Medycyna nuklearna to awangarda medycyny
Autor: Aleksandra Lang
Data: 27.01.2016
Źródło: MK/AL
- Medycyna nuklearna jest kuźnią nowatorskich koncepcji diagnostycznych i terapeutycznych. Przyjmuje się, że powstała między rokiem 1934, gdy Irena i Fryderyk Joliot odkryli promieniotwórczość sztuczną a 1944, gdy powstał pierwszy reaktor produkujący izotopy do celów medycznych – mówi prof. Leszek Królicki, konsultant krajowy w dziedzinie medycyny nuklearnej.
Już w latach 50. w pracowniach medycyny nuklearnej zaczęto definiować i wprowadzać do praktyki zasady leczenia celowanego i leczenia personalizowanego. Pojęcia te nabierają coraz większego znaczenia, przede wszystkim w onkologii.
Medycyna nuklearna dysponuje narzędziami pozwalającymi na realizację idei sformułowanej przez Paula Erlicha, tzw. magic bullet, czyli zastosowania w medycynie leków działających swoiście na komórki zmienione chorobowo. Procedury te polegają na zastosowaniu substancji swoiście gromadzących się w ognisku chorobowym, znakowanych radioizotopem emitującym promieniowanie gamma (w celach diagnostycznych), lub emitującym promieniowanie beta/ alfa (w celach leczniczych). Już pierwsza uznana metoda – leczenie ognisk przerzutowych raka tarczycy za pomocą 131I - spełnia warunki leczenia celowanego: po wykonaniu scyntygrafii całego ciała i stwierdzeniu ognisk chorobowych wykazujących gromadzenie 131I. Chorym podaje się dawkę terapeutyczną tego samego radiofarmaceutyku – 131I. Jeśli ogniska chorobowe nie gromadzą radiofarmaceutyku – leczenie za pomocą 131I jest nieskuteczne.
Techniki radioizotopowe pozwalają na ocenę zaburzeń czynnościowych w bardzo wczesnym stadium choroby. Dzięki temu umożliwiają rozpoznanie procesu chorobowego przed wystąpieniem zmian strukturalnych. Bardzo dobrym przykładem jest scyntygrafia kości i badanie radiologiczne w diagnostyce ognisk przerzutowych: badanie radioizotopowe pozwala na rozpoznanie ogniska chorobowego, gdy stopień odwapnienia w ognisku przerzutowym wynosi 5 – 10 proc., badanie radiologiczne uwidacznia zmianę chorobową, gdy stopień odwapnienia sięga 40-50 proc. Należy w tym miejscu uwypuklić szczególnie rolę techniki pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Dzięki znacznej poprawie rozdzielczości obrazów i zastosowaniu swoistych radiofarmaceutyków metoda ta jest nie do zastąpienia, szczególnie w diagnostyce onkologicznej.
Medycyna nuklearna dysponuje również nową generacją radioizotopów stosowanych w leczeniu – emiterami promieniowania alfa. Promieniowanie to wykazuje bardzo dużą skuteczność i selektywność w leczeniu zmian nowotworowych.
Medycyna nuklearna znajduje zastosowanie w wielu dziedzinach medycyny. Jaką rolę odgrywa w onkologii?
Medycyna nuklearna w onkologii odgrywa bardzo ważną rolę zarówno w diagnostyce, jak i terapii. Metody radioizotopowe są często podstawowymi procedurami leczniczymi i terapeutycznymi lub też uzupełniają one inne procedury onkologiczne. Metody diagnostyczne – zwłaszcza badania obrazowe - można podzielić na dwie duże grupy: badania morfologiczne i czynnościowe. Badania morfologiczne opierają się na ocenie zaburzeń strukturalnych występujących w badanym narządzie. Badania czynnościowe pozwalają na ocenę zaburzeń funkcji narządów. Przykładem badania morfologicznego jest tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny czy ultrasonografia. Zmiany morfologiczne z reguły występują stosunkowo późno w rozwoju choroby. Przykładem badań czynnościowych są metody radioizotopowe. Polegają one na podaniu choremu odpowiedniego radiofarmaceutyku, którego rozkład w organizmie (oceniany za pomocą gamma-kamery) odzwierciedla ściśle określoną funkcję: przepływ krwi, aktywność układów receptorowych, przemiany metaboliczne glukozy, aminokwasów, kwasów tłuszczowych, aktywność synaps nerwowych, produkcję i wydzielanie niektórych substancji chemicznych. Dzięki temu jesteśmy w stanie dokładniej i swoiście scharakteryzować zmiany chorobowe. Przykładem takiego badania jest pozytonowa tomografia emisyjna (PET), z wykorzystaniem analogu glukozy – fluoro-deoxy-glukozy znakowanej radioaktywnym fluorem (18FDG). Jest to najczęściej wykonywane badanie w onkologii. 18FDG jest transportowana przez podobne mechanizmy, jak glukoza, a następnie ulega fosforylacji w pierwszej reakcji glikolizy, katalizowanej przez heksokinazę. Produkty tej reakcji gromadzą się jednak w komórce – nie ulegają dalszym przemianom. Tak więc stopień gromadzenia znacznika jest odzwierciedleniem aktywności systemów transportujących Glut oraz heksokinazy; pośrednio rozkład radioaktywności jest odzwierciedleniem metabolizmu glukozy, czy też zapotrzebowania komórek na glukozę. Warburg w latach 20. XX w. wykazał, że jednym z fenotypów nowotworowych jest zwiększone zapotrzebowanie komórek nowotworowych na glukozę (zjawisko Warburga). Tak więc ogniska zwiększonego gromadzenia 18FDG wskazują na możliwość zmiany nowotworowej. Metoda ta ma dwie zalety – znacznie wcześniej pozwala na rozpoznanie ogniska nowotworowego (wystarczy, że ognisko takie zawiera 106-107 komórek) oraz umożliwia ocenę, czy zmiana widoczna w badaniu TK czy MRI jest nowotworem, czy też zmianą łagodną. Oczywiście nie wszystkie nowotwory wykazują zjawisko Warburga (np. rak gruczołu krokowego, rak pierwotny wątroby czy rak nerki). Ale w tych przypadkach stosujemy inne radiofarmaceutyki, których gromadzenie zależy np. od nasilenia procesów proliferacyjnych (18F-cholina).
