii skojarzonej w porównaniu do leczenia samym dabrafenibem była wyższa. Odsetek obiektywnych odpowiedzi klinicznych w grupie otrzymującej oba leki (76 vs 54%; p=0.03). Również mediana PFS była dłuższa w grupie leczonej dabrafenibem z trametinibem – 9.4 vs 5.8 miesięcy; HR 0.39; 95%CI 0.25-0.62; p<0.001. Rak płaskonabłonkowy skóry, który jest typowym powikłaniem występującym po zastosowaniu inhibitorów BRAF występował znacznie rzadziej u chorych otrzymujących terapię skojarzoną (7% dabrafenib plus trametinib vs 19% dabrafenib). Aczkolwiek u chorych leczonych dwoma lekami częściej występowała gorączka – 71% vs 26%.
Dabrafenib (GlaxoSmithKline) jest selektywnym inhibitorem kinazy BRAF i jest zarejestrowany u chorych z potwierdzoną mutacją BRAF V600E. Trametynib (GlaxoSmithKline), natomiast jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem kinazy MEK 1/2, który został zatwierdzony do leczenia chorych z mutacją BRAF V600E lub V600K.
Dabrafenib został zarejestrowany na podstawie wyników badania III fazy (BREAK-3) Do badania zakwalifikowano chorych na przerzutowego czerniaka, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia z powodu choroby przerzutowej. W jednym ramieniu badania chorzy otrzymywali doustnie dabrafenib w drugim dakarbazynę (DTIC). Odsetek obiektywnych odpowiedzi klinicznych po zastosowanym leczeniu był wyższy w grupie otrzymującej lek badany – 53% vs 19%. Leczenie dabrafenibem wiązało się również z dłuższą medianą przeżycia wolnego od progresji (PFS – progression free survival) – 5.1 vs 2.7 months (HR 0.30; 95% CI: 0.18-0.53; p<0.0001). Na ocenę mediany całkowitego przeżycia chorych (OS – overall survival) było zbyt wcześnie w momencie prezentacji wyników. Do najczęściej występujących działań niepożądanych związanych z leczeniem dabrafenibem należały: nadmierne rogowacenie skóry, bóle głowy, gorączka, bóle stawów i brodawczaki skóry. Ciężkie zdarzenia niepożądane obejmowały głównie: gorączkę, raki skóry oraz nowe pierwotne czerniaki.
Trametynib został zarejestrowany na podstawie wyników badania III fazy (METRIC) przeprowadzonego u chorych na zaawansowanego czerniak. Zakwalifikowani chorzy otrzymywali trametynib lub paklitaksel/dakarbazynę. Odsetek obiektywnych odpowiedzi klinicznych po zastosowanej terapii był wyższy w grupie leczonej trametynibem – 24% vs 7%. W grupie eksperymentalnej również obserwowano dłuższą medianę PFS – 4,8 vs 1,4 miesięcy (HR 0.44; 95% CI: 0.31-0.64; p<0.0001). 6-miesięczne przeżycie chorych w grupie leczonej trametynibem obserwowano częściej niż u badanych otrzymujących chemioterapię – 81% vs 67% (HR 0.53; 95% CI 0.30-0.94, p<0.01). Do najczęstszych działań niepożądanych obserwowanych u chorych leczonych trametynibem należały: wysypka, biegunka, obrzęki, nadciśnienie tętnicze oraz zmęczenie.
Obecnie toczy się badanie 3 fazy (COMBI-AD) oceniające skuteczność skojarzenia dabrafenibu z trametynibem w porównaniu do terapii wemurafenibem (BRAF inhibitor – zarejestrowany w EU i USA) u chorych na zaawansowanego czerniaka z mutacja w genie BRAF V600E/K. W badaniu 2 fazy efektywność terapii skojarzonej w porównaniu do leczenia samym dabrafenibem była wyższa. Odsetek obiektywnych odpowiedzi klinicznych w grupie otrzymującej oba leki (76 vs 54%; p=0.03). Również mediana PFS była dłuższa w grupie leczonej dabrafenibem z trametinibem – 9.4 vs 5.8 miesięcy; HR 0.39; 95%CI 0.25-0.62; p<0.001. Rak płaskonabłonkowy skóry, który jest typowym powikłaniem występującym po zastosowaniu inhibitorów BRAF występował znacznie rzadziej u chorych otrzymujących terapię skojarzoną (7% dabrafenib plus trametinib vs 19% dabrafenib). Aczkolwiek u chorych leczonych dwoma lekami częściej występowała gorączka – 71% vs 26%.
