Nadzieje na skuteczne leczenie chorych na raka trzustki

O rokowaniach w raku trzustki, o szansach radykalnego leczenia chirurgicznego, poprawie jakości życia pacjentów w związku z prowadzonymi terapiami oraz nadziejach na skuteczniejsze leczenie przerzutowego raka trzustki mówi prof. Piotr Wysocki, kierownik Kliniki Onkologicznej Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

Czy rak trzustki jest często rozpoznawany, jak dużej grupy chorych dotyczy to w Polsce?
Rak trzustki nie jest bardzo częstym nowotworem. Rozpoznajemy go u około 3,5 tys. chorych rocznie. Jest to nowotwór wiążący się z bardzo wysoką śmiertelnością – zajmuje w różnych statystykach 4.–6. miejsce wśród nowotworów, z powodów których najczęściej się umiera.

Jakie jest rokowanie w raku trzustki?
Generalnie rokowanie jest złe. Wynika to przede wszystkim z tego, że mamy bardzo niewielkie możliwości radykalnego leczenia chorych na raka trzustki. Oczywiście mówimy o najczęstszym, tj. gruczolakoraku trzustki, a nie o nowotworach neuroendokrynnych. W przypadku gruczolakoraka trzustki u bardzo niewielkiego odsetka chorych możemy przeprowadzić radykalne leczenie operacyjne, jesteśmy w stanie usunąć nowotwór i potencjalnie ich wyleczyć.

Czy wszyscy chorzy mają szansę na radykalne leczenie chirurgiczne? Jaka jest skuteczność tego leczenia?
Bardzo mały odsetek chorych ma szanse na leczenie chirurgiczne. Wiąże się to z anatomiczną lokalizacją trzustki, jej budową i charakterem wzrostu nowotworu w obrębie tego narządu. Nawet na bardzo wczesnym etapie mamy już do czynienia z nowotworem wychodzącym poza narząd, naciekającym okoliczne struktury, który pozostaje nawet po zastosowaniu bardzo agresywnych zabiegów operacyjnych. Nie jest możliwa radykalna resekcja, ponieważ mamy nacieki w obrębie naczyń, szerzenie się nowotworu drogą pni nerwowych, co zdecydowanie utrudnia przeprowadzenie radykalnego zabiegu operacyjnego. O tym, jak trudno jest radykalnie leczyć ten nowotwór, świadczy fakt, że nawet spośród chorych, u których opierając się na wynikach badania histopatologicznego, uznajemy, że przeprowadzono radykalny zabieg operacyjny, pięć lat przeżywa maksymalnie 20 proc. Mimo iż zakładamy, że mamy niewielki odsetek chorych, u których myślimy o radykalnym zabiegu operacyjnym, gdy zabieg zostaje przeprowadzony, wyniki badania histopatologicznego wskazują, że było to z założenia leczenie radykalne, bowiem 80 proc. tych chorych umrze w ciągu pięciu lat z powodu nawrotu choroby nowotworowej.

Jakie są w tej chwili standardy leczenia pierwszej linii chorych na przerzutowego raka trzustki?
Opierając się na danych, którymi dysponujemy, a także na podstawie możliwości finansowania leczenia w Polsce chorych na przerzutowego raka trzustki lub miejscowo zaawansowanego raka trzustki, bo mówimy o ogólnej populacji takich chorych – na dzień dzisiejszy w zdecydowanej większości u takich osób stosujemy gemcytabinę w monoterapii jako leczenie o udowodnionej aktywności w tym nowotworze. Musimy pamiętać, że zdecydowana większość chorych na raka trzustki to pacjenci starsi, u których rozwój procesu nowotworowego powoduje pogorszenie stanu sprawności i gemcytabina w monoterapii jest podstawowym leczeniem. W tej dekadzie pojawiły się wyniki badań klinicznych dotyczące dwóch schematów chemioterapii – jednym jest chemioterapia trójlekowa – tzw. schemat FOLFIRINOX, a drugim chemioterapia dwulekowa – skojarzenie gemcytabiny z nab-paklitakselem. Oba te schematy znamiennie poprawiają rokowanie chorych, oba są zdecydowanie bardziej aktywne w porównaniu z gemcytabiną stosowaną w monoterapii. Musimy jednak pamiętać, że schemat trójlekowy jest generalnie zarezerwowany dla chorych młodszych i w lepszym stanie sprawności niż ogólna populacja chorych na raka trzustki. Natomiast skojarzenie gemcytabiny z nab-paklitakselem jest zarejestrowane dla chorych na przerzutowego raka trzustki – w badaniu klinicznym byli to chorzy starsi w porównaniu z badaniem dotyczącym FOLFIRINOX-u i w trochę gorszym stanie. Trzeba pamiętać, że nab-paklitaksel w polskich warunkach nie jest refundowany.

Czy najbliższa przyszłość przyniesie nowe rozwiązania?
Bardzo byśmy chcieli. Wiemy, że nab-paklitaksel jest lekiem aktywnym o bardzo korzystnym profilu bezpieczeństwa, szczególnie jeżeli porównujemy go z drugim aktywnym schematem, czyli FOLFIRINOX-em. Niestety w badaniu klinicznym oceniającym skuteczność kombinacji gemcytabiny z nab-paklitakselem nie oceniano jakości życia, dlatego trudno powiedzieć, na ile w rzeczywistych warunkach nab-paklitaksel skojarzony z gemcytabiną powodował poprawę jakości życia w stosunku do samej gemcytabiny. Jednak biorąc pod uwagę wyższy odsetek odpowiedzi, co wiąże się z redukcją nasilenia objawów, takich jak dolegliwości bólowe, żółtaczka i inne związane z zaawansowanym rakiem trzustki, możemy przyjąć, że w warunkach naszej praktyki klinicznej będzie to oznaczało poprawę jakości życia.