Metody z zakresu medycyny nuklearnej ( w tym technika PET) pozwalają nie tylko na wczesne rozpoznanie ogniska chorobowego, ale przede wszystkim na określenie stanu zaawansowania choroby nowotworowej (staging; TNM). W tym zakresie przewyższają one znacznie inne procedury diagnostyczne. Od stopnia zaawansowania choroby zależy sposób leczenia: jeśli badania wskazują na pojedyncze ognisko – metodą z wyboru jest oczywiście leczenie operacyjne z intencją wyleczenia, jeśli jednak badania wskazują na liczne ogniska przerzutowe – głównym sposobem postępowania są procedury z zakresu chemioterapii. Technika PET jest również niezastąpioną metodą w ocenie skuteczności leczenia i w diagnostyce wznowy procesu nowotworowego. W wyniku leczenia (operacji, radioterapii) często dochodzi do nasilonych zmian morfologicznych. Wówczas badania USG czy TK nie pozwalają na ustalenie rozpoznania. Badania o charakterze czynnościowym są niewrażliwe na zmiany strukturalne i jeśli występuje ognisko wznowy – zostanie ono uwidocznione.
Jakie jeszcze zastosowania znajduje medycyna nuklearna w onkologii?
Jest jeszcze jedno zastosowanie technik z zakresu medycyny nuklearnej. Coraz więcej obserwacji wskazuje, że metody te powinny być stosowane w monitorowaniu skuteczności leczenia w trakcie jego trwania. Mam tu na myśli przede wszystkim chemioterapię. Chemioterapia – nawet jeśli jest skuteczna – prowadzi do zmniejszenia objętości guza nowotworowego z dużym opóźnieniem. Tak więc stosowane obecnie kryteria skuteczności leczenia oparte na wynikach badań morfologicznych (tzw. kryteria RECIST) budzą wiele zastrzeżeń. Coraz więcej danych wskazuje, że lepszym narzędziem są kryteria PERCIST oparte na ocenie zmian metabolicznych w obrębie guza określanych techniką PET. Zmniejszenie przemian metabolicznych dla glukozy w wyniku skutecznego działania chemioterapii obserwuje się już po pierwszym/drugim kursie leczenia, znacznie wcześniej niż zmniejszenie objętości guza. Jeśli gromadzenie 18FDG nie ulega wyraźnej redukcji po 1-2 kursach chemioterapii, należy uznać, że zastosowana procedura jest nieskuteczna i wymaga modyfikacji. Procedura powyższa jest obecnie standardem w leczeniu chłoniaków, stosowana jest także w leczeniu raków głowy i szyi, gruczołu piersiowego, płuc i innych narządów.
Jakimi technikami terapeutycznymi dysponuje medycyna nuklearna?
