Od wyników badań do praktyki klinicznej okiem Konsultanta
Autor: Maciej Chyziak
Data: 15.07.2020
Źródło: prof. dr hab. n. med Maciej Krzakowski
| Tagi: | ozymertynib, pembrolizumab, Maciej Krzakowski, ASCO |
ADAURA, DESKTOP III czy SOLO co łączy te wszystkie nazwy? Poprosiliśmy prof. Macieja Krzakowskiego Konsultanta Krajowego w dziedzinie onkologii o ocenę potencjału wyników badań prezentowanych podczas tegorocznego kongresu ASCO 2020 i ich możliwego wpływu na przyszłą praktykę kliniczną. Które badania znalazły się na liście?
Podczas tegorocznej – wirtualnej – konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej przedstawiono wiele wartościowych doniesień. Wiele badań dotyczyło kompleksowego postępowania z wykorzystaniem metod konwencjonalnego leczenia lub łączonych z lekami ukierunkowanymi molekularnie oraz immunoterapią. Wyniki części spośród wymienionych badań powinny mieć zastosowanie w praktyce klinicznej.
1. Badanie JCOG1008
Nowotwory narządów głowy i szyi są rozpoznawane w Polsce u około 5 000 chorych rocznie. Podstawową metodą leczenia jest doszczętna resekcja, która u części chorych powinna być uzupełniona napromienianiem lub – w przypadku obecności czynników ryzyka nawrotu (obecność komórek nowotworu w marginesie chirurgicznym lub naciekania pozatorebkowego zmienionych przerzutowo węzłów chłonnych) – radiochemioterapią z udziałem cisplatyny (100 mg/m2 w rytmie co 3 tygodnie). Stosowanie radiochemioterapii z cisplatyną w wymienionym schemacie jest jednak związane z występowaniem niepożądanych działań, które u około 40% chorych uniemożliwiają przeprowadzenie zaplanowanego leczenia. W badaniu III fazy JCOG1008 chorzy z czynnikami ryzyka otrzymywali losowo w ramach pooperacyjnego leczenia cisplatynę w dawce 100 mg/m2 co 3 tygodnie lub 40 mg/m2 co tydzień w skojarzeniu z napromienianiem. Celem badania było udowodnienie, że radiochemioterapia z cisplatyną stosowaną co tydzień nie jest gorsza od standardowego schematu. Wskaźniki całkowitego i wolnego od nawrotu czasu przeżycia były bardziej korzystne w przypadku radiochemioterapii w cisplatyną stosowaną co tydzień (3-letnie przeżycie całkowite – odpowiednio – 72% i 59%) przy mniejszej częstości poważnych działań niepożądanych. Stosowanie pooperacyjnej radiochemioterapii z cisplatyną w dawce 40 mg/m2 co tydzień powinno być rozważane u chorych na nowotwory narządów głowy i szyi z czynnikami ryzyka nawrotu. Wyniki badania dowodzą, że nadal należy rozwijać metody kojarzenia różnych metod konwencjonalnego leczenia o założeniu radykalnym.
2. Badanie DESKTOP III
U znacznej części chorych z rozpoznaniem raka jajnika dochodzi do nawrotu choroby po leczeniu pierwotnym złożonym z resekcji oraz chemioterapii z udziałem pochodnych platyny i paklitakselu. Optymalizacja postępowania w wymienionej sytuacji jest szczególnie istotna u chorych z tzw. „platynowrażliwym” nowotworem (nawrót p upływie 6 miesięcy). Wyniki badania III fazy DESKTOP III, w którym chore z nawrotem raka jajnika otrzymywały chemioterapię wyłączną lub poprzedzoną przez resekcję, uzasadniają kwalifikowanie chorych z nawrotem do wtórnej cytoredukcji chirurgicznej w praktyce klinicznej (przeżycie całkowite chorych poddawanych chirurgicznej cytoredukcji z następową chemioterapią było o około 8 miesięcy dłuższe, a zmniejszenie ryzyka zgonu osiągnęło 25%). Bardzo istotne jest, aby podczas kwalifikowania chorych do wtórnej cytoredukcji chirurgicznej uwzględniać odpowiednie kryteria (bardzo dobry stan sprawności, doszczętność pierwotnej resekcji i stosunkowo niewielka objętość płynu w jamie otrzewnej). Badanie DESKTOP III jest kolejnym dowodem wartości skojarzonego postępowania przeciwnowotworowego wykorzystującego konwencjonalne metody leczenia.
3. Badanie SOLO
Wyniki badania III fazy SOLO2 potwierdziły wartość inhibitorów PARP w podtrzymującym leczeniu chorych na raka jajnika z mutacjami w genach BRCA. W cytowanym badaniu olaparyb stosowano u chorych na nawrotowego i „platynowrażliwego” raka jajnika po uzyskaniu odpowiedzi na wcześniejszą chemioterapię (grupa kontrolna – wyłączna chemioterapia). Mediany czasu przeżycia całkowitego wyniosły – odpowiednio – 52 i 39 miesięcy. Podtrzymujące stosowanie olaparybu powinno być uzupełnieniem chemioterapii chorych na raka jajnika w pierwszej oraz kolejnych liniach leczenia.
4. Badanie JAVELIN BLADDER100
W przypadku wielu zaawansowanych nowotworów leczenie systemowe pozwala uzyskać odpowiedź, ale problemem jest długotrwałe utrzymanie remisji. Przykładem jest chemioterapia stosowana u chorych na zaawansowanego miejscowo lub uogólnionego raka pęcherza moczowego – w badaniu III fazy JAVELIN BLADDER100 chorzy z odpowiedzią lub stabilizacją zmian po chemioterapii zawierającej pochodną platyny i gemcytabinę otrzymywali podtrzymującą immunoterapię awelumabem lub leczenie objawowe. Chorzy otrzymujący podtrzymująco awelumab uzyskali znamiennie dłuższe przeżycie całkowite (różnica – około 7 miesięcy). Korzyści z podtrzymującego leczenia awelumabem były szczególnie wyraźne u chorych z ekspresją PD-L1 w 25% lub większym odsetku komórek nowotworu (zmniejszenie ryzyka zgonu o 44%). Wyniki badania JAVELIN BLADDER100 uzasadniają – z jednej strony – włączenie podtrzymującego leczenia awelumabem do standardu postępowania u chorych na zaawansowanego raka pęcherza moczowego, a – z drugiej strony – są potwierdzeniem koncepcji wykorzystywania immunoterapii w ramach postępowania skojarzonego z innymi metodami.
5. Badanie KEYNOTE-177
U około 5% chorych z rozpoznaniem uogólnionego raka jelita grubego komórki nowotworu cechuje uwarunkowana genetycznie niestabilność mikrosatelitarna oraz zaburzenia mechanizmów naprawy uszkodzeń DNA, co częściej dotyczy nowotworów umiejscowionych w prawej połowie jelita. Korzyści z chemioterapii są u chorych z wymienionymi zaburzeniami mniejsze. Wyniki badań wczesnych faz wskazywały na wartość inhibitorów punktów kontrolnych (np. leków anty-PD1) u chorych z wymienionym zaburzeniem. Badanie KEYNOTE-177 było pierwszym doświadczeniem III fazy, które potwierdziło wartość pembrolizumabu (inhibitor PD1) w I linii leczenia chorych na zaawansowanego raka jelita grubego z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną. Pembrolizumab porównano z chemioterapią stosowaną samodzielnie lub w skojarzeniu z monoklonalnymi przeciwciałami (leki anty-EGFR lub anty-VEGF) – czas przeżycia wolnego od progresji choroby był o ponad 8 miesięcy dłuższy po zastosowaniu immunoterapii, a poważne działania niepożądane występowały 3-krotnie rzadziej niż u osób poddawanych chemioterapii bez lub z monoklonalnymi przeciwciałami. Nie przedstawiono jeszcze wyników w odniesieniu do czasu przeżycia całkowitego, ale większe różnice na korzyść immunoterapii pod względem odsetka przeżycia po obserwacji 12-miesięcznej wobec odnotowanego po 24 miesiącach (różnica między wynikami w obu grupach – odpowiednio – 18% i 29%) wskazują na duże prawdopodobieństwo uzyskania znamiennych różnic w zakresie czasu przeżycia całkowitego. Immunoterapia stosowana u chorych na uogólnionego raka jelita grubego – na podstawie wyników badania KEYNOTE-177 – ma potwierdzoną wartość u chorych na zaawansowanego raka jelita grubego z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną i powinna być rozważana w praktyce klinicznej.
6. Badanie ADAURA
Resekcja miąższu płucnego jest podstawową metodą leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, ale częstość nawrotów po doszczętnym wycięciu nowotworu jest znacząca (np. w stopniach zaawansowania IB lub II wynosi – odpowiednio – około 45 i 60%). Uzupełniająca chemioterapia zwiększa szanse przeżycia 5-letniego o około 5%. Chorzy z mutacjami aktywującymi w genie EGFR stanowią szczególną grupę – chemioterapia ma wówczas ograniczoną wartość, natomiast skuteczne jest leczenie z wykorzystaniem inhibitorów tyrozynowej kinazy EGFR. Badanie III fazy ADAURA jest pierwszym doświadczeniem z losowym doborem chorych, które wykazało wartość uzupełniającego leczenia anty-EGFR u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca po doszczętnej resekcji. Chorzy z nowotworem o zaawansowaniu od IB do IIIA otrzymywali w badaniu ADAURA ozymertynib (inhibitor tyrozynowej kinazy EGFR III generacji lub placebo, przy czym u około połowy zastosowano również uzupełniającą chemioterapię. Czas przeżycia wolnego od choroby był znamiennie dłuższy w grupie osób leczonych ozymertynibem – 2 lata bez nawrotu przeżyło 89% leczonych ozymertynibem wobec 53% z grupy placebo, a korzyści były największe u chorych z zaawansowaniem w stopniach II i IIIA. Badanie ADAURA jest pierwszym dowodem na skuteczność uzupełniającego leczenia pooperacyjnego z wykorzystaniem leku anty-EGFR u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca – wyniki wymagają oczywiście potwierdzenia w dłuższej obserwacji, ale zmniejszenie ryzyka zgonu o 60% - odnotowane w analizie okresowej – świadczy o prawdopodobnym uzyskaniu znamiennego wydłużenia czasu przeżycia całkowitego. Wyniki badania ADAURA wskazują – po raz kolejny – na korzyści z kojarzenia metod leczenia konwencjonalnego i ukierunkowanego molekularnie oraz uzasadniają określanie stanu EGFR w materiale pooperacyjnym u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca.
O tym, że dobór przedstawionych powyżej przez prof. Macieja Krzakowskiego badań, nie był przypadkowy niech świadczy choćby to, że wyniki badania KEYNOTE 177 już zostały przez ASCO uznane za na tyle wartościowe, że wytyczne leczenia już zostały zaktualizowane o możliwość leczenia pembrolizumebem w I linii dla odpowiedniego typu pacjentów.
1. Badanie JCOG1008
Nowotwory narządów głowy i szyi są rozpoznawane w Polsce u około 5 000 chorych rocznie. Podstawową metodą leczenia jest doszczętna resekcja, która u części chorych powinna być uzupełniona napromienianiem lub – w przypadku obecności czynników ryzyka nawrotu (obecność komórek nowotworu w marginesie chirurgicznym lub naciekania pozatorebkowego zmienionych przerzutowo węzłów chłonnych) – radiochemioterapią z udziałem cisplatyny (100 mg/m2 w rytmie co 3 tygodnie). Stosowanie radiochemioterapii z cisplatyną w wymienionym schemacie jest jednak związane z występowaniem niepożądanych działań, które u około 40% chorych uniemożliwiają przeprowadzenie zaplanowanego leczenia. W badaniu III fazy JCOG1008 chorzy z czynnikami ryzyka otrzymywali losowo w ramach pooperacyjnego leczenia cisplatynę w dawce 100 mg/m2 co 3 tygodnie lub 40 mg/m2 co tydzień w skojarzeniu z napromienianiem. Celem badania było udowodnienie, że radiochemioterapia z cisplatyną stosowaną co tydzień nie jest gorsza od standardowego schematu. Wskaźniki całkowitego i wolnego od nawrotu czasu przeżycia były bardziej korzystne w przypadku radiochemioterapii w cisplatyną stosowaną co tydzień (3-letnie przeżycie całkowite – odpowiednio – 72% i 59%) przy mniejszej częstości poważnych działań niepożądanych. Stosowanie pooperacyjnej radiochemioterapii z cisplatyną w dawce 40 mg/m2 co tydzień powinno być rozważane u chorych na nowotwory narządów głowy i szyi z czynnikami ryzyka nawrotu. Wyniki badania dowodzą, że nadal należy rozwijać metody kojarzenia różnych metod konwencjonalnego leczenia o założeniu radykalnym.
