Leki ukierunkowane na szlak sygnałowy receptora androgenowego.

Rak gruczołu krokowego jest nowotworem, który wykazuje zależność hormonalną a do jego rozwoju przyczynia się dihydrotestosteron (DHT) – aktywny metabolit testosteronu, przekształcany pod wpływem 5-α-reduktazy. DHT łączy się ze swoistym receptorem androgenowym (AR – androgen receptor) w komórkach raka pobudzając je do wzrostu.

Nowe dane pochodzące z różnych badań przyczyniły się do zmiany definicji hormonoopornego raka prostaty (HRPC – hormone-refreactory prostate cancer) na raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (CRPC – castration-resistant prostate cancer). Wcześniejszy termin wynikał z doświadczeń pochodzących z licznych badań klinicznych, w których u chorych na zaawansowanego raka prostaty obserwowano progresję choroby po zastosowaniu hormonoterapii drugiej linii. Jednak w ostatnich latach badania podstawowe wykazały, że u w/w chorych w wyniku zmniejszonego stężenia androgenów we krwi większość komórek guza wykazuje nadekspresję receptora androgenowego (AR – androgen receptor) oraz większą koncentrację enzymów związanych z syntezą androgenów w komórkach raka. Powyższą teorię potwierdzają wyniki badań klinicznych oceniających skuteczność leków działających na szlak sygnałowy AR. Zastosowanie w/w leków u chorych opornych na kastrację przekłada się na biochemiczną i radiologiczna odpowiedź. W badaniu oceniającym skuteczność octanu abirateronu u chorych na zaawansowanego CRPC po niepowodzeniu terapii docetakselem zaobserwowano zmniejszenie dolegliwości bólowych i opóźnienie tak zwanych niepożądanych zdarzeń kostnych oraz wydłużenie mediany całkowitego przeżycia (OS – overall survival), w stosunku do badanych otrzymujących placebo.
Stosowanie różnych form hormonoterapii nieuchronnie prowadzi do jej nieskuteczności wynikającej z powstającej oporności na zastosowane leczenie. Celem nowych leków ukierunkowanych na szlak sygnałowy AR jest pokonanie wieloczynnikowych mechanizmów oporności na powstanie, której wpływa mikrośrodwisko guza pozbawionego androgenów. Do oporności prowadzi m.in. mutacja punktowa w obrębie regionu kodującego część receptora AR odpowiedzialnego za wiązanie ligandu czy aktywacja różnych szlaków molekularnych stymulujących wzrost komórek raka omijając szlak sygnałowy AR.