Medycyna nuklearna dysponuje już wieloma technikami terapeutycznymi. Jak wspominałem, polegają one na zastosowaniu substancji, która w sposób swoisty gromadzi się w ognisku chorobowym. Jeśli nośnik ten wyznakujemy odpowiednim radioizotopem – emiterem promieniowania beta lub alfa – promieniowanie to zniszczy miejscowo guz. Stosowane przez nas procedury mają charakter procedur określanych mianem medycyny teranostycznej (theranostics medicine; grec. „therapeuein” – leczyć i „gnosis” – wiedzieć ), albo medycyny personalizowanej. W pierwszym etapie wykonywane jest badanie scyntygraficzne po podaniu radiofarmaceutyku znakowanego emiterem promieniowania gamma. Jeśli scyntygram wykaże, że ognisko chorobowe w wystarczającym stopniu gromadzi znacznik – w drugim etapie podawany jest radiofarmaceutyk wyznakowany radioizotopem emitującym promieniowanie beta lub alfa, mające na celu zniszczenie guza. Pragnę podkreślić, że każdy nasz krok może być ściśle kontrolowany: stopień gromadzenia znacznika w guzie, jego wydalanie, stopień naświetlenia innych narządów. Ostatecznie leczenie jest podejmowane tylko wówczas, gdy prawdopodobieństwo korzyści dla chorego wielokrotnie przewyższa prawdopodobieństwo możliwych powikłań. Zasady te w innych dziedzinach medycyny zostały zdefiniowane dopiero we wczesnych latach 2000. Tytuł jednego z artykułów opublikowanych niedawno brzmi „Nothing new under the nuclear sun: towards 80 years of theranostics in nuclear medicine”. I rzeczywiście zasady formułowane od kilku, kilkunastu lat są realizowane w medycynie nuklearnej od początku jej istnienia.
Jak wspomniałem, tę zasadę zastosowano już w jednej z pierwszych procedur leczniczych, myślę o leczeniu raka tarczycy za pomocą 131I. Technika ta stosowana jest z powodzeniem do dziś.
Innym przykładem jest leczenie przeciwbólowe u chorych, u których występują liczne przerzuty nowotworowe do układu kostnego. Metoda ta została wprowadzona przez Pechera w 1942 r. Wykazano, że podanie radioaktywnego strontu – emitera promieniowania beta (analogu wapnia) w tej grupie chorych powoduje znaczne ustąpienie bólów kostnych. Procedurę tą stosujemy skutecznie do tej pory. O ile jednak zastosowanie radioaktywnego strontu czy samaru łagodziło bóle kostne, nie wpływając na czas przeżycia, o tyle obecnie stosowany na świecie chlorek radu (223Ra) – emiter promieniowania alfa – przedłuża znamiennie czas przeżycia chorych na raka prostaty z rozsianymi zmianami przerzutowymi do układu kostnego. Efekt ten został potwierdzony w wieloośrodkowych badaniach klinicznych. Liczba procedur z zastosowaniem radu wzrasta na świecie o około 50% rocznie. Czekamy, kiedy procedura ta będzie dostępna w Polsce.
Medycyna nuklearna znajduje także zastosowanie w leczeniu guzów neuroendokrynnych, co zostało wprowadzone w Polsce dość dawno.
Zgadza się. Innym przykładem znaczenia medycyny nuklearnej w onkologii jest leczenie guzów neuroendokrynnych. To szczególny typ nowotworu, najczęściej zlokalizowany w jelicie cienkim, trzustce i wątrobie. Komórki tego guza charakteryzują się znacznie zwiększoną ekspresją układu receptorowego dla somatostatyny. Procedura radioizotopowa polega na wykonaniu badania PET z zastosowaniem odpowiedniego analogu somatostatyny znakowanego galem (68Ga). Badanie to pozwala na określenie stopnia zaawansowania choroby i ustalenie gęstości receptorów. Jeśli chory spełnia kryteria kwalifikujące do leczenia radioizotopowego, podawany jest ten sam analog somatostatyny znakowany emiterami promieniowania beta: 90Y i/lub 177Lu (w trakcie badań jest zastosowanie emiterów alfa).
Metodę tę wprowadziliśmy w Polsce 12 lat temu. Ostatnio ukazała się praca podsumowująca wyniki badań klinicznych. Wyniki zawarte w tej publikacji potwierdzają w pełni nasze obserwacje wskazujące na dużą skuteczność tej metody.
Jaki postęp dokonał się ostatnio w tej dziedzinie medycyny?
Obecnie jesteśmy świadkami – nie boję się powiedzieć – kolejnej rewolucji w medycynie nuklearnej i być może w onkologii. Mam na myśli zastosowanie nowego peptydu - PSMA. Peptyd ten jest zlokalizowany w błonie komórkowej komórek gruczołu krokowego, jednakże jego stężenie w komórkach raka prostaty jest znacznie większe. Wykazano, że podanie znakowanego radioizotopem (68Ga) PSMA i wykonanie badania PET pozwala na znacznie dokładniejszą ocenę stopnia zaawansowania choroby niż obecnie stosowane techniki. Co więcej, peptyd ten - znakowany emiterami promieniowania beta (177Lu) - może być stosowany w leczeniu chorych, zwłaszcza chorych na hormonoopornego raka prostaty.
Mam nadzieję, że te wybrane przykłady przekonają czytelników, że medycyna nuklearna jest prekursorem nowoczesnego leczenia celowanego w onkologii.
Czy dzięki medycynie nuklearnej można się także dowiedzieć z jakim typem nowotworu mamy do czynienia, co ma wpływ na terapię?
Tak jest. Ale w innym wymiarze niż ten do którego przywykliśmy – nasze metody nie przedstawiają rozpoznania, które można przełożyć na język histopatologiczny; metody radioizotopowe pozwalają natomiast scharakteryzować guz nowotworowy podając tak istotne informacje, jak: nasilenie przemian metabolicznych (bezpośredni wskaźnik biologicznej złośliwości guza), charakterystyka układów receptorowych, stopień nasilenia martwicy/apoptozy w guzie, nasilenie angiogenezy, stopień niedotlenienia w różnych okolicach guza (decydujący o oporności na radioterapię) i inne. To właśnie te parametry będą decydowały w przyszłości o klasyfikacji chorób i wyborze sposobu leczenia.
Wspominał pan o dużym postępie, jeśli chodzi o znaczniki. Czy promieniowanie alfa ma przed sobą przyszłość? Jak może przedstawiać się rozwój zastosowania tego radioznacznika?
Na pewno promieniowanie alfa ma przed sobą przyszłość. Wskazują na to wyniki badań prezentowanych na kongresach międzynarodowych. Jeden z kongresów poświęconych emiterom promieniowania alfa w medycynie został zorganizowany przez nas w ubiegłym roku w Warszawie. Gościliśmy uczestników z całego świata. Promieniowanie alfa jest tak interesujące dla nas z kilku powodów. Jego zakres jest bardzo ograniczony – wynosi zaledwie kilkadziesiąt mikrometrów, co zapewnia tylko miejscowe działanie. Drugą zaletą jest mechanizm działania – promieniowanie alfa uszkadza przede wszystkim obie nici DNA komórki (uszkodzenie dwuniciowe). Uszkodzenie tego typu jest naprawiane przez komórkę znacznie trudniej, dzięki czemu skuteczność leczenia jest większa. Kolejną ważną zaletą jest duża skuteczność leczenia, mimo warunków niedotlenienia panujących w obrębie guza nowotworowego. Zjawisko to wynika z bezpośredniego uszkodzenia DNA przez promieniowanie alfa. Promieniowanie gamma czy beta powodują przede wszystkim radiolizę wody, a uszkodzenie nici DNA spowodowane jest obecnością wolnych rodników. Z tego powodu niedotlenienie jest czynnikiem odpowiedzialnym za znacznie mniejszą wrażliwość nowotworu na klasyczną radioterapię.
Medycyna nuklearna wymaga sprzętu i radiofarmaceutyków. Jaka jest ich dostępność w Polsce?
Niestety, w Polsce występują znaczne trudności w dostępie do badań i leczenia z zakresu medycyny nuklearnej. Stan ten nie ulega zauważalnej poprawie od wielu lat. W Polsce działają 63 zakłady medycyny nuklearnej – powinniśmy dysponować co najmniej 150 zakładami. Ośrodki te posiadają 120 gamma kamer, powinniśmy dysponować co najmniej 380 gamma-kamerami. Zakłady powinny wykonywać około 720 000 badań rocznie, wykonują około 170 000 badań. Ośrodki PET powinny wykonywać około 76 000 badań rocznie, wykonują w sumie 27 000 badań.
W jaki sposób nowy aparat przyczynia się do większej wartości diagnostycznej badania?
Chodzi głównie o rozdzielczość uzyskiwanych obrazów. Za pomocą nowych aparatów, zwłaszcza SPECT-CT (czyli klasycznej gamma kamery połączonej z tomografem komputerowym), możliwe jest uwidocznienie coraz mniejszych ognisk chorobowych i dokładne określenie ich położenia. Podsumowując – nowoczesna aparatura pozwala na uzyskanie znacznie lepszej czułości badań, natomiast nowe radiofarmaceutyki umożliwiają uzyskanie znacznie większej swoistości. Oba te elementy decydują o skuteczności postępowania leczniczego.
Czy medycyna nuklearna jest trudną specjalizacją? Jak wielu mamy specjalistów w tej dziedzinie i ilu z nich jest dedykowanych onkologii?
Specjalizacja jest trudna, ale niezwykle ciekawa i fascynująca. Wymaga opanowania wiedzy niemal ze wszystkich dziedzin medycyny. Specjalista musi znać podstawy fizyczne metody, zasady działania aparatury, musi poznać zjawiska z zakresu radiobiologii i radiofarmacji, ale przede wszystkim musi być bardzo dobrym lekarzem – znać dokładnie mechanizmy patofizjologiczne schorzeń onkologicznych, kardiologicznych, neurologicznych i innych.
W Polsce pracuje 140-150 specjalistów z zakresu medycyny nuklearnej. To zdecydowanie zbyt mała liczba jak na nasze potrzeby. Średnio w Polsce zdaje egzamin z medycyny nuklearnej 10-14 młodych adeptów tej dziedziny rocznie. W Hiszpanii egzamin specjalizacyjny zdaje ponad 50 osób rocznie. Pod względem populacji Hiszpania jest zbliżona do Polski.
Czego pan jako konsultant krajowy życzyłby sobie, jeśli chodzi o rozwój medycyny nuklearnej w szczególności w onkologii?
Przede wszystkim zainteresowania tą dziedziną przez decydentów. Zdajemy sobie sprawę, że radiologia i radioterapia są niezwykle ważnymi metodami w onkologii, ale łańcuch jest na tyle silny, na ile jest słabe to najsłabsze ogniwo. I życzyłbym sobie, aby medycyna nuklearna nie była tym najsłabszym ogniwem, aby pieniądze kierowane na radiologię czy radioterapię onkologiczną uwzględniały proporcjonalny do potrzeb rozwój medycyny nuklearnej.
Medycyna nuklearna dysponuje narzędziami pozwalającymi na realizację idei sformułowanej przez Paula Erlicha, tzw. magic bullet, czyli zastosowania w medycynie leków działających swoiście na komórki zmienione chorobowo. Procedury te polegają na zastosowaniu substancji swoiście gromadzących się w ognisku chorobowym, znakowanych radioizotopem emitującym promieniowanie gamma (w celach diagnostycznych), lub emitującym promieniowanie beta/ alfa (w celach leczniczych). Już pierwsza uznana metoda – leczenie ognisk przerzutowych raka tarczycy za pomocą 131I - spełnia warunki leczenia celowanego: po wykonaniu scyntygrafii całego ciała i stwierdzeniu ognisk chorobowych wykazujących gromadzenie 131I. Chorym podaje się dawkę terapeutyczną tego samego radiofarmaceutyku – 131I. Jeśli ogniska chorobowe nie gromadzą radiofarmaceutyku – leczenie za pomocą 131I jest nieskuteczne.
Techniki radioizotopowe pozwalają na ocenę zaburzeń czynnościowych w bardzo wczesnym stadium choroby. Dzięki temu umożliwiają rozpoznanie procesu chorobowego przed wystąpieniem zmian strukturalnych. Bardzo dobrym przykładem jest scyntygrafia kości i badanie radiologiczne w diagnostyce ognisk przerzutowych: badanie radioizotopowe pozwala na rozpoznanie ogniska chorobowego, gdy stopień odwapnienia w ognisku przerzutowym wynosi 5 – 10 proc., badanie radiologiczne uwidacznia zmianę chorobową, gdy stopień odwapnienia sięga 40-50 proc. Należy w tym miejscu uwypuklić szczególnie rolę techniki pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Dzięki znacznej poprawie rozdzielczości obrazów i zastosowaniu swoistych radiofarmaceutyków metoda ta jest nie do zastąpienia, szczególnie w diagnostyce onkologicznej.
Medycyna nuklearna dysponuje również nową generacją radioizotopów stosowanych w leczeniu – emiterami promieniowania alfa. Promieniowanie to wykazuje bardzo dużą skuteczność i selektywność w leczeniu zmian nowotworowych.
Medycyna nuklearna znajduje zastosowanie w wielu dziedzinach medycyny. Jaką rolę odgrywa w onkologii?
Medycyna nuklearna w onkologii odgrywa bardzo ważną rolę zarówno w diagnostyce, jak i terapii. Metody radioizotopowe są często podstawowymi procedurami leczniczymi i terapeutycznymi lub też uzupełniają one inne procedury onkologiczne. Metody diagnostyczne – zwłaszcza badania obrazowe - można podzielić na dwie duże grupy: badania morfologiczne i czynnościowe. Badania morfologiczne opierają się na ocenie zaburzeń strukturalnych występujących w badanym narządzie. Badania czynnościowe pozwalają na ocenę zaburzeń funkcji narządów. Przykładem badania morfologicznego jest tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny czy ultrasonografia. Zmiany morfologiczne z reguły występują stosunkowo późno w rozwoju choroby. Przykładem badań czynnościowych są metody radioizotopowe. Polegają one na podaniu choremu odpowiedniego radiofarmaceutyku, którego rozkład w organizmie (oceniany za pomocą gamma-kamery) odzwierciedla ściśle określoną funkcję: przepływ krwi, aktywność układów receptorowych, przemiany metaboliczne glukozy, aminokwasów, kwasów tłuszczowych, aktywność synaps nerwowych, produkcję i wydzielanie niektórych substancji chemicznych. Dzięki temu jesteśmy w stanie dokładniej i swoiście scharakteryzować zmiany chorobowe. Przykładem takiego badania jest pozytonowa tomografia emisyjna (PET), z wykorzystaniem analogu glukozy – fluoro-deoxy-glukozy znakowanej radioaktywnym fluorem (18FDG). Jest to najczęściej wykonywane badanie w onkologii. 18FDG jest transportowana przez podobne mechanizmy, jak glukoza, a następnie ulega fosforylacji w pierwszej reakcji glikolizy, katalizowanej przez heksokinazę. Produkty tej reakcji gromadzą się jednak w komórce – nie ulegają dalszym przemianom. Tak więc stopień gromadzenia znacznika jest odzwierciedleniem aktywności systemów transportujących Glut oraz heksokinazy; pośrednio rozkład radioaktywności jest odzwierciedleniem metabolizmu glukozy, czy też zapotrzebowania komórek na glukozę. Warburg w latach 20. XX w. wykazał, że jednym z fenotypów nowotworowych jest zwiększone zapotrzebowanie komórek nowotworowych na glukozę (zjawisko Warburga). Tak więc ogniska zwiększonego gromadzenia 18FDG wskazują na możliwość zmiany nowotworowej. Metoda ta ma dwie zalety – znacznie wcześniej pozwala na rozpoznanie ogniska nowotworowego (wystarczy, że ognisko takie zawiera 106-107 komórek) oraz umożliwia ocenę, czy zmiana widoczna w badaniu TK czy MRI jest nowotworem, czy też zmianą łagodną. Oczywiście nie wszystkie nowotwory wykazują zjawisko Warburga (np. rak gruczołu krokowego, rak pierwotny wątroby czy rak nerki). Ale w tych przypadkach stosujemy inne radiofarmaceutyki, których gromadzenie zależy np. od nasilenia procesów proliferacyjnych (18F-cholina).
