Pembrolizumab z chemioradioterapią daje korzyści w zakresie przeżycia w raku szyjki macicy

Dodanie pembrolizumabu do standardowej chemioradioterapii (CCRT) znacznie poprawia całkowite przeżycie u pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem szyjki macicy wysokiego ryzyka – wynika z randomizowanego badania III fazy z podwójnie ślepą próbą. 

Dr n. med. Domenica Lorusso, dyrektor Oddziału Ginekologii Onkologicznej w Humanitas San Pio X i profesor na Uniwersytecie Humanitas w Mediolanie we Włoszech, przedstawiła wyniki badania ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 na dorocznym spotkaniu Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO). Wyniki zostały podane przed ich publikacją w czasopiśmie „The Lancet”.

Podczas swojej prezentacji Lorusso podkreśliła potrzebę nowych i skuteczniejszych terapii miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy wysokiego ryzyka.

– Przez ponad 20 lat standardowym leczeniem miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy było jednoczesne podawanie chemioradioterapii i brachyterapii oparte na wynikach pięciu randomizowanych badań, które wykazały 6 proc. wzrost całkowitego przeżycia w wyniku połączenia chemioterapii z radioterapią – powiedziała specjalistka.

Przebieg badania 

Do badania włączono 1060 pacjentek z nowo zdiagnozowanym, wcześniej nieleczonym, miejscowo zaawansowanym rakiem szyjki macicy wysokiego ryzyka, zdefiniowanym jako FIGO 2014 stopień IB2-IIB z chorobą z dodatnim węzłem chłonnym lub stadium III-IVA niezależnie od statusu węzłów chłonnych.

Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1 : 1 do grupy otrzymującej pembrolizumab lub placebo w skojarzeniu ze standardowym CCRT. Pacjenci w grupie pembrolizumabu otrzymywali 200 mg co 3 tygodnie przez pięć cykli podczas CCRT, a następnie 400 mg co 6 tygodni przez 15 cykli.

Według dr Lorusso, badanie jest szczególnie godne uwagi ze względu na zastosowanie nowoczesnych technik radioterapii. Ponad 85 proc. pacjentów było leczonych radioterapią wiązką zewnętrzną z modulacją intensywności, a podobny odsetek otrzymał brachyterapię opartą na objętości. Mediana całkowitej dawki równoważnej we frakcji 2-Gy (dawka EQD2) w stosunku do docelowej objętości klinicznej wysokiego ryzyka wynosiła 87 Gy.

Dr R.A. Nout, prof. radioterapii w Erasmus MC w Rotterdamie w Holandii, powiedział, że podawanie tej dawki odzwierciedla współczesne najlepsze praktyki w radioterapii onkologicznej raka szyjki macicy.

Efekty leczenia pembrolizumabem w skojarzeniu z CCRT

Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 29,9 miesiąca (zakres 12,8–43,0 mies.) w badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, wykazując statystycznie istotną poprawę całkowitego czasu przeżycia w przypadku pembrolizumabu w skojarzeniu z CCRT w porównaniu z placebo i CCRT.

Wskaźnik 36-miesięcznego przeżycia całkowitego wynosił 82,6 proc. w grupie pembrolizumabu w porównaniu z 74,8 proc. w grupie placebo (współczynnik ryzyka [HR], 0,67; 95 proc. CI, 0,50–0,90; P = 0,0040).

Dr Lorusso wskazała na kliniczne znaczenie tych wyników.

– Statystycznie istotną i klinicznie znaczącą korzyść w zakresie całkowitego przeżycia odnotowano u pacjentów leczonych pembrolizumabem, ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,67, co sugeruje zmniejszenie ryzyka zgonu o 33 proc. – przekazała.

Badanie wykazało, że korzyści ze stosowania pembrolizumabu były spójne we wszystkich wcześniej określonych podgrupach, w tym w stadiach IB2-IIB FIGO (HR, 0,89; 95 proc. CI, 0,55–1,44) i III-IVA (HR, 0,57; 95 proc. CI, 0,39–0,83).

Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), który był jednocześnie pierwszorzędowym punktem końcowym, również wykazał znaczną poprawę. Po dwóch latach u 67 proc. pacjentów w grupie otrzymującej pembrolizumab nie doszło do progresji choroby w porównaniu z 57 proc. pacjentów w grupie placebo (HR, 0,65; 95 proc. CI, 0,53–0,79; P <0,0001).

Profil bezpieczeństwa 

Według dr Lorusso profil bezpieczeństwa pembrolizumabu w skojarzeniu z CCRT był możliwy do opanowania i zgodny ze znaną toksycznością poszczególnych terapii.

Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem stopnia ≥3 wystąpiły u 69,1 proc. pacjentów w grupie pembrolizumabu w porównaniu z 61,3 proc. pacjentów w grupie placebo. Zdarzenia niepożądane związane z układem immunologicznym występowały częściej w przypadku pembrolizumabu (40 proc. vs 17 proc.), ale najczęściej były stopnia 1–2.

Podczas swojego wystąpienia dr Lorusso podkreśliła, że żaden z pacjentów nie doświadczył zapalenia jelita grubego. – Zwracamy szczególną uwagę na niepożądane zdarzenia trawienne ze względu na możliwą nakładającą się toksyczność immunologicznego zapalenia jelita grubego po radioterapii zapalenia jelita grubego – wyjaśniła.

Implikacje kliniczne

Zdaniem dr Lorusso pembrolizumab w połączeniu z chemioradioterapią może okazać się nowym standardem opieki u pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem szyjki macicy wysokiego ryzyka.

Dr Nout podkreślił, że po 3 latach nastąpiła 12-proc. korzyść z PFS i 8-proc. korzyść z całkowitego przeżycia. – Myślę, że mają one znaczenie kliniczne i powinny być traktowane jako ulepszenia zmieniające praktykę – zaznaczył.

– To było dobrze zaprojektowane, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, odpowiednio zasilane badanie III fazy. Co ważne, nie obejmowało ono wszystkich pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem szyjki macicy, ale określoną populację wysokiego ryzyka – dodał.

Podczas sesji dyskusyjnej dr Nout poruszył również kilka kwestii do rozważenia. Zauważył, że niedawne badanie fazy 3 CALLA, w którym badano inny środek immunoterapeutyczny, durwalumab, w podobnych warunkach, przyniosło negatywne wyniki. Wskazał na potrzebę zrozumienia potencjalnych różnic między hamowaniem PD-1 i PD-L1 lub populacjami pacjentów.

Ekspert zasugerował również obszary do dalszych badań, stwierdzając, że „teraz wiemy, jaki jest wpływ pembrolizumabu i chemioradioterapii na przeżycie wolne od progresji, ale jakie są różnice w nawrotach miejscowych i odległych?”.

Podkreślił, że potrzeba więcej danych, aby lepiej zrozumieć wzorce nawrotów, wpływ leczenia na długoterminowe przeżycie, ocenę, którzy pacjenci z większym prawdopodobieństwem odniosą korzyści z leczenia, oraz określenie optymalnego czasu trwania leczenia pembrolizumabem.