Niwolumab skuteczny w zaawansowanym raku jelita grubego
Autor: Marta Koblańska
Data: 02.02.2017
Źródło: 2017 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Gastrointestinal Cancers Symposium/KS
Wyniki badania CheckMate 142 pokazują, że terapia inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego niwolumabem pozwala na uzyskanie trwałych odpowiedzi i kontroli choroby u wcześniej intensywnie leczonych chorych na raka jelita grubego z przerzutami, ze stwierdzonym zaburzeniem mechanizmów naprawczych DNA, czyli wysokim stopniem niestabilności mikrosatelitarnej (microsatellite instability high, MSI-H).
Dotychczas stwierdzono, że niwolumab pozwala na uzyskanie trwałych odpowiedzi, kontroli choroby oraz długotrwałych przeżyć u chorych na raka jelita grubego z przerzutami z MSI-H, a uzyskanie odpowiedzi było niezależne od ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych lub immunologicznych, obecności mutacji w genach BRAF lub KRAS oraz obecności zespołu Lyncha.
Według Overmana około 4% chorych na raka jelita grubego z przerzutami wykazuje wysoki stopień niestabilności mikrosatelitarnej, wynikający z upośledzenia mechanizmów naprawczych DNA. Chorzy ci mogą gorzej odpowiadać na konwencjonalną chemioterapię w porównaniu z chorymi z prawidłowymi mechanizmami naprawczymi, a dodatkowo stwierdza się u nich podwyższony poziom neoantygenów nowotworowych i limfocytów naciekających guz (tumor-infiltrating lymphocyte, TIL), a także zwiększoną ekspresję substancji regulujących punkty kontrolne w komórkach immunologicznie kompetentnych.
Chorzy włączeni do badania wykazywali upośledzenie mechanizmów naprawczych DNA/MSI-H w związku z rakiem jelita grubego z przerzutami, a także progresję choroby w trakcie pierwszej lub kolejnej linii leczenia, albo nietolerancję stosowanej terapii. Spośród 74 zakwalifikowanych chorych u 84% stosowano dwie lub więcej linii wcześniejszych terapii.
Chorych przydzielano do grupy otrzymującej niwolumab 3 mg/kg co 2 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek odpowiedzi w oparciu o oceną badacza. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity odsetek odpowiedzi ocenianej niezależnie w sposób zaślepiony.
Po okresie obserwacji z medianą 7,4 miesiąca całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 31,1% w ocenie badacza i 27% w ocenie niezależnej. Na podstawie oceny badaczy nie stwierdzono całkowitych odpowiedzi, natomiast wykazano 23 częściowe odpowiedzi i 29 stabilizacji choroby, a odsetek kontroli choroby w okresie 12 lub więcej tygodni wyniósł 68,9%. W zaślepionej ocenie niezależnej wykazano 2 odpowiedzi całkowite, 18 odpowiedzi częściowych oraz 29 stabilizacji choroby, a odsetek kontroli choroby w okresie 12 lub więcej tygodni wyniósł 62,2%.
Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła około 2,7 miesiąca. Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wyniosła 9,6 miesiąca z odsetkiem 12-miesięcznych odpowiedzi wynoszącym 48,4% w ocenie badacza. Odsetek przeżycia wolnego od progresji choroby po 12 miesiącach wyniósł 45,6% w ocenie niezależnej. Nie uzyskano mediany przeżycia całkowitego.
Działania niepożądane 3. lub 4. stopnia związane z leczeniem wystąpiły u 20,3% chorych, natomiast nie odnotowano zgonów związanych z toksycznością leku. Przeprowadzono też analizę kilku parametrów w ramach wyników relacjonowanych przez chorych (patient-reported outcomes, PRO) i wykazano znaczną poprawę jakości życia, funkcjonowania chorych oraz złagodzenie objawów choroby już w 13 tygodniu badania.
W opinii badaczy niwolumab należy traktować jako nowy standard terapii wcześniej leczonych chorych na zaawansowanego raka jelita grubego z MSI-H. Jest to zgodne z opublikowanym ostatnio uaktualnieniem wytycznych NCCN, zalecających wykonywanie badań w kierunku MSI-H u wszystkich chorych na raka jelita grubego, a także rozważenie zastosowania monoterapii pembrolizumabem lub niwolumabem u wszystkich chorych z MSI-H.
Według Overmana około 4% chorych na raka jelita grubego z przerzutami wykazuje wysoki stopień niestabilności mikrosatelitarnej, wynikający z upośledzenia mechanizmów naprawczych DNA. Chorzy ci mogą gorzej odpowiadać na konwencjonalną chemioterapię w porównaniu z chorymi z prawidłowymi mechanizmami naprawczymi, a dodatkowo stwierdza się u nich podwyższony poziom neoantygenów nowotworowych i limfocytów naciekających guz (tumor-infiltrating lymphocyte, TIL), a także zwiększoną ekspresję substancji regulujących punkty kontrolne w komórkach immunologicznie kompetentnych.
Chorzy włączeni do badania wykazywali upośledzenie mechanizmów naprawczych DNA/MSI-H w związku z rakiem jelita grubego z przerzutami, a także progresję choroby w trakcie pierwszej lub kolejnej linii leczenia, albo nietolerancję stosowanej terapii. Spośród 74 zakwalifikowanych chorych u 84% stosowano dwie lub więcej linii wcześniejszych terapii.
Chorych przydzielano do grupy otrzymującej niwolumab 3 mg/kg co 2 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek odpowiedzi w oparciu o oceną badacza. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity odsetek odpowiedzi ocenianej niezależnie w sposób zaślepiony.
Po okresie obserwacji z medianą 7,4 miesiąca całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 31,1% w ocenie badacza i 27% w ocenie niezależnej. Na podstawie oceny badaczy nie stwierdzono całkowitych odpowiedzi, natomiast wykazano 23 częściowe odpowiedzi i 29 stabilizacji choroby, a odsetek kontroli choroby w okresie 12 lub więcej tygodni wyniósł 68,9%. W zaślepionej ocenie niezależnej wykazano 2 odpowiedzi całkowite, 18 odpowiedzi częściowych oraz 29 stabilizacji choroby, a odsetek kontroli choroby w okresie 12 lub więcej tygodni wyniósł 62,2%.
Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła około 2,7 miesiąca. Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wyniosła 9,6 miesiąca z odsetkiem 12-miesięcznych odpowiedzi wynoszącym 48,4% w ocenie badacza. Odsetek przeżycia wolnego od progresji choroby po 12 miesiącach wyniósł 45,6% w ocenie niezależnej. Nie uzyskano mediany przeżycia całkowitego.
Działania niepożądane 3. lub 4. stopnia związane z leczeniem wystąpiły u 20,3% chorych, natomiast nie odnotowano zgonów związanych z toksycznością leku. Przeprowadzono też analizę kilku parametrów w ramach wyników relacjonowanych przez chorych (patient-reported outcomes, PRO) i wykazano znaczną poprawę jakości życia, funkcjonowania chorych oraz złagodzenie objawów choroby już w 13 tygodniu badania.
W opinii badaczy niwolumab należy traktować jako nowy standard terapii wcześniej leczonych chorych na zaawansowanego raka jelita grubego z MSI-H. Jest to zgodne z opublikowanym ostatnio uaktualnieniem wytycznych NCCN, zalecających wykonywanie badań w kierunku MSI-H u wszystkich chorych na raka jelita grubego, a także rozważenie zastosowania monoterapii pembrolizumabem lub niwolumabem u wszystkich chorych z MSI-H.