Metody z zakresu medycyny nuklearnej ( w tym technika PET) pozwalają nie tylko na wczesne rozpoznanie ogniska chorobowego, ale przede wszystkim na określenie stanu zaawansowania choroby nowotworowej (staging; TNM). W tym zakresie przewyższają one znacznie inne procedury diagnostyczne. Od stopnia zaawansowania choroby zależy sposób leczenia: jeśli badania wskazują na pojedyncze ognisko – metodą z wyboru jest oczywiście leczenie operacyjne z intencją wyleczenia, jeśli jednak badania wskazują na liczne ogniska przerzutowe – głównym sposobem postępowania są procedury z zakresu chemioterapii. Technika PET jest również niezastąpioną metodą w ocenie skuteczności leczenia i w diagnostyce wznowy procesu nowotworowego. W wyniku leczenia (operacji, radioterapii) często dochodzi do nasilonych zmian morfologicznych. Wówczas badania USG czy TK nie pozwalają na ustalenie rozpoznania. Badania o charakterze czynnościowym są niewrażliwe na zmiany strukturalne i jeśli występuje ognisko wznowy – zostanie ono uwidocznione.
Jakie jeszcze zastosowania znajduje medycyna nuklearna w onkologii?
Jest jeszcze jedno zastosowanie technik z zakresu medycyny nuklearnej. Coraz więcej obserwacji wskazuje, że metody te powinny być stosowane w monitorowaniu skuteczności leczenia w trakcie jego trwania. Mam tu na myśli przede wszystkim chemioterapię. Chemioterapia – nawet jeśli jest skuteczna – prowadzi do zmniejszenia objętości guza nowotworowego z dużym opóźnieniem. Tak więc stosowane obecnie kryteria skuteczności leczenia oparte na wynikach badań morfologicznych (tzw. kryteria RECIST) budzą wiele zastrzeżeń. Coraz więcej danych wskazuje, że lepszym narzędziem są kryteria PERCIST oparte na ocenie zmian metabolicznych w obrębie guza określanych techniką PET. Zmniejszenie przemian metabolicznych dla glukozy w wyniku skutecznego działania chemioterapii obserwuje się już po pierwszym/drugim kursie leczenia, znacznie wcześniej niż zmniejszenie objętości guza. Jeśli gromadzenie 18FDG nie ulega wyraźnej redukcji po 1-2 kursach chemioterapii, należy uznać, że zastosowana procedura jest nieskuteczna i wymaga modyfikacji. Procedura powyższa jest obecnie standardem w leczeniu chłoniaków, stosowana jest także w leczeniu raków głowy i szyi, gruczołu piersiowego, płuc i innych narządów.
Jakimi technikami terapeutycznymi dysponuje medycyna nuklearna?
Medycyna nuklearna dysponuje już wieloma technikami terapeutycznymi. Jak wspominałem, polegają one na zastosowaniu substancji, która w sposób swoisty gromadzi się w ognisku chorobowym. Jeśli nośnik ten wyznakujemy odpowiednim radioizotopem – emiterem promieniowania beta lub alfa – promieniowanie to zniszczy miejscowo guz. Stosowane przez nas procedury mają charakter procedur określanych mianem medycyny teranostycznej (theranostics medicine; grec. „therapeuein” – leczyć i „gnosis” – wiedzieć ), albo medycyny personalizowanej. W pierwszym etapie wykonywane jest badanie scyntygraficzne po podaniu radiofarmaceutyku znakowanego emiterem promieniowania gamma. Jeśli scyntygram wykaże, że ognisko chorobowe w wystarczającym stopniu gromadzi znacznik – w drugim etapie podawany jest radiofarmaceutyk wyznakowany radioizotopem emitującym promieniowanie beta lub alfa, mające na celu zniszczenie guza. Pragnę podkreślić, że każdy nasz krok może być ściśle kontrolowany: stopień gromadzenia znacznika w guzie, jego wydalanie, stopień naświetlenia innych narządów. Ostatecznie leczenie jest podejmowane tylko wówczas, gdy prawdopodobieństwo korzyści dla chorego wielokrotnie przewyższa prawdopodobieństwo możliwych powikłań. Zasady te w innych dziedzinach medycyny zostały zdefiniowane dopiero we wczesnych latach 2000. Tytuł jednego z artykułów opublikowanych niedawno brzmi „Nothing new under the nuclear sun: towards 80 years of theranostics in nuclear medicine”. I rzeczywiście zasady formułowane od kilku, kilkunastu lat są realizowane w medycynie nuklearnej od początku jej istnienia.
