Niepegylowana doksorubicyna liposomalna – rozwiązanie dla chorych na raka piersi z wysokim ryzykiem kardiotoksyczności

Rak piersi jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym u kobiet w Polsce, a częstość jego występowania rośnie z wiekiem. W Polsce ponad 80% zachorowań dotyczy kobiet po 50 roku życia, a u tych kobiet rośnie również ryzyko występowania chorób układu sercowo-naczyniowego. Leczenie uzupełniające (radykalne) raka piersi wiąże się z indywidualizacją oceny stosunku korzyści do ryzyka wstąpienia późnych toksyczności, a w przypadku antracyklin głównie kardiotoksyczności.

Antybiotyki antracyklinowe należą do pochodnych antrachinonu. Mechanizm ich działania jest wielokierunkowy. Dotychczas przyjmowano, że powodem kardiotoksyczności antracyklin jest tzw stres oksydacyjny, do którego dochodzi albo na drodze enzymatycznej związanej z tworzeniem wolnych rodników, albo na drodze nieenzymatycznej polegającej na peroksydacji lipidów bez udziału rodników hydrokslylowych. Ostatnio odkryty trzeci mechanizm polega na wzroście napływu wolnych jonów wapnia do wnętrza kardiomiocytu, co prowadzi do upośledzenia ich funkcji skurczowej i rozkurczowej. Dodatkowo badania na modelach zwierzęcych wykazały, że antracykliny powodować mogą apoptozę kardiomiocytów.
Ostra postać kardiotoksyczności poantracyklinowej, niezwiązana z dawką kumulacyjną antracyklin, występuje pod postacią zapalenia mięśnia sercowego i osierdzia oraz charakterystycznych zmian w ekg. Najczęściej objawy te ustepują samoistnie, czasem jednak prowadzą do zawału mięśnia sercowego, obrzęku płuc czy ciężkich zaburzeń rytmu serca.
Postać przewlekła, zależna od kumulacyjnej dawki antracyklin, rozpoznawana jest w ciągu roku od zakończenia leczenia i dotyczy około 10% chorych. Dawka ta wynosi 550 mg/m2, a u chorych poddanych radioterapii śródpiersia 450 mg/m2. Objawami postaci przewlekłej są obniżona tolerancja wysiłku fizycznego, obrzęki obwodowe, duszność spoczynkowa, wysięk opłucnowy czy poszerzenie żył szyjnych.

Postać późną rozpoznaje się powyżej roku od zakończenia leczenia, zależy ona od dawki kumulacyjnej oraz czasu od zakończenia leczenia, mnifestuje się najczęściej nieprawidłową funkcją rozkurczową mięśnia sercowego i prowadzić może do kardiomiopatii rozstrzeniowej.
Doksorubicyna liposomalna (niepegylowana) jest antracykliną III generacji. Jej cząsteczka pokryta jest otoczką liposomalną, co prowadzi do zmiany farmakokinetyki leku oraz zmniejszenia jego stężenia w kardiomiocytach. Doksorubicyna liposomalna skuteczna jest w leczeniu rozsianego raka piersi, co wykazano na podstawie dwóch dużych badań klinicznych 3. fazy. Do pierwszego badania włączono 297 chorych na przerzutowego raka piersi i porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia doksorubicyną liposomalną (60 mg/m2) w skojarzeniu z cyklofosfamidem (600 mg/m2) w stosunku do skojarzenia doksorubicyny (60 mg/m2) z cyklofosfamidem (600 mg/m2). Znaczące obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory wykazano u 6% chorych w grupie z doksorubicyną liposomalną (Myocet) w porównaniu do 21% chorych w drugiej grupie. Dawki kumulacyjne wyniosły odpowiednio 2,220 mg/m2 u chorych leczonych Myocetem oraz 480 mg/m2 w grupie chorych leczonych doksorubicyną (p=0,0001, HR 5,04). W grupie z Myocetem wykazano również poprawę w zakresie średniego czasu przeżycia (19 miesięcy vs 16 miesięcy).
Do drugiego badania 3. fazy włączono 224 chore na rozsianego raka piersi, które zrandomizowano do dwóch ramion – otrzymujących odpowiednio Myocet (75 mg/m2) lub doksorubicynę (75 mg/m2) co 3 tygodnie do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Znaczące obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory wykazano u 12% chorych w grupie z Myocetem w porównaniu do 27% chorych w drugiej grupie. Dawki kumulacyjne wyniosły odpowiednio 785 mg/m2 u chorych leczonych Myocetem oraz 570 mg/m2 w grupi chorych leczonych doksorubicyną (p=0,0001, HR 3,56). Średni czas przeżycia wyniósł odpowiednio 16 miesięcy w grupie z Myocetem vs 20 miesięcy, (p=0.09). Oba badania zatem wykazały podobną skuteczność doksorubicyny liposomalnej ze zmniejszeniem kardiotoksyczności. Obecnie antracykliny liposomalne stosowane są u chorych na rozsianego raka piersi jak również w leczeniu radykalnym u chorych obciążonych, a coraz częściej rozważa się zastąpienie nimi klasycznych antracyklin w radykalnym leczeniu uzupełniającym.
Lien i wsp. przeanalizowali przebieg leczenia 162 chorych na potrójnie ujemnego raka piersi leczonych uzupełniająco w latach 2003-1010, z których 30% otrzymywało pegylowaną doksorubicynę, a 50% klasyczne postacie antracyklin. W analizie tej nie wykazano różnic w zakresie przeżycia całkowitego czy wolnego od choroby. W kilku innych badaniach wykazano również skuteczność Myocetu bez zwiększenia ryzyka kardiotoksyczności choć zastosowanie niepegylowanej doksorubicyny liposomalnej w radyklanym leczeniu uzupełniającym wymaga jeszcze przeprowadzenia prospektywnych badań klinicznych.
Przy stosowaniu dokcorubicyny liposomalnej należy jednak zachować szczególną uwagę u chorych po przebytym zawale mięśnia sercowego, z zaburzeniami czynności serca, szczególnie przy skojarzeniu z trastuzumabem. Należy również ściśle monitorować czynnośc mięśnia sercowego, a także wątroby, jako że jest ona przez nią metabolizowana.
Podsumowując – liposomalne postacie doksorubicyny mogą być bezpieczną alternatywą leczenia chorych na raka piersi z obciążeniami kardiologicznymi