Dasatynib a limfocytoza u chorych na przewlekłą białaczkę szpikową
Autor: Aleksandra Lang
Data: 12.04.2016
Źródło: http://www.cancernetwork.com
Wyniki najnowszego badania pokazują, że u chorych na przewlekłą białaczkę szpikową (chronic myeloid leukemia, CML), wykazujących oporność lub nietolerancję imatynibu, leczonych inhibitorem kinazy tyrozynowej (tyrosine kinase inhibitor, TKI) dasatynibem często dochodzi do limfocytozy, która w wielu wypadkach wiąże się z poprawą odsetka odpowiedzi i wydłużeniem przeżycia.
Dasatynib wykazuje działanie immunosupresyjne, które prawdopodobnie obejmuje hamowanie proliferacji limfocytów. W związku z tym pewnym zaskoczeniem dla badaczy było wykrycie klonalnej ekspansji cytotoksycznych limfocytów T lub naturalnych zabójców (natural killer, NK) po rozpoczęciu leczenia dasatynibem chorych na CML, uczestniczących w małym badaniu klinicznym, dlatego kolejnym celem badaczy było rozszerzenie obserwacji dotyczących limfocytozy u 1402 chorych na CML leczonych dasatynibem, uczestniczących w 3 dużych badaniach klinicznych.
Limfocytozę odnotowano łącznie u 32% do 35% chorych, a u 52% do 77% chorych stan ten utrzymywał się co najmniej 12 miesięcy. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia dasatynibem do rozpoznania limfocytozy wynosiła 3 do 5 miesięcy. Odsetek chorych z limfocytozą był podobny, niezależnie od dawki i schematu podawania dasatynibu, przy czym wyraźnie większy niż u chorych leczonych imatynibem: tylko 8% chorych leczonych imatynibem w jednym z 3 badań (DASISION) wykazywało obecność limfocytozy, a autorzy odnotowali też, że prawie zawsze limfocytoza miała w tej grupie charakter przejściowy. Limfocytoza wiązała się z większym odsetkiem całkowitych odpowiedzi cytogenetycznych (complete cytogenetic response, CCyR) w porównaniu z chorymi bez limfocytozy we wszystkich fazach CML, w tym u chorych z nowo rozpoznaną fazą przewlekłą (p=0,0166), opornością/nietolerancją imatynibu (p=0,0011), fazą akceleracji CML (p=0,0004) oraz CML w fazie blastycznej (p=0,0030). W grupie chorych z nowo rozpoznaną CML z opornością na imatynib lub nietolerancja tego leku większe odpowiedzi molekularne były także częstsze u chorych z limfocytozą. W badaniu z najdłuższym okresem obserwacji (CA180-034, 7 lat) u chorych z limfocytozą wykazano dłuższe przeżycie wolne od progresji choroby (progression-free survival, PFS) (p=0,0119) oraz przeżycie całkowite (overall survival, OS) (p=0,0349). Autorzy odnotowali też, że krzywe przeżycia rozdzielają się około 2 lat po rozpoczęciu leczenia. Podsumowując, u chorych z nowo rozpoznaną fazą przewlekłą CML i z jednoczesną limfocytozą odnotowano wydłużenie PFS i OS, jednak po 5 latach obserwacji różnice te nie były istotne statystycznie. Wysięk w opłucnej, który jest istotnym działaniem niepożądanym dasatynibu wykazano również częściej u chorych z limfocytozą, a różnice w grupie chorych w fazie akceleracji były statystycznie istotne.
Badacze podsumowali, że mechanizm wywoływania obserwowanych zmian przez dasatynib nie są jasne. Dotychczas nie obserwowano limfocytozy u chorych na CML leczonych innymi lekami z grupy TKI, jednak obserwowane zmiany potwierdzono już przekonująco w badaniu klinicznym z randomizacją, porównującym dasatynib z imatynibem u chorych w fazie przewlekłej CML.
Limfocytozę odnotowano łącznie u 32% do 35% chorych, a u 52% do 77% chorych stan ten utrzymywał się co najmniej 12 miesięcy. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia dasatynibem do rozpoznania limfocytozy wynosiła 3 do 5 miesięcy. Odsetek chorych z limfocytozą był podobny, niezależnie od dawki i schematu podawania dasatynibu, przy czym wyraźnie większy niż u chorych leczonych imatynibem: tylko 8% chorych leczonych imatynibem w jednym z 3 badań (DASISION) wykazywało obecność limfocytozy, a autorzy odnotowali też, że prawie zawsze limfocytoza miała w tej grupie charakter przejściowy. Limfocytoza wiązała się z większym odsetkiem całkowitych odpowiedzi cytogenetycznych (complete cytogenetic response, CCyR) w porównaniu z chorymi bez limfocytozy we wszystkich fazach CML, w tym u chorych z nowo rozpoznaną fazą przewlekłą (p=0,0166), opornością/nietolerancją imatynibu (p=0,0011), fazą akceleracji CML (p=0,0004) oraz CML w fazie blastycznej (p=0,0030). W grupie chorych z nowo rozpoznaną CML z opornością na imatynib lub nietolerancja tego leku większe odpowiedzi molekularne były także częstsze u chorych z limfocytozą. W badaniu z najdłuższym okresem obserwacji (CA180-034, 7 lat) u chorych z limfocytozą wykazano dłuższe przeżycie wolne od progresji choroby (progression-free survival, PFS) (p=0,0119) oraz przeżycie całkowite (overall survival, OS) (p=0,0349). Autorzy odnotowali też, że krzywe przeżycia rozdzielają się około 2 lat po rozpoczęciu leczenia. Podsumowując, u chorych z nowo rozpoznaną fazą przewlekłą CML i z jednoczesną limfocytozą odnotowano wydłużenie PFS i OS, jednak po 5 latach obserwacji różnice te nie były istotne statystycznie. Wysięk w opłucnej, który jest istotnym działaniem niepożądanym dasatynibu wykazano również częściej u chorych z limfocytozą, a różnice w grupie chorych w fazie akceleracji były statystycznie istotne.
Badacze podsumowali, że mechanizm wywoływania obserwowanych zmian przez dasatynib nie są jasne. Dotychczas nie obserwowano limfocytozy u chorych na CML leczonych innymi lekami z grupy TKI, jednak obserwowane zmiany potwierdzono już przekonująco w badaniu klinicznym z randomizacją, porównującym dasatynib z imatynibem u chorych w fazie przewlekłej CML.