Jak wspomniałem, tę zasadę zastosowano już w jednej z pierwszych procedur leczniczych, myślę o leczeniu raka tarczycy za pomocą 131I. Technika ta stosowana jest z powodzeniem do dziś.
Innym przykładem jest leczenie przeciwbólowe u chorych, u których występują liczne przerzuty nowotworowe do układu kostnego. Metoda ta została wprowadzona przez Pechera w 1942 r. Wykazano, że podanie radioaktywnego strontu – emitera promieniowania beta (analogu wapnia) w tej grupie chorych powoduje znaczne ustąpienie bólów kostnych. Procedurę tą stosujemy skutecznie do tej pory. O ile jednak zastosowanie radioaktywnego strontu czy samaru łagodziło bóle kostne, nie wpływając na czas przeżycia, o tyle obecnie stosowany na świecie chlorek radu (223Ra) – emiter promieniowania alfa – przedłuża znamiennie czas przeżycia chorych na raka prostaty z rozsianymi zmianami przerzutowymi do układu kostnego. Efekt ten został potwierdzony w wieloośrodkowych badaniach klinicznych. Liczba procedur z zastosowaniem radu wzrasta na świecie o około 50% rocznie. Czekamy, kiedy procedura ta będzie dostępna w Polsce.
Medycyna nuklearna znajduje także zastosowanie w leczeniu guzów neuroendokrynnych, co zostało wprowadzone w Polsce dość dawno.
Zgadza się. Innym przykładem znaczenia medycyny nuklearnej w onkologii jest leczenie guzów neuroendokrynnych. To szczególny typ nowotworu, najczęściej zlokalizowany w jelicie cienkim, trzustce i wątrobie. Komórki tego guza charakteryzują się znacznie zwiększoną ekspresją układu receptorowego dla somatostatyny. Procedura radioizotopowa polega na wykonaniu badania PET z zastosowaniem odpowiedniego analogu somatostatyny znakowanego galem (68Ga). Badanie to pozwala na określenie stopnia zaawansowania choroby i ustalenie gęstości receptorów. Jeśli chory spełnia kryteria kwalifikujące do leczenia radioizotopowego, podawany jest ten sam analog somatostatyny znakowany emiterami promieniowania beta: 90Y i/lub 177Lu (w trakcie badań jest zastosowanie emiterów alfa).
Metodę tę wprowadziliśmy w Polsce 12 lat temu. Ostatnio ukazała się praca podsumowująca wyniki badań klinicznych. Wyniki zawarte w tej publikacji potwierdzają w pełni nasze obserwacje wskazujące na dużą skuteczność tej metody.
Jaki postęp dokonał się ostatnio w tej dziedzinie medycyny?
Obecnie jesteśmy świadkami – nie boję się powiedzieć – kolejnej rewolucji w medycynie nuklearnej i być może w onkologii. Mam na myśli zastosowanie nowego peptydu - PSMA. Peptyd ten jest zlokalizowany w błonie komórkowej komórek gruczołu krokowego, jednakże jego stężenie w komórkach raka prostaty jest znacznie większe. Wykazano, że podanie znakowanego radioizotopem (68Ga) PSMA i wykonanie badania PET pozwala na znacznie dokładniejszą ocenę stopnia zaawansowania choroby niż obecnie stosowane techniki. Co więcej, peptyd ten - znakowany emiterami promieniowania beta (177Lu) - może być stosowany w leczeniu chorych, zwłaszcza chorych na hormonoopornego raka prostaty.
Mam nadzieję, że te wybrane przykłady przekonają czytelników, że medycyna nuklearna jest prekursorem nowoczesnego leczenia celowanego w onkologii.
Czy dzięki medycynie nuklearnej można się także dowiedzieć z jakim typem nowotworu mamy do czynienia, co ma wpływ na terapię?
Tak jest. Ale w innym wymiarze niż ten do którego przywykliśmy – nasze metody nie przedstawiają rozpoznania, które można przełożyć na język histopatologiczny; metody radioizotopowe pozwalają natomiast scharakteryzować guz nowotworowy podając tak istotne informacje, jak: nasilenie przemian metabolicznych (bezpośredni wskaźnik biologicznej złośliwości guza), charakterystyka układów receptorowych, stopień nasilenia martwicy/apoptozy w guzie, nasilenie angiogenezy, stopień niedotlenienia w różnych okolicach guza (decydujący o oporności na radioterapię) i inne. To właśnie te parametry będą decydowały w przyszłości o klasyfikacji chorób i wyborze sposobu leczenia.
