Pioglitazon, w przeciwieństwie do rozyglitazonu, zwiększa ryzyko raka pęcherza moczowego
Autor: Aleksandra Lang
Data: 17.05.2016
Źródło: BMJ, opublikowano online 30 marca 2016/AL
Wyniki nowego, populacyjnego badania klinicznego, opublikowanego 30 marca 2016 roku na stronie internetowej BMJ, wykazały, że pioglitazon, lek przeciwcukrzycowy z grupy tiazolidynedionów (Actos, Takeda), zwiększa o 63% ryzyko raka pęcherza, w przeciwieństwie do rozyglitazonu, leku z tej samej grupy, który nie wykazuje tego efektu.
Wyniki randomizowanego badania klinicznego PROactive nieoczekiwanie wykazały różną liczbę zachorowań na raka pęcherza moczowego w grupie leczonej pioglitazonem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Ponadto zwiększenie ryzyka dotyczyło 5-letniego okresu obserwacji, w przeciwieństwie – ku zaskoczeniu badaczy – do okresu 10-letniego, co prawdopodobnie wynika z niedoskonałości zastosowanej metody badawczej.
Wyniki badania PROactive potwierdzono w części, choć nie we wszystkich, badaniach obserwacyjnych. W 2011 roku opublikowano wyniki analizy pośredniej, opartej na 5-letniej obserwacji chorych zarejestrowanych w bazie Kaiser Permanente Northern California, wykazujące 40% zwiększenie ryzyka raka pęcherza moczowego po 2 latach stosowania pioglitazonu. Jednak analizy przeprowadzone po 10 latach obserwacji i opublikowane w lipcu 2015 roku wykazały brak takich różnic.
W celu oceny ryzyka rozwoju nowotworu pęcherza Tuccori i wsp. przeprowadzili populacyjne badanie kohortowe, w którym analizowano dane z bazy United Kingdom Practice Research Datalink. Zidentyfikowano 145806 chorych w wieku 40 lat lub starszych, u których w okresie od 1. stycznia 2000 roku (po wprowadzeniu pioglitazon i rozyglitazonu na rynek brytyjski) do 31. lipca 2013 roku po raz pierwszy zastosowano nieinsulinowe leki przeciwcukrzycowe. Do analizy włączono chorych, u których rozpoczęto podawanie nowego leku przeciwcukrzycowego, lub dodano go do dotychczas stosowanego leczenia lub zmieniono dotychczasowego leczenia, natomiast chorych na raka pęcherza moczowego wykluczono z badania. W okresie 14,5 roku obserwacji u 622 chorych rozpoznano raka pęcherza moczowego, a mediana czasu do rozwoju nowotworu wyniosła 4,4 roku. Badacze opracowali modele ryzyka, skorygowane o wiele współzmiennych, takich jak wiek, płeć, rok włączenia do badania, wskaźnik masy ciała, choroby związane ze spożywaniem alkoholu, stężenie HbA1c, okres leczenia cukrzycy oraz wcześniejsze choroby pęcherza.
W porównaniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi stosowanie pioglitazonu wiązało się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia raka pęcherza moczowego o 63% (121 zachorowań 100000 chorych na rok w porównaniu z 89 zachorowaniami na 100000 osób na rok, współczynnik ryzyka [hazard ratio, HR], 1,63; 95% przedział ufności [confidence interval, CI], 1,22–2,19). Z kolei leczenie rozyglitazonem nie wiązało się ze zwiększeniem ryzyka raka pęcherza (86 zachorowań na 100000 osób na rok w porównaniu z 89 zachorowaniami na 100000 osób na rok; HR, 1,10; 95% CI, 0,83–1,47)
Ryzyko raka pęcherza moczowego zwiększało się po 1,8 roku stosowania pioglitazonu, a następnie zwiększało się z czasem, jednak nie osiągnęło istotności statystycznej z uwagi na stosunkową niewielką liczbę chorych leczonych przez dłuższy czas. Zwiększenie ryzyka raka pęcherza moczowego odnotowano także przy zastosowaniu skumulowanej dawki leku poniżej 10500 mg lub ponad 28000 mg.
Znaczenie kliniczne uzyskanych wyników obejmuje uzyskanie odpowiedzi na pytanie, czy zwiększenie ryzyka rozwoju raka pęcherza moczowego uzasadnia wycofanie pioglitazon ze stosowania u dorosłych chorych na cukrzycę typu oraz ocenę potencjalnych niekorzystnych działań leku (zwiększenie masy ciała, niewydolność serca, złamania) oraz względnej skuteczności i bezpieczeństwa leków alternatywnych. W opinii badaczy korzyści ze stosowania pioglitazon nie są jednoznaczne, przy czym lek wykazuje wyraźne potencjalne ryzyko złamań, incydentów sercowo-naczyniowych, a obecnie także raka pęcherza moczowego. Obecnie dostępne są nowe opcje terapeutyczne, obejmujące leczenie 2. i 3. linii chorych an cukrzycę, np. lekami inkretynowymi, których korzyści i bezpieczeństwo również wymagają oceny.
Wyniki badania PROactive potwierdzono w części, choć nie we wszystkich, badaniach obserwacyjnych. W 2011 roku opublikowano wyniki analizy pośredniej, opartej na 5-letniej obserwacji chorych zarejestrowanych w bazie Kaiser Permanente Northern California, wykazujące 40% zwiększenie ryzyka raka pęcherza moczowego po 2 latach stosowania pioglitazonu. Jednak analizy przeprowadzone po 10 latach obserwacji i opublikowane w lipcu 2015 roku wykazały brak takich różnic.
W celu oceny ryzyka rozwoju nowotworu pęcherza Tuccori i wsp. przeprowadzili populacyjne badanie kohortowe, w którym analizowano dane z bazy United Kingdom Practice Research Datalink. Zidentyfikowano 145806 chorych w wieku 40 lat lub starszych, u których w okresie od 1. stycznia 2000 roku (po wprowadzeniu pioglitazon i rozyglitazonu na rynek brytyjski) do 31. lipca 2013 roku po raz pierwszy zastosowano nieinsulinowe leki przeciwcukrzycowe. Do analizy włączono chorych, u których rozpoczęto podawanie nowego leku przeciwcukrzycowego, lub dodano go do dotychczas stosowanego leczenia lub zmieniono dotychczasowego leczenia, natomiast chorych na raka pęcherza moczowego wykluczono z badania. W okresie 14,5 roku obserwacji u 622 chorych rozpoznano raka pęcherza moczowego, a mediana czasu do rozwoju nowotworu wyniosła 4,4 roku. Badacze opracowali modele ryzyka, skorygowane o wiele współzmiennych, takich jak wiek, płeć, rok włączenia do badania, wskaźnik masy ciała, choroby związane ze spożywaniem alkoholu, stężenie HbA1c, okres leczenia cukrzycy oraz wcześniejsze choroby pęcherza.
W porównaniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi stosowanie pioglitazonu wiązało się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia raka pęcherza moczowego o 63% (121 zachorowań 100000 chorych na rok w porównaniu z 89 zachorowaniami na 100000 osób na rok, współczynnik ryzyka [hazard ratio, HR], 1,63; 95% przedział ufności [confidence interval, CI], 1,22–2,19). Z kolei leczenie rozyglitazonem nie wiązało się ze zwiększeniem ryzyka raka pęcherza (86 zachorowań na 100000 osób na rok w porównaniu z 89 zachorowaniami na 100000 osób na rok; HR, 1,10; 95% CI, 0,83–1,47)
Ryzyko raka pęcherza moczowego zwiększało się po 1,8 roku stosowania pioglitazonu, a następnie zwiększało się z czasem, jednak nie osiągnęło istotności statystycznej z uwagi na stosunkową niewielką liczbę chorych leczonych przez dłuższy czas. Zwiększenie ryzyka raka pęcherza moczowego odnotowano także przy zastosowaniu skumulowanej dawki leku poniżej 10500 mg lub ponad 28000 mg.
Znaczenie kliniczne uzyskanych wyników obejmuje uzyskanie odpowiedzi na pytanie, czy zwiększenie ryzyka rozwoju raka pęcherza moczowego uzasadnia wycofanie pioglitazon ze stosowania u dorosłych chorych na cukrzycę typu oraz ocenę potencjalnych niekorzystnych działań leku (zwiększenie masy ciała, niewydolność serca, złamania) oraz względnej skuteczności i bezpieczeństwa leków alternatywnych. W opinii badaczy korzyści ze stosowania pioglitazon nie są jednoznaczne, przy czym lek wykazuje wyraźne potencjalne ryzyko złamań, incydentów sercowo-naczyniowych, a obecnie także raka pęcherza moczowego. Obecnie dostępne są nowe opcje terapeutyczne, obejmujące leczenie 2. i 3. linii chorych an cukrzycę, np. lekami inkretynowymi, których korzyści i bezpieczeństwo również wymagają oceny.
