Dlaczego u niektórych chorych na raka nie sprawdza się immunoterapia?

Najnowsze badania wykazują, że immunoterapia daje gorsze wyniki w zakresie przeżycia u pacjentów chorych na nowotwory, u których występuje ludzki antygen leukocytarny w odmianie I (HLA I) wiążącej się z szerokim zakresem peptydów.

Ludzki antygen leukocytarny (HLA) jest częścią naszego układu odpornościowego. Odpowiada on za kodowanie białek powierzchniowych komórek, które odgrywają istotną rolę w generowaniu odpowiedzi immunologicznej, a kontrolę nad nim sprawują geny znajdujące się na ludzkim chromosomie 6.

Geny HLA są wysoce polimorficzne, z licznymi odmianami alleli, dzięki czemu poprawiają reakcje odpornościowe organizmu. Geny HLA-I określają odpowiedź immunologiczną organizmu człowieka na patogeny i nowotwory, a ich główna funkcja polega na przedstawianiu układowi odpornościowemu antygenów peptydowych do zniszczenia. Wiadomo, że niektóre z alleli HLA-I zalicza się do generalistów, co oznacza, że mogą one wiązać większy zakres peptydów niż inne allele, co potencjalnie pozwala im zwalczać wiele chorób wirusowych.

W jaki sposób układ odpornościowy reaguje na nowotwory?
Naukowcy korzystający ze wsparcia finansowanych przez UE projektów resistance evolution oraz HCEMM odkryli, że w przypadku pacjentów cierpiących na nowotwory, u których występują allele HLA-I, wiążące się ze znaczną liczbą peptydów, rokowania po zahamowaniu immunologicznych punktów kontroli są znacznie gorsze. Wyniki przeprowadzonych przez nich badań opublikowano w czasopiśmie „Nature Cancer”.

– W poprzednich badaniach wykazaliśmy, że generaliści umożliwiają układowi odpornościowemu rozpoznawanie i niszczenie większej liczby patogenów. Fakt ten można wyjaśnić niskim podobieństwem białek ludzkich i związanych z nimi patogenów. Oznacza to, że generaliści niepotrzebnie przedstawiają więcej własnych struktur białkowych – układ odpornościowy może z łatwością odróżnić patogeny od komórek ludzkich. Podsumowując, w przypadku generalisty, jakim jest HLA, liczba cząsteczek przeważa nad przedstawieniem peptydu, a dzieje się to kosztem jakości, co sprawia, że guzy są rozpoznawane przez taki układ odpornościowy w sposób niepoprawny – zauważa w komunikacie prasowym umieszczonym w serwisie ecancer główny autor badania dr Máté Manczinger z Biologicznego Ośrodka Badawczego na Węgrzech.

Hamowanie immunologicznych punktów kontroli

Białka kontrolne odpowiadają za „nadzór" nad odpowiedzią immunologiczną i powstrzymują jej natężenie, by w ten sposób chronić zdrowe komórki organizmu. Czasami, gdy białka znajdujące się na powierzchni komórek układu odpornościowego, limfocytów T, łączą się z białkiem partnerskim na komórkach nowotworowych, wysyłają do limfocytu T sygnał wyłączający, który powstrzymuje limfocyty przed zabiciem komórek rakowych. Leki immunoterapeutyczne, tak zwane inhibitory punktów kontroli, zapobiegają łączeniu się białek kontrolnych z ich białkami partnerskimi. W takim przypadku sygnał wyłączający nie trafia do limfocytu T, więc komórka ta może zabić komórki rakowe.

Niestety, wielu pacjentów z nowotworami nie odpowiada na immunoterapię, dlatego tak istotne jest wskazanie biomarkerów pozwalających przewidywać, którzy pacjenci odniosą korzyść z tej formy leczenia. – Pozornie oczywiste wydawało się, że generaliści będą skuteczniej rozpoznawać nowotwory, ponieważ lepiej łączą się ze zmutowanymi białkowymi fragmentami komórek rakowych i lepiej je przedstawiają. Wyniki badań pokazały, że jest inaczej. Skupiliśmy się na pacjentach leczonych immunoterapią w postaci inhibitorów punktów kontroli. Wykazaliśmy, że choć generaliści z większym prawdopodobieństwem przedstawiają zmutowane peptydy rakowe układowi odpornościowemu, to pacjentów, u których występują generalistyczne odmiany antygenu HLA, cechuje gorsza przeżywalność – zauważa dr Manczinger.

Wynika to z faktu, że generaliści nie są selektywni, więc prezentują układowi odpornościowemu peptydy własne na równi ze zmutowanymi odmianami peptydów rakowych. Ponieważ układ odpornościowy nie może ich odróżnić, uznaje komórki rakowe za zdrowe. Kolejnym krokiem badań wspieranych z projektów resistance evolution (Bacterial evolution of hypersensitivity and resistance against antimicrobial peptides) oraz HCEMM (Establishing the Hungarian Center of Excellence for Molecular Medicine in partnership with EMBL) jest „zbadanie, czy u osób z antygenem HLA w postaci generalistycznej występuje predyspozycja do zapadalności na różne odmiany nowotworów”.