2. Badanie DESKTOP III
U znacznej części chorych z rozpoznaniem raka jajnika dochodzi do nawrotu choroby po leczeniu pierwotnym złożonym z resekcji oraz chemioterapii z udziałem pochodnych platyny i paklitakselu. Optymalizacja postępowania w wymienionej sytuacji jest szczególnie istotna u chorych z tzw. „platynowrażliwym” nowotworem (nawrót p upływie 6 miesięcy). Wyniki badania III fazy DESKTOP III, w którym chore z nawrotem raka jajnika otrzymywały chemioterapię wyłączną lub poprzedzoną przez resekcję, uzasadniają kwalifikowanie chorych z nawrotem do wtórnej cytoredukcji chirurgicznej w praktyce klinicznej (przeżycie całkowite chorych poddawanych chirurgicznej cytoredukcji z następową chemioterapią było o około 8 miesięcy dłuższe, a zmniejszenie ryzyka zgonu osiągnęło 25%). Bardzo istotne jest, aby podczas kwalifikowania chorych do wtórnej cytoredukcji chirurgicznej uwzględniać odpowiednie kryteria (bardzo dobry stan sprawności, doszczętność pierwotnej resekcji i stosunkowo niewielka objętość płynu w jamie otrzewnej). Badanie DESKTOP III jest kolejnym dowodem wartości skojarzonego postępowania przeciwnowotworowego wykorzystującego konwencjonalne metody leczenia.
3. Badanie SOLO
Wyniki badania III fazy SOLO2 potwierdziły wartość inhibitorów PARP w podtrzymującym leczeniu chorych na raka jajnika z mutacjami w genach BRCA. W cytowanym badaniu olaparyb stosowano u chorych na nawrotowego i „platynowrażliwego” raka jajnika po uzyskaniu odpowiedzi na wcześniejszą chemioterapię (grupa kontrolna – wyłączna chemioterapia). Mediany czasu przeżycia całkowitego wyniosły – odpowiednio – 52 i 39 miesięcy. Podtrzymujące stosowanie olaparybu powinno być uzupełnieniem chemioterapii chorych na raka jajnika w pierwszej oraz kolejnych liniach leczenia.
4. Badanie JAVELIN BLADDER100
W przypadku wielu zaawansowanych nowotworów leczenie systemowe pozwala uzyskać odpowiedź, ale problemem jest długotrwałe utrzymanie remisji. Przykładem jest chemioterapia stosowana u chorych na zaawansowanego miejscowo lub uogólnionego raka pęcherza moczowego – w badaniu III fazy JAVELIN BLADDER100 chorzy z odpowiedzią lub stabilizacją zmian po chemioterapii zawierającej pochodną platyny i gemcytabinę otrzymywali podtrzymującą immunoterapię awelumabem lub leczenie objawowe. Chorzy otrzymujący podtrzymująco awelumab uzyskali znamiennie dłuższe przeżycie całkowite (różnica – około 7 miesięcy). Korzyści z podtrzymującego leczenia awelumabem były szczególnie wyraźne u chorych z ekspresją PD-L1 w 25% lub większym odsetku komórek nowotworu (zmniejszenie ryzyka zgonu o 44%). Wyniki badania JAVELIN BLADDER100 uzasadniają – z jednej strony – włączenie podtrzymującego leczenia awelumabem do standardu postępowania u chorych na zaawansowanego raka pęcherza moczowego, a – z drugiej strony – są potwierdzeniem koncepcji wykorzystywania immunoterapii w ramach postępowania skojarzonego z innymi metodami.
5. Badanie KEYNOTE-177
U około 5% chorych z rozpoznaniem uogólnionego raka jelita grubego komórki nowotworu cechuje uwarunkowana genetycznie niestabilność mikrosatelitarna oraz zaburzenia mechanizmów naprawy uszkodzeń DNA, co częściej dotyczy nowotworów umiejscowionych w prawej połowie jelita. Korzyści z chemioterapii są u chorych z wymienionymi zaburzeniami mniejsze. Wyniki badań wczesnych faz wskazywały na wartość inhibitorów punktów kontrolnych (np. leków anty-PD1) u chorych z wymienionym zaburzeniem. Badanie KEYNOTE-177 było pierwszym doświadczeniem III fazy, które potwierdziło wartość pembrolizumabu (inhibitor PD1) w I linii leczenia chorych na zaawansowanego raka jelita grubego z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną. Pembrolizumab porównano z chemioterapią stosowaną samodzielnie lub w skojarzeniu z monoklonalnymi przeciwciałami (leki anty-EGFR lub anty-VEGF) – czas przeżycia wolnego od progresji choroby był o ponad 8 miesięcy dłuższy po zastosowaniu immunoterapii, a poważne działania niepożądane występowały 3-krotnie rzadziej niż u osób poddawanych chemioterapii bez lub z monoklonalnymi przeciwciałami. Nie przedstawiono jeszcze wyników w odniesieniu do czasu przeżycia całkowitego, ale większe różnice na korzyść immunoterapii pod względem odsetka przeżycia po obserwacji 12-miesięcznej wobec odnotowanego po 24 miesiącach (różnica między wynikami w obu grupach – odpowiednio – 18% i 29%) wskazują na duże prawdopodobieństwo uzyskania znamiennych różnic w zakresie czasu przeżycia całkowitego. Immunoterapia stosowana u chorych na uogólnionego raka jelita grubego – na podstawie wyników badania KEYNOTE-177 – ma potwierdzoną wartość u chorych na zaawansowanego raka jelita grubego z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną i powinna być rozważana w praktyce klinicznej.
6. Badanie ADAURA
Resekcja miąższu płucnego jest podstawową metodą leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, ale częstość nawrotów po doszczętnym wycięciu nowotworu jest znacząca (np. w stopniach zaawansowania IB lub II wynosi – odpowiednio – około 45 i 60%). Uzupełniająca chemioterapia zwiększa szanse przeżycia 5-letniego o około 5%. Chorzy z mutacjami aktywującymi w genie EGFR stanowią szczególną grupę – chemioterapia ma wówczas ograniczoną wartość, natomiast skuteczne jest leczenie z wykorzystaniem inhibitorów tyrozynowej kinazy EGFR. Badanie III fazy ADAURA jest pierwszym doświadczeniem z losowym doborem chorych, które wykazało wartość uzupełniającego leczenia anty-EGFR u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca po doszczętnej resekcji. Chorzy z nowotworem o zaawansowaniu od IB do IIIA otrzymywali w badaniu ADAURA ozymertynib (inhibitor tyrozynowej kinazy EGFR III generacji lub placebo, przy czym u około połowy zastosowano również uzupełniającą chemioterapię. Czas przeżycia wolnego od choroby był znamiennie dłuższy w grupie osób leczonych ozymertynibem – 2 lata bez nawrotu przeżyło 89% leczonych ozymertynibem wobec 53% z grupy placebo, a korzyści były największe u chorych z zaawansowaniem w stopniach II i IIIA. Badanie ADAURA jest pierwszym dowodem na skuteczność uzupełniającego leczenia pooperacyjnego z wykorzystaniem leku anty-EGFR u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca – wyniki wymagają oczywiście potwierdzenia w dłuższej obserwacji, ale zmniejszenie ryzyka zgonu o 60% - odnotowane w analizie okresowej – świadczy o prawdopodobnym uzyskaniu znamiennego wydłużenia czasu przeżycia całkowitego. Wyniki badania ADAURA wskazują – po raz kolejny – na korzyści z kojarzenia metod leczenia konwencjonalnego i ukierunkowanego molekularnie oraz uzasadniają określanie stanu EGFR w materiale pooperacyjnym u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca.
O tym, że dobór przedstawionych powyżej przez prof. Macieja Krzakowskiego badań, nie był przypadkowy niech świadczy choćby to, że wyniki badania KEYNOTE 177 już zostały przez ASCO uznane za na tyle wartościowe, że wytyczne leczenia już zostały zaktualizowane o możliwość leczenia pembrolizumebem w I linii dla odpowiedniego typu pacjentów.
