Mechanizm powstawania raka skóry po leczeniu wemurafenibem u chorych na czerniaka
Autor: Izabela Żmijewska
Data: 25.01.2012
Źródło: Fei Su, A Viros, C Milagre et al. RAS Mutations in Cutaneous Squamous-Cell Carcinomas in Patients Treated with BRAF Inhibitors. N Engl J Med. 2012 Jan 19;366(3):207-215.
Wemurafenib jest drugim w kolejności (po ipilimumabie) nowym lekiem zarejestrowanym do leczenia chorych na zaawansowanego czerniaka. Wemurafenib jest selektywnym inhibitorem BRAF, skutecznym jedynie u chorych, których guz prezentuje mutację BRAF. Leczenie wemurafenibem jest dosyć dobrze tolerowane przez chorych, jednak u 15-30% średnio po 10 tygodniach (najwcześniej po 3 tygodniach) terapii rozwija się rak podstawnokomórkowy skóry lub keratoacanthoma.
W około 60% przypadków czerniaków obserwuje się aktywującą mutację w genie kodującym białko kinazy B-RAF (BRAF). W wyniku mutacji w obrębie genu BRAF dochodzi do aktywacji ścieżki sygnałowej MAP (Mitogen-Activated Protein). Szlak MAP zawiera kinazy RAS/RAF/MEK/ERK i reguluje on funkcję komórki poprzez kontrolę proliferacji, różnicowania i apoptozy. Wemurafenib jest silnym selektywnym inhibitorem BRAF.
W New England Journal of Medicine opublikowano wyniki analizy obejmującej badania molekularne wtórnych nowotworów skóry powstałych w wyniku leczenia wemurafenibem u chorych na zaawansowanego czerniaka. Analiza pochodzi z materiału uzyskanego od chorych leczonych w badaniu klinicznym I, II i III fazy. Analiza obejmowała ocenę obecności mutacji HRAS, KRAS, NRAS, CDKN2A oraz TP53. Spośród usuniętych nowotworów skóry w 60% zanotowano jedną z trzech mutacji RAS (najczęstszą była HRAS). Mutacje RAS wiążą się z uszkodzeniem skóry w wyniku wcześniejszej ekspozycji na promienie słoneczne. Naukowcy wykazali, że dodanie inhibitora BRAF do linii komórkowej raka płaskonabłonkowego z obecną mutacją HRAS paradoksalnie powodowało stymulację szlaku sygnałowego MAPK i proliferację komórek w przeciwieństwie do efektu obserwowanego w komórkach czerniaka z mutacją BRAF V600E (zahamowanie wzrostu). W kolejnych badaniach przeprowadzonych u myszy wykazano, że analog wemurafenibu nie był inicjatorem ani promotorem kancerogenezy tylko czynnikiem przyspieszającym wzrost guza z obecną już mutacją HRAS. Natomiast dodanie inhibitora MEK do inhibitora BRAF powodowało zahamowanie wzrostu raków skóry u 91% myszy. Jednak inhibitor MEK dodany po wcześniej zastosowanej terapii inhibitorem BRAF nie powodował regresji powstałych wcześniej raków skóry. Autorzy publikacji dodają, że zastosowanie jednocześnie inhibitora BRAF razem z inhibitorem MEK zmniejszy liczbę powikłań oraz zapobiegnie oporności na terapię samym inhibitorem BRAF u chorych na zaawansowanego czerniaka. Obecnie trwa badanie II fazy oceniające skuteczność w/w leków u chorych na zaawansowanego czerniaka.
W New England Journal of Medicine opublikowano wyniki analizy obejmującej badania molekularne wtórnych nowotworów skóry powstałych w wyniku leczenia wemurafenibem u chorych na zaawansowanego czerniaka. Analiza pochodzi z materiału uzyskanego od chorych leczonych w badaniu klinicznym I, II i III fazy. Analiza obejmowała ocenę obecności mutacji HRAS, KRAS, NRAS, CDKN2A oraz TP53. Spośród usuniętych nowotworów skóry w 60% zanotowano jedną z trzech mutacji RAS (najczęstszą była HRAS). Mutacje RAS wiążą się z uszkodzeniem skóry w wyniku wcześniejszej ekspozycji na promienie słoneczne. Naukowcy wykazali, że dodanie inhibitora BRAF do linii komórkowej raka płaskonabłonkowego z obecną mutacją HRAS paradoksalnie powodowało stymulację szlaku sygnałowego MAPK i proliferację komórek w przeciwieństwie do efektu obserwowanego w komórkach czerniaka z mutacją BRAF V600E (zahamowanie wzrostu). W kolejnych badaniach przeprowadzonych u myszy wykazano, że analog wemurafenibu nie był inicjatorem ani promotorem kancerogenezy tylko czynnikiem przyspieszającym wzrost guza z obecną już mutacją HRAS. Natomiast dodanie inhibitora MEK do inhibitora BRAF powodowało zahamowanie wzrostu raków skóry u 91% myszy. Jednak inhibitor MEK dodany po wcześniej zastosowanej terapii inhibitorem BRAF nie powodował regresji powstałych wcześniej raków skóry. Autorzy publikacji dodają, że zastosowanie jednocześnie inhibitora BRAF razem z inhibitorem MEK zmniejszy liczbę powikłań oraz zapobiegnie oporności na terapię samym inhibitorem BRAF u chorych na zaawansowanego czerniaka. Obecnie trwa badanie II fazy oceniające skuteczność w/w leków u chorych na zaawansowanego czerniaka.