FDA zarejestrowała dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem do leczenia dzieci z glejakiem

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zarejestrowała dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem do stosowania u dzieci rocznych i starszych z glejakiem o niskim stopniu złośliwości z mutacją BRAF V600E, wymagających leczenia systemowego.

Skuteczność terapii oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym CDRB436G2201 (NCT02684058), z udziałem pacjentów z glejakiem o niskim stopniu złośliwości (stopień 1 i 2 według WHO) wymagających pierwszej linii leczenia systemowego. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem lub karboplatynę w skojarzeniu z winkrystyną. Status mutacji BRAF oznaczano prospektywnie lokalnie lub w centralnym laboratorium. Przeprowadzono również retrospektywne oznaczanie statusu mutacji w dostępnych próbkach guza w laboratorium centralnym. Pacjenci otrzymywali dabrafenib i trametynib w dawkach dostosowanych do wieku i masy ciała tak długo, jak odnosili korzyści z leczenia lub do wystąpienia nieakceptowanej toksyczności. Karboplatynę i winkrystynę podawano w dawce odpowiednio 175 mg/mkw. i 1,5 mg/mkw. (0,05 mg/kg u pacjentów o masie ciała <12 kg) w jednym 10-tygodniowym cyklu terapii indukcyjnej, a następnie przez osiem 6-tygodnowych cykli leczenia podtrzymującego.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) oceniany niezależnie na podstawie kryteriów RANO dla glejaków o niskim stopniu złośliwości (2017). Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i przeżycie całkowite (OS). Pierwotną analizę przeprowadzono po ukończeniu przez wszystkich pacjentów co najmniej 32 tygodni terapii.

Łącznie 110 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej dabrafenib z trametynibem (n = 73) lub karboplatynę z winkrystyną (n = 37). ORR wyniósł 46,6% (95% CI 34,8; 58,6) w grupie otrzymującej dabrafenib z trametynibem i 10,8% (95% CI 3,0; 25,4) w grupie otrzymującej karboplatynę z winkrystyną (p <0,001). Czas trwania odpowiedzi wynosił 23,7 miesiąca (95% CI 14,5, nie do oszacowania) w grupie otrzymującej dabrafenib z trametynibem, natomiast w grupie otrzymującej karboplatynę z winkrystyną był niemożliwy do oszacowania (95% CI 6,6, nie do oszacowania). PFS wyniosło odpowiednio 20,1 miesiąca (95% CI 12,8; nie do oszacowania) i 7,4 miesiąca (95% CI 3,6; 11,8) ze współczynnikiem ryzyka 0,31 (95% CI 0,17; 0,55; p <0,001). W czasie pośredniej analizy OS przeprowadzonej po ukończeniu przez wszystkich pacjentów co najmniej 32 tygodni terapii lub wcześniejszym zakończeniu udziału w badaniu odnotowano jeden zgon w ramieniu z karboplatyną i winkrystyną. Wyniki OS w czasie analizy pośredniej nie osiągnęły istotności statystycznej.

W całej populacji pacjentów pediatrycznych otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem (n = 166) najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>20%) były gorączka (66%), wysypka (54%), ból głowy (40%), wymioty (38%), ból mięśniowo-szkieletowy (36%), zmęczenie (31%), suchość skóry (31%), biegunka (30%), nudności (26%), krwawienie z nosa i inne krwawienia (25%), ból brzucha (24%) i trądzikopodobne zapalenie skóry (23%). Najczęstszymi (>2%) nieprawidłowościami laboratoryjnymi 3. lub 4. stopnia były: zmniejszenie liczby neutrofilów (20%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (3,1%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (3,1%).

Zalecane dawki dabrafenibu i trametynibu u dzieci i młodzieży ustala się na podstawie masy ciała; dabrafenib podaje się doustnie dwa razy na dobę, a trametynib doustnie raz na dobę. Oba leki aplikuje się do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Opracowanie: dr n. med. Katarzyna Stencel