Kalamangafodipir skuteczny w łagodzeniu neuropatii obwodowej indukowanej chemioterapią?
Autor: Andrzej Kordas
Data: 13.08.2015
Źródło: Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) Abstrakt 27-01-O. Zaprezentowano 26 czerwca 2015
Kalamangafodipir (PledOx, PledPharma) zmniejsza częstość, występowanie i czas trwania indukowanej chemioterapią neuropatii obwodowej (chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CINP) u chorych na przerzutowego raka jelita grubego, u których stosuje się schematy zawierające oksaliplatynę (Eloxatin, Sanofi-Aventis). Dla oksaliplatyny neuropatia obwodowa jest działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę. Wyniki tego kontrolowanego placebo badania klinicznego 2. fazy o nazwie PLIANT zaprezentowane zostały podczas konferencji Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC)
Badacze podkreślają, że jest to pierwsze badanie, w którym lek wykazał skuteczność w redukcji CIPN w sposób istotny klinicznie, bez niekorzystnego wpływu na skuteczność chemioterapii.
Oksaliplatyna jest składową schematu FOLFOX (oksaliplatyna, fluoropirymidyna/leukoworyna), powszechnie stosowanego w leczeniu uzupełniającym i paliatywnym raka jelita grubego. Oksaliplatyna często wywołuje neuropatię, która objawia się nadwrażliwością na zimno, bólem czy upośledzeniem zdolności wykonywania ruchów precyzyjnych i jest najbardziej znaczącym działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę.
Kalmangafodipir jest zmodyfikowanym mangafodipirem (Teslascan, GE Healthcare), klinicznie zarejestrowanym środkiem kontrastowym stosowanym podczas badania rezonansu magnetycznego. Działanie terapeutyczne mangafodipiru i jego metabolitów zależy od manganu i jego właściwości antyoksydacyjnych, jednakże istnieją kontrowersje dotyczące akumulacji manganu w mózgu po jego wielokrotnych podaniach.
Kalkmangafodipir jest środkiem cytoprotekcyjnym, który jest bezpieczny nawet po wielokrotnym podaniu. Stosowanie kalmangafodipiru skutkuje mniejszym uwalnianiem manganu, co pozwala na wielokrotne podania i poprawia skuteczność. W badaniach przedklinicznych kalmangafodipir wykazuje ochronę zdrowych komórek, cytotoksyczność wobec komórek guza oraz nasilenie skuteczności chemioterapii.
Badanie kliniczne PLIANT prowadzono u chorych na przerzutowego raka jelita grubego leczonych według schematu FOLFOX-6 (oksaliplatyna, leukoworyna, oraz fluorouracyl, oba podawane są w bolusie z następową infuzją). Leczenie to prowadzi się do 8 cykli. W fazie 1. badania kalmangafodipir testowano w 3 dawkach (2, 5, oraz 10 µmol/kg). Po ocenie skuteczności zadecydowano o zastosowaniu dawki 5 µmol/kg w dalszych badaniach.
Fazę 2. badania kontrolowaną placebo prowadzono w 32 ośrodkach w Europie i Stanach Zjednoczonych, a do badania włączono łącznie 173 chorych. Celem tego badania była ocena czy leczenie kalamangafodypirem zmniejsza częstość oraz nasilenie działań niepożądanych związanych z leczeniem według schematu FOLFOX-6. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było występowanie neuropatii, które było oceniane co 2 tygodnie podczas pierwszych 16 tygodni leczenia.
Częstość występowania neuropatii mierzono za pomocą trzech metod - Oxaliplatin Sanofi Specific Scale, Cold Allodynia Test, oraz Leonard Questionnaire. Dodatkowo chorych monitorowano pod katem zmniejszenia skuteczności chemioterapii przez kalmangafodypir.
Badanie wykazało, że chorzy, u których stosowano leczenie kalmangafodypirem przed chemioterapią mają mniejsze niż w grupie placebo ryzyko wystąpienia uszkodzeń nerwowych. Efekt pod postacią zmniejszenia częstości występowania oraz czasu trwania neuropatii w stopniu 2. lub wyższym obserwowano u chorych, którzy otrzymywali lek badany w dawce 5 µmol/kg lub większej. Ogólnie stwierdzono zmniejszenie częstości neuropatii obwodowej w stopniu 2. lub wyższym o 43% u chorych otrzymujących kalmangafodypir w porównaniu z placebo (OR 0,574; p+0,0146), co nie osiągnęło jednak istotności statystycznej. Jednak kiedy z analizy wyłączono chorych otrzymujących bewacyzumab, różnica ta osiągnęła istotność statystyczną dla dawki 5 µmol/kg w porównaniu do placebo (p = 0,063).
Kalmangafodypir zmniejsza nieprzyjemne doznania bólowe pod wpływem zimna, parestezje, oraz jak wykazują badania objawy neuropatii pojawiają się później w trakcie trwania chemioterapii i ustępują szybciej. Dane potwierdzają również, że stosowanie tego leku nie zmniejsza skuteczności chemioterapii, lek ma łagodne działania niepożądane i nie wykazuje żadnych ciężkich działań niepożądanych, nawet po wielokrotnym podaniu.
Oksaliplatyna jest składową schematu FOLFOX (oksaliplatyna, fluoropirymidyna/leukoworyna), powszechnie stosowanego w leczeniu uzupełniającym i paliatywnym raka jelita grubego. Oksaliplatyna często wywołuje neuropatię, która objawia się nadwrażliwością na zimno, bólem czy upośledzeniem zdolności wykonywania ruchów precyzyjnych i jest najbardziej znaczącym działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę.
Kalmangafodipir jest zmodyfikowanym mangafodipirem (Teslascan, GE Healthcare), klinicznie zarejestrowanym środkiem kontrastowym stosowanym podczas badania rezonansu magnetycznego. Działanie terapeutyczne mangafodipiru i jego metabolitów zależy od manganu i jego właściwości antyoksydacyjnych, jednakże istnieją kontrowersje dotyczące akumulacji manganu w mózgu po jego wielokrotnych podaniach.
Kalkmangafodipir jest środkiem cytoprotekcyjnym, który jest bezpieczny nawet po wielokrotnym podaniu. Stosowanie kalmangafodipiru skutkuje mniejszym uwalnianiem manganu, co pozwala na wielokrotne podania i poprawia skuteczność. W badaniach przedklinicznych kalmangafodipir wykazuje ochronę zdrowych komórek, cytotoksyczność wobec komórek guza oraz nasilenie skuteczności chemioterapii.
Badanie kliniczne PLIANT prowadzono u chorych na przerzutowego raka jelita grubego leczonych według schematu FOLFOX-6 (oksaliplatyna, leukoworyna, oraz fluorouracyl, oba podawane są w bolusie z następową infuzją). Leczenie to prowadzi się do 8 cykli. W fazie 1. badania kalmangafodipir testowano w 3 dawkach (2, 5, oraz 10 µmol/kg). Po ocenie skuteczności zadecydowano o zastosowaniu dawki 5 µmol/kg w dalszych badaniach.
Fazę 2. badania kontrolowaną placebo prowadzono w 32 ośrodkach w Europie i Stanach Zjednoczonych, a do badania włączono łącznie 173 chorych. Celem tego badania była ocena czy leczenie kalamangafodypirem zmniejsza częstość oraz nasilenie działań niepożądanych związanych z leczeniem według schematu FOLFOX-6. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było występowanie neuropatii, które było oceniane co 2 tygodnie podczas pierwszych 16 tygodni leczenia.
Częstość występowania neuropatii mierzono za pomocą trzech metod - Oxaliplatin Sanofi Specific Scale, Cold Allodynia Test, oraz Leonard Questionnaire. Dodatkowo chorych monitorowano pod katem zmniejszenia skuteczności chemioterapii przez kalmangafodypir.
Badanie wykazało, że chorzy, u których stosowano leczenie kalmangafodypirem przed chemioterapią mają mniejsze niż w grupie placebo ryzyko wystąpienia uszkodzeń nerwowych. Efekt pod postacią zmniejszenia częstości występowania oraz czasu trwania neuropatii w stopniu 2. lub wyższym obserwowano u chorych, którzy otrzymywali lek badany w dawce 5 µmol/kg lub większej. Ogólnie stwierdzono zmniejszenie częstości neuropatii obwodowej w stopniu 2. lub wyższym o 43% u chorych otrzymujących kalmangafodypir w porównaniu z placebo (OR 0,574; p+0,0146), co nie osiągnęło jednak istotności statystycznej. Jednak kiedy z analizy wyłączono chorych otrzymujących bewacyzumab, różnica ta osiągnęła istotność statystyczną dla dawki 5 µmol/kg w porównaniu do placebo (p = 0,063).
Kalmangafodypir zmniejsza nieprzyjemne doznania bólowe pod wpływem zimna, parestezje, oraz jak wykazują badania objawy neuropatii pojawiają się później w trakcie trwania chemioterapii i ustępują szybciej. Dane potwierdzają również, że stosowanie tego leku nie zmniejsza skuteczności chemioterapii, lek ma łagodne działania niepożądane i nie wykazuje żadnych ciężkich działań niepożądanych, nawet po wielokrotnym podaniu.