Nab-paklitaksel to nanocząsteczkowy kompleks cytostatyków z albuminą. Jaki jest mechanizm działania tego leku?
Nab-paklitaksel to klasyczny paklitaksel związany z albuminą, co poprawia jego wnikanie do komórek i czas utrzymywania się w krążeniu. Kojarząc gemcytabinę z nab-paklitakselem, zauważono synergistyczny efekt stosowania obu tych leków. Nie jest to zatem jeden plus jeden, tylko jeden lek połączony z drugim daje efekt zwielokrotniony. Związane jest to przede wszystkim z faktem, że nab-paklitaksel zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie gemcytabiny w obrębie komórek guza. Dzięki temu zwiększa też efekt cytotoksyczny gemcytabiny w stosunku do komórek raka trzustki.

Jakie korzyści w porównaniu z klasycznym paklitakselem daje takie skojarzenie?
Wyraźnie zwiększa efektywność gemcytabiny. Takiego efektu nie obserwowano w przypadku paklitakselu, który był kiedyś w badaniach klinicznych oceniany w skojarzeniu z gemcytabiną, a nie znalazł się wśród leków, którymi dysponujemy, które stosujemy w przypadku raka trzustki. Nab-paklitaksel z uwagi na swoją budowę molekularną okazał się lekiem aktywnym w skojarzeniu z gemcytabiną i z tego powodu jest zarejestrowany do leczenia chorych na raka trzustki właśnie w skojarzeniu z gemcytabiną.

Jakie są wyniki leczenia nab-paklitakselem w skojarzeniu z gemcytabiną?
W zakresie wszystkich parametrów kluczowych w ocenie skuteczności leczenia u chorych na przerzutowego raka trzustki stwierdzono wyższą aktywność schematu skojarzonego gemcytabina i nab-paklitaksel. W przypadku podstawowego parametru, jakim jest czas przeżycia całkowitego, stwierdzono, że dodatek nab-paklitakselu zwiększa medianę czasu przeżycia całkowitego o prawie dwa miesiące. Wiąże się to z około 30-procentową redukcją względnego ryzyka zgonu. Leczenie to znamiennie zmniejsza ryzyko progresji – o około 40 proc., a odsetek obiektywnych odpowiedzi klinicznych jest trzykrotnie wyższy – 7 proc. dla gemcytabiny, 23 proc. dla skojarzenia nab-paklitaksel z gemcytabiną.

Jaki jest wpływ takiego leczenia na dolegliwości bólowe i ogólnie rzecz biorąc – jakość życia chorych?
W badaniu klinicznym oceniającym skuteczność nab-paklitakselu skojarzonego z gemcytabiną i porównującym ten schemat z monoterapią gemcytabiną nie oceniano jakości życia. Jest to dosyć duży problem i nieco obniża jakość tego badania. Jednak zdecydowanie wyższy odsetek odpowiedzi na leczenie – trzykrotnie wyższy – w porównaniu z samą gemcytabiną i wiążąca się z tym redukcja nasilenia objawów, takich jak dolegliwości bólowe, a także poprawa stanu sprawności chorych pozwala nam zakładać, że skojarzenie obu tych leków powinno mieć korzystny wpływ na jakość życia.

Jakich działań niepożądanych możemy się spodziewać w trakcie tej terapii?
Zasadniczo nasilenie działań niepożądanych w przypadku stosowania skojarzenia gemcytabiny z nab-paklitakselem charakteryzuje się podobnym profilem jak w przypadku samej gemcytabiny. Troszeczkę większe jest nasilenie mielotoksyczności oraz z racji stosowania paklitakselu – objawów o charakterze neuropatii, czego w przypadku stosowania gemcytabiny się nie obserwuje.

Chorzy na raka trzustki czekają na nowe leki. Kiedy realnie możemy się spodziewać wprowadzenia tej terapii w Polsce?
W tej chwili oczekujemy złożenia wniosku do Agencji Oceny Technologii Medycznych przez producenta leku. Z uwagi na wyraźną korzyść z zastosowania tego leku w skojarzeniu z gemcytabiną w odniesieniu do wydłużenia czasu przeżycia całkowitego, znamiennego zmniejszenia ryzyka progresji oraz wzrostu odpowiedzi wniosek ten zostanie pozytywnie rozpatrzony przez AOTM i lek uzyska rekomendację. Na dalszym etapie, po uzyskaniu korzystnej opinii AOTM, w grę wchodzą negocjacje cenowe pomiędzy producentem a płatnikiem. Mamy bardzo dużą nadzieję, że w drugiej połowie przyszłego roku będziemy mogli już w praktyce klinicznej stosować nab-paklitaksel w skojarzeniu z gemcytabiną u chorych na przerzutowego raka trzustki.

Czy obecnie prowadzony jest jakiś program wczesnego wykrywania raka trzustki?
Trudno jest mówić o wczesnym wykrywaniu raka trzustki m.in. ze względu na charakter wzrostu tego nowotworu, bardzo wczesne miejscowe zaawansowanie i bardzo dużą trudność w obiektywnej ocenie trzustki w najbardziej dostępnym badaniu obrazowym, czyli USG. Trudno też myśleć o jakimkolwiek badaniu przesiewowym w kierunku tego nowotworu. Najczęściej jest on wykrywany na etapie zaawansowanym, kiedy już występują objawy i choroba jest nieuleczalna. Wykrywany jest także przypadkowo u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym z innych powodów, kiedy to chirurg w trakcie oceny trzustki stwierdza coś niepokojącego, lub też u chorych, u których z innych powodów wykonuje się dokładniejsze badania obrazowe, takie jak tomografia komputerowa czy rezonans magnetyczny jamy brzusznej.