Pembrolizumab w skojarzeniu z chemioradioterapią w leczeniu pacjentek z rakiem szyjki macicy
Redaktor: Aleksandra Lang
Data: 12.03.2024
Źródło: www.fda.gov/Katarzyna Stencel
Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zarejestrowała pembrolizumab (Keytruda, Merck) w skojarzeniu z chemioradioterapią (CRT) do leczenia pacjentek z rakiem szyjki macicy w stopniu III-IVA według FIGO 2014.
Skuteczność terapii oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu KEYNOTE-A18 (NCT04221945), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z podawaniem placebo w grupie kontrolnej. Do badania włączono 1060 pacjentek z rakiem szyjki macicy (596 pacjentek z rakiem w stopniu III-IVA wg FIGO 2014 i 462 w stopniu IB2-IIB wg FIGO 2014 z zajętymi węzłami chłonnymi), które nie zostały wcześniej poddane radykalnej operacji, radioterapii ani terapii systemowej.
Pacjentki przydzielono losowo (1:1) do grupy otrzymującej pembrolizumab w dawce 200 mg lub placebo co 3 tygodnie przez 5 cykli plus CRT, a następnie pembrolizumab w dawce 400 mg lub placebo co 6 tygodni przez 15 cykli. CRT obejmowała cisplatynę w dawce 40 mg/m2 i.v. tygodniowo przez 5 cykli (z możliwością podania 6. cyklu) oraz radioterapię wiązkami zewnętrznymi (EBRT), a następnie brachyterapię. Czynniki stratyfikacyjne randomizacji obejmowały rodzaj planowanej EBRT, stadium zaawansowania nowotworu i planowaną całkowitą dawkę radioterapii.
Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) oceniane przez badacza zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1 lub potwierdzone histopatologicznie oraz przeżycie całkowite (OS). W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę PFS w populacji ogólnej. W analizie eksploracyjnej podgrup z udziałem 596 pacjentek z nowotworem w stadium III-IVA wg FIGO 2014 współczynnik ryzyka (HR) PFS wyniósł 0,59 (95% CI 0,43; 0,82), a zdarzenia dotyczące PFS odnotowano u 21% pacjentek leczonych pembrolizumabem i 31% pacjentek w grupie placebo. Z kolei w analizie eksploracyjnej podgrup z udziałem 462 pacjentek z nowotworem w stadium IB2-IIB według FIGO 2014 szacowany HR PFS wyniósł 0,91 (95% CI 0,63; 1,31), co wskazuje, że poprawa PFS w całej populacji wynikała głównie z poprawy u pacjentek z nowotworem w stadium III-IVA według FIGO 2014. W czasie analizy PFS dane dotyczące OS były jeszcze niedojrzałe.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥10%) występującymi u pacjentek otrzymujących pembrolizumab w skojarzeniu z CRT były nudności, biegunka, wymioty, zakażenie dróg moczowych, zmęczenie, niedoczynność tarczycy, zaparcia, zmniejszenie apetytu, utrata masy ciała, bóle brzucha, gorączka, nadczynność tarczycy, bolesne oddawanie moczu, wysypka i ból miednicy.
Zalecany schemat dawkowania pembrolizumabu to 200 mg i.v. co 3 tygodnie lub 400 mg i.v. co 6 tygodni do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub do 24 miesięcy. Pembrolizumab należy podawać przed CRT, jeśli jest podawany tego samego dnia.
Pacjentki przydzielono losowo (1:1) do grupy otrzymującej pembrolizumab w dawce 200 mg lub placebo co 3 tygodnie przez 5 cykli plus CRT, a następnie pembrolizumab w dawce 400 mg lub placebo co 6 tygodni przez 15 cykli. CRT obejmowała cisplatynę w dawce 40 mg/m2 i.v. tygodniowo przez 5 cykli (z możliwością podania 6. cyklu) oraz radioterapię wiązkami zewnętrznymi (EBRT), a następnie brachyterapię. Czynniki stratyfikacyjne randomizacji obejmowały rodzaj planowanej EBRT, stadium zaawansowania nowotworu i planowaną całkowitą dawkę radioterapii.
Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) oceniane przez badacza zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1 lub potwierdzone histopatologicznie oraz przeżycie całkowite (OS). W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę PFS w populacji ogólnej. W analizie eksploracyjnej podgrup z udziałem 596 pacjentek z nowotworem w stadium III-IVA wg FIGO 2014 współczynnik ryzyka (HR) PFS wyniósł 0,59 (95% CI 0,43; 0,82), a zdarzenia dotyczące PFS odnotowano u 21% pacjentek leczonych pembrolizumabem i 31% pacjentek w grupie placebo. Z kolei w analizie eksploracyjnej podgrup z udziałem 462 pacjentek z nowotworem w stadium IB2-IIB według FIGO 2014 szacowany HR PFS wyniósł 0,91 (95% CI 0,63; 1,31), co wskazuje, że poprawa PFS w całej populacji wynikała głównie z poprawy u pacjentek z nowotworem w stadium III-IVA według FIGO 2014. W czasie analizy PFS dane dotyczące OS były jeszcze niedojrzałe.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥10%) występującymi u pacjentek otrzymujących pembrolizumab w skojarzeniu z CRT były nudności, biegunka, wymioty, zakażenie dróg moczowych, zmęczenie, niedoczynność tarczycy, zaparcia, zmniejszenie apetytu, utrata masy ciała, bóle brzucha, gorączka, nadczynność tarczycy, bolesne oddawanie moczu, wysypka i ból miednicy.
Zalecany schemat dawkowania pembrolizumabu to 200 mg i.v. co 3 tygodnie lub 400 mg i.v. co 6 tygodni do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub do 24 miesięcy. Pembrolizumab należy podawać przed CRT, jeśli jest podawany tego samego dnia.