Wspominał pan o dużym postępie, jeśli chodzi o znaczniki. Czy promieniowanie alfa ma przed sobą przyszłość? Jak może przedstawiać się rozwój zastosowania tego radioznacznika?
Na pewno promieniowanie alfa ma przed sobą przyszłość. Wskazują na to wyniki badań prezentowanych na kongresach międzynarodowych. Jeden z kongresów poświęconych emiterom promieniowania alfa w medycynie został zorganizowany przez nas w ubiegłym roku w Warszawie. Gościliśmy uczestników z całego świata. Promieniowanie alfa jest tak interesujące dla nas z kilku powodów. Jego zakres jest bardzo ograniczony – wynosi zaledwie kilkadziesiąt mikrometrów, co zapewnia tylko miejscowe działanie. Drugą zaletą jest mechanizm działania – promieniowanie alfa uszkadza przede wszystkim obie nici DNA komórki (uszkodzenie dwuniciowe). Uszkodzenie tego typu jest naprawiane przez komórkę znacznie trudniej, dzięki czemu skuteczność leczenia jest większa. Kolejną ważną zaletą jest duża skuteczność leczenia, mimo warunków niedotlenienia panujących w obrębie guza nowotworowego. Zjawisko to wynika z bezpośredniego uszkodzenia DNA przez promieniowanie alfa. Promieniowanie gamma czy beta powodują przede wszystkim radiolizę wody, a uszkodzenie nici DNA spowodowane jest obecnością wolnych rodników. Z tego powodu niedotlenienie jest czynnikiem odpowiedzialnym za znacznie mniejszą wrażliwość nowotworu na klasyczną radioterapię.
Medycyna nuklearna wymaga sprzętu i radiofarmaceutyków. Jaka jest ich dostępność w Polsce?
Niestety, w Polsce występują znaczne trudności w dostępie do badań i leczenia z zakresu medycyny nuklearnej. Stan ten nie ulega zauważalnej poprawie od wielu lat. W Polsce działają 63 zakłady medycyny nuklearnej – powinniśmy dysponować co najmniej 150 zakładami. Ośrodki te posiadają 120 gamma kamer, powinniśmy dysponować co najmniej 380 gamma-kamerami. Zakłady powinny wykonywać około 720 000 badań rocznie, wykonują około 170 000 badań. Ośrodki PET powinny wykonywać około 76 000 badań rocznie, wykonują w sumie 27 000 badań.
W jaki sposób nowy aparat przyczynia się do większej wartości diagnostycznej badania?
Chodzi głównie o rozdzielczość uzyskiwanych obrazów. Za pomocą nowych aparatów, zwłaszcza SPECT-CT (czyli klasycznej gamma kamery połączonej z tomografem komputerowym), możliwe jest uwidocznienie coraz mniejszych ognisk chorobowych i dokładne określenie ich położenia. Podsumowując – nowoczesna aparatura pozwala na uzyskanie znacznie lepszej czułości badań, natomiast nowe radiofarmaceutyki umożliwiają uzyskanie znacznie większej swoistości. Oba te elementy decydują o skuteczności postępowania leczniczego.
Czy medycyna nuklearna jest trudną specjalizacją? Jak wielu mamy specjalistów w tej dziedzinie i ilu z nich jest dedykowanych onkologii?
Specjalizacja jest trudna, ale niezwykle ciekawa i fascynująca. Wymaga opanowania wiedzy niemal ze wszystkich dziedzin medycyny. Specjalista musi znać podstawy fizyczne metody, zasady działania aparatury, musi poznać zjawiska z zakresu radiobiologii i radiofarmacji, ale przede wszystkim musi być bardzo dobrym lekarzem – znać dokładnie mechanizmy patofizjologiczne schorzeń onkologicznych, kardiologicznych, neurologicznych i innych.
W Polsce pracuje 140-150 specjalistów z zakresu medycyny nuklearnej. To zdecydowanie zbyt mała liczba jak na nasze potrzeby. Średnio w Polsce zdaje egzamin z medycyny nuklearnej 10-14 młodych adeptów tej dziedziny rocznie. W Hiszpanii egzamin specjalizacyjny zdaje ponad 50 osób rocznie. Pod względem populacji Hiszpania jest zbliżona do Polski.
Czego pan jako konsultant krajowy życzyłby sobie, jeśli chodzi o rozwój medycyny nuklearnej w szczególności w onkologii?
Przede wszystkim zainteresowania tą dziedziną przez decydentów. Zdajemy sobie sprawę, że radiologia i radioterapia są niezwykle ważnymi metodami w onkologii, ale łańcuch jest na tyle silny, na ile jest słabe to najsłabsze ogniwo. I życzyłbym sobie, aby medycyna nuklearna nie była tym najsłabszym ogniwem, aby pieniądze kierowane na radiologię czy radioterapię onkologiczną uwzględniały proporcjonalny do potrzeb rozwój medycyny nuklearnej